垂体腺苷酸环化酶激活肽在偏头痛中的作用机制研究进展2026

垂体腺苷酸环化酶激活肽在偏头痛中的作用机制研究进展2026偏头痛是一种慢性脑功能障碍性疾病，以反复发作的单侧或双侧中重度搏动性头痛为主要表现，常有恶心、呕吐、畏光、畏声等伴随症状。垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）是一种血管舒张肽，其通过相似但独立于降钙素基因相关肽的机制在偏头痛的发生发展中发挥了重要作用。随着PACAP参与偏头痛发病机制研究的深入，靶向PACAP及其受体的药物逐渐被研发出来并进入临床试验。文中概述了PACAP及其受体的结构和生物学特征，总结PACAP及其受体在偏头痛不同时期发病机制中的作用，探讨其作为偏头痛生物标志物和治疗靶点的现状及前景，旨在为偏头痛发病机制及诊治提供新思路。偏头痛是全球第三大神经系统致残性疾病［1］，以反复发作的单侧或双侧中重度搏动性头痛为主要表现。我国偏头痛的年患病率为9%［2］，给社会和医疗卫生体系带来了沉重的负担。目前偏头痛的发病机制仍不明确，皮质扩散抑制被认为与先兆形成有关，三叉神经血管学说被认为是偏头痛发生发展的主要机制，外周敏化是头痛症状的起源，中枢敏化进一步导致了偏头痛的慢性化，同时神经炎性因子和多种神经肽在其中也发挥了重要作用［3］。垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitaryadenylatecyclase-activatingpolypeptide，PACAP）是参与偏头痛病理生理过程的重要神经肽。目前多项研究结果表明，PACAP可通过多种机制参与偏头痛的发生发展，有望成为偏头痛诊治的潜在生物标志物和关键的治疗靶点。本文从PACAP的结构和生物学特征、在偏头痛发生发展中的作用机制、作为临床标志物及治疗靶点的潜力等方面对PACAP在偏头痛中的作用进行综述，旨在为偏头痛发病机制及诊治研究提供新思路。一、PACAP的结构和功能特征PACAP是一种氨基酸序列高度保守的神经肽，存在两种亚型：PACAP-38和PACAP-27，其中PACAP-38占哺乳动物组织PACAP的90%，是主要的存在形式。PACAP属于血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）/胰高血糖素/促胰液素家族成员，与VIP具有68%的同源性，可共同作用于3种G蛋白偶联受体：PAC1受体、VPAC1受体以及VPAC2受体而发挥作用，但不同受体对二者亲和力不同。其中VPAC1-2受体对PACAP与VIP的亲和力相似，而PAC1受体对PACAP的亲和力约为VIP的1000倍，因此被认为是PACAP发挥作用的重要靶点［4］。随着对PACAP受体探索的不断深入，研究发现PAC1受体具有异质性。受体剪接变异体以及修饰蛋白的存在，使得PACAP受体具有显著的多样性及复杂性。PACAP通过血脑屏障的能力有限，研究发现PACAP-38通过主动运输穿透血脑屏障，静脉注射后仅有少部分进入大脑［5］。也有研究认为缺乏血脑屏障的室周器官，如极后区，可能为外周血PACAP进入中枢的潜在渠道［6］。PACAP及其受体在多个偏头痛相关神经结构中表达。在中枢神经系统，PACAP及受体广泛表达于三叉神经尾核以及皮质、丘脑、下丘脑、导水管周围灰质、杏仁核及脊髓等负责疼痛处理的脑区中。在外周神经系统，PACAP存在于三叉神经节、蝶腭神经节及背根神经节中［7］。此外，PACAP还分布于支配硬脑膜及脑血管的神经纤维以及神经胶质细胞中，在人大脑中动脉及脑膜中动脉平滑肌细胞中也观察到PACAP3种受体的mRNA表达［8］。二、PACAP与偏头痛的发生发展近年来，动物实验和临床研究为PACAP参与偏头痛的发生发展提供了诸多支持性证据。目前研究结果表明PACAP通过激活三叉神经血管系统、参与神经源性炎性反应、促进中枢及外周敏化、参与颅副交感神经激活投射、参与高级疼痛处理中枢调节等机制等过程在偏头痛的发生发展中发挥重要作用。（一）PACAP与三叉神经血管系统激活三叉神经血管学说被认为是偏头痛发生发展的主要机制。三叉神经血管系统包括三叉神经、脑及脑膜血管、脑干、皮质和皮质下区域（丘脑等）。三叉神经痛觉传导通路的痛觉信息传递起源于伤害感受器，即三叉神经初级感觉假单极神经元，其胞体位于三叉神经节以及上段颈髓背根神经节中，发出纤维向外周支配脑膜及脑膜血管等结构。伤害性感受器激活后释放神经肽类物质并将痛觉信息向上投射至三叉神经颈复合体、尾核中的二级神经元。之后痛觉信息继续沿着上行纤维传递到位于丘脑的三级神经元，并向皮质、皮质下区域投射，诱发偏头痛样头痛。PACAP是三叉神经血管系统中的重要神经肽，主要在血管扩张和伤害感受两个方面发挥作用。1.PACAP与血管扩张：血管扩张是三叉神经血管系统激活的重要环节。血管扩张可激活血管周围伤害感受传入纤维，引起外周致敏，导致偏头痛发作［9］。PACAP存在于支配脑及脑膜血管的神经纤维中，而其3种受体存在于颅内血管平滑肌中［8］。研究发现PAC1及VPAC1-2受体均在血管舒张中发挥作用，PACAP可直接与受体结合，激活下游通路引起钾通道开放导致血管舒张，也可通过激活肥大细胞，脱颗粒释放促炎介质导致血管舒张［4］。人及动物体外研究结果已证明PACAP对离体脑及脑膜动脉的扩张作用。在体内研究方面，目前的动物研究尚未观察到静脉注射PACAP引起脑动脉扩张的证据，可能与PACAP的血脑屏障通透性弱有关。大鼠封闭颅窗模型研究发现静脉注射PACAP可导致硬脑膜动脉的扩张［10］。PACAP静脉输注能否引起人类脑及脑膜动脉扩张尚有争议。Schytz等［11］发现PACAP-38输注后大脑中动脉及颞浅动脉扩张，而Amin等［12］的研究结果显示PACAP-38可引起脑膜中动脉的长时间扩张，而对大脑中动脉无明显扩张作用，动脉直径评估方法的不同是造成上述差异的原因。此外，有研究还探讨了不同亚型在血管扩张中的作用。Ghanizada等［13］运用高分辨率磁共振血管造影评估PACAP-27对健康志愿者脑血流动力学的影响，发现输注PACAP27后，脑外动脉（脑膜中动脉、颞浅动脉、颈外动脉）长时间的扩张（>2h），而脑动脉（大脑中动脉、颈内动脉颅内段）收缩。这种差异可能是由于PACAP通过直接作用于VPAC2受体影响脑外血管，同时激活脑干蓝斑核间接调节脑血管所致。2.PACAP与伤害感受：在偏头痛的发生中，PACAP是伤害感受的重要神经递质。研究发现PACAP在脊髓背角及传递痛温觉的辣椒素敏感神经元中存在，其受体同样存在与脊髓背角、背根神经节及感觉神经末梢，提示PACAP系统参与痛觉传递。目前认为PACAP在伤害感受方面可能具有双重特性［7］。在外周神经系统，PACAP可抑制伤害性反射和痛觉过敏，并抑制炎性介质和伤害性神经肽的释放，发挥抗伤害作用。而在中枢神经系统中，PACAP则发挥促伤害作用，并参与痛觉中枢敏化［14］。（二）PACAP与神经源性炎症神经源性炎症是偏头痛发生的重要机制之一，硬脑膜内及脑膜周围的神经元活动诱发无菌性神经源性炎症，造成脑膜伤害性感受器激活，引起外周及中枢敏化，导致偏头痛发生［6］。这种无菌炎症的重要特点是血管扩张，血浆蛋白外渗以及肥大细胞脱颗粒。PACAP可通过血管扩张和促进肥大细胞脱颗粒引起炎性介质释放的方式参与神经源性炎症的发生。关于PACAP在血管扩张方面的作用已在上文中描述。肥大细胞存在于脑膜中，脱颗粒释放炎性介质可导致硬脑膜伤害性传入纤维的激活和敏化，参与偏头痛发生，研究表明PACAP可诱导脑膜肥大细胞脱颗粒［15］。进一步针对介导PACAP发挥作用的受体亚型研究发现，VIP对于肥大细胞脱颗粒作用较弱［8］，PAC1受体拮抗剂未能影响肥大细胞脱颗粒［6，16］，提示传统的PACAP受体并非介导肥大细胞脱颗粒的主要亚型。那么，PACAP究竟通过哪种受体发挥肥大细胞脱颗粒作用呢？近年来发现了PACAP第4种受体的存在。Pedersen等［17］在大鼠肥大细胞中发现了MrgB3受体的存在，并且发现MrgB3受体介导PACAP诱导的肥大细胞脱颗粒。Sbei等［16］利用基因敲除模型，首次报道了该受体的小鼠同源物MrgprB2及其人类同源物MRGPRX2受体在脑膜肥大细胞中表达，PACAP可激活该受体，从而剂量依赖性导致肥大细胞脱颗粒并诱发偏头痛样发作。值得注意的是，近年来有研究结果表明神经胶质细胞可能在偏头痛中发挥重要作用，三叉神经系统神经元-神经胶质细胞-血管存在复杂的相互作用，神经元-神经胶质细胞串扰可造成痛觉过敏，导致偏头痛的发生［18］。PACAP及受体在神经胶质细胞广泛表达，并对星形胶质细胞具有潜在促炎性作用。因此，PACAP或许可通过星形胶质细胞神经炎症参与偏头痛的发生发展，未来需进一步探究PACAP在神经炎症中的作用。（三）PACAP和颅副交感神经投射系统激活除了典型的搏动性头痛之外，偏头痛常伴有鼻塞、流泪、流涕等颅自主神经症状（cranialautonomicsymptoms，CAS）。据统计，超过50%的偏头痛患者存在CAS，而慢性偏头痛患者该比例更高。研究发现偏头痛发作期间CAS的存在与更严重与持久的头痛、头痛慢性化以及更频繁的颅面部异常性疼痛有关。颅副交感神经系统的激活以及向颅面部血管系统的纤维投射是CAS的关键机制，并参与头痛症状的加重以及慢性化。PACAP除了在感觉系统中分布外，还作为一种副交感神经肽，在颅副交感神经投射系统激活中发挥重要作用。Akerman等［19］的研究发现PACAP可通过VPAC1以及PAC1受体直接或间接激活副交感节前上泌涎核以及节后蝶腭副交感神经节的神经元，介导颅CAS的发生以及三叉神经血管系统的激活，加剧头痛的严重程度。提示颅副交感神经系统或为偏头痛治疗的潜在的新位点。（四）PACAP与中枢敏化及外周敏化中枢敏化及外周敏化是偏头痛及相关异常性疼痛与慢性化的关键机制。偏头痛不同时期以及不同形式的皮肤异常性疼痛与三叉神经血管系统不同层次的神经元敏化有关。外周敏化被认为是偏头痛发生的起源，痛觉信号从外周进一步上传至接受头面部及躯干感觉传入的三叉神经脊束核及丘脑，引起二、三级伤害感受性神经元的激活导致中枢敏化，出现头面部及躯干四肢的异常性疼痛。反复的疼痛刺激导致伤害性感受器阈值降低，神经元兴奋性增加，突触可塑性变化，导致偏头痛慢性化的发生［3］。Zhang等［20,21］推测在硝酸甘油诱导的慢性偏头痛模型中，PACAP/PAC1R可能通过细胞外信号调节蛋白激酶/cAMP反应元件结合蛋白/脑源性神经营养因子信号通路调节突触可塑性，从而促进中枢致敏。但硝酸甘油诱导的慢性偏头痛模型还受到其他神经肽及炎性介质的参与，未来仍需建立独立PACAP诱导模型进一步研究。（五）PACAP与高级中枢疼痛处理近年来，PACAP在疼痛处理相关高级中枢的作用逐渐受到关注。研究发现PACAP在高级中枢发挥的作用与下丘脑及杏仁核等结构有关。下丘脑是参与偏头痛发生发展的重要结构，下丘脑的激活与先兆症状有关，神经影像学结果显示偏头痛发作期间存在下丘脑的异常活动。神经元解剖示踪研究表明，下丘脑室旁核（paraventricularnucleusofhypothalamus，PVN）可投射至三叉神经脊束核尾侧亚核（spinaltrigeminalnucleuscaudalis，Sp5C）神经元，调节Sp5C的自发性及脑膜刺激诱发等神经元活动，从而参与偏头痛发生［22］。向PVN注射PACAP可增加Sp5C的基础活性，而注射PACAP拮抗剂PACAP6-38可抑制所有类型的Sp5C的活性，提示PACAP可能通过参与PVN-Sp5C通路的调节，促进头痛发生。杏仁核是参与先天性或习得性恐惧的皮质下区域，中央杏仁核（centrallateralamygdala，CeA）是处理疼痛和情绪反应不可或缺的一部分。臂旁核是脑桥背盖外侧网状结构的神经核，接收来自外周伤害感受器、脊髓背角投射神经元及其他脑干区域的伤害感受信息，基于病毒载体的研究结果表明Sp5C可接收来自头面部的痛觉信息，并将其传递到臂旁核中［23］。目前研究认为臂旁核➝CeA的投射神经元可塑性是适应不良疼痛慢性化和疼痛厌恶的核心机制。有研究发现，PACAP在杏仁核中高度表达，神经纤维顺行示踪方法表明PACAP参与脊髓-臂旁核-CeA通路的感觉纤维投射，从而将慢性疼痛、感觉超敏及恐惧相互关联。未来需进一步探索Sp5C-臂旁核-CeA通路的存在以及PACAP在其中的作用，进一步揭示偏头痛慢性化的潜在机制［24］。（六）PACAP与降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）CGRP是偏头痛发生发展重要的神经肽，靶向CGRP系统的特异性药物已投入临床应用，是近十年来偏头痛治疗领域最为重要的进展。PACAP和CGRP具有高度相似性，二者均在偏头痛相关结构中广泛存在。在功能方面，激发试验显示二者输注偏头痛患者体内均可导致偏头痛发作，输注到啮齿类动物体内均可引起偏头痛样头痛。二者均可诱导畏光、畏声、恶心等偏头痛特有的非头痛症状。神经影像学结果表明二者都可引起颅内动脉扩张，但CGRP导致大脑中动脉（middlecerebralartery，MCA）和脑膜中动脉（middlemeningealartery，MMA）均扩张，PACAP可导致MMA扩张，MCA不变。进一步的机制研究表明二者均可通过升高cAMP水平，激活离子通道从而引起偏头痛相关血管舒张［7］。尽管存在许多相似之处，二者在分布及功能方面存在明显差异。CGRP在传递感觉信息的三叉神经纤维中丰度更高，而PACAP在副交感神经系统如蝶腭神经节中表达丰富［8］。二者功能上的差异主要表现在诱发先兆的能力上，输注PACAP后，48%的偏头痛患者出现先兆，输注CGRP的患者有9%出现先兆。此外，CGRP被认为是一种伤害性肽，但PACAP似乎同时具有抗伤害性和伤害性功能。据报道，在外周神经系统，PACAP具有抗伤害性。而在中枢神经系统，PACAP可能参与中枢敏化的发生［7］。尽管二者都存在畏光作用，有研究发现二者引起畏光的机制相互独立［25］，因为PACAP诱导的反应不能被抗CGRP抗体阻断，而CGRP诱导的反应也不能被抗PACAP抗体阻断，提示二者的作用途径不存在顺序性或依赖性。针对啮齿类动物的研究发现PACAP-38可导致大鼠三叉神经脊束核中CGRP的释放，表明PACAP和CGRP之间存在相互作用［26］。上述研究证据表明，PACAP通过相似但独立于CGRP的机制参与偏头痛的发生发展，因此，靶向PACAP系统的药物可能会对CGRP靶向药物效果不佳的患者带来新的替代治疗方法。三、PACAP作为偏头痛的生物学标志物基于偏头痛动物模型的研究发现，电刺激或化学刺激可引起静脉血PACAP水平的动态变化，提示PACAP可作为偏头痛评估的潜在生物学标志物［5］。然而，关于PACAP在偏头痛各阶段的水平变化研究结果不一。Tuka等［27］的研究结果显示偏头痛患者发作间期PACAP免疫反应性（PACAP38-LI）显著低于正常对照组，而发作期PACAP的水平显著高于发作间期。此外，研究者还观察到发作间期PACAP38LI与偏头痛的病程呈负相关。Zagami等［28］的研究结果显示自发性偏头痛发作期PACAP的水平显著高于发作间期，使用舒马曲普坦治疗后观察到PACAP水平的降低。进一步的研究评估了慢性偏头痛患者血浆PACAP水平的变化。Pérez-Pereda等［29］发现，慢性偏头痛患者发作间期PACAP-38的血清水平高于发作性偏头痛患者及健康对照组，而发作性偏头痛患者发作间期PACAP-38水平则与健康对照之间无明显差异。Togha等［30］的研究结果显示，发作性偏头痛患者的间期PACAP血清水平高于慢性偏头痛患者和健康者。有研究还评估了不同原发性头痛PACAP血浆水平的差异。Han等［31］比较了偏头痛和紧张型头痛患者的血浆PACAP水平，发现发作性偏头痛及慢性偏头痛患者发作间期PACAP水平均明显降低，而紧张型头痛无明显变化，提示PACAP可能可以作为反映偏头痛的较为特异的指标。一些研究探讨了特定人群中PACAP水平的变化。Hanci等［32］的研究发现小儿无先兆偏头痛患者发作期和发作间期PACAP38水平均高于正常健康儿童。Liu等［33］进行的前瞻性研究也观察到了相似结果，并发现CGRP和PACAP-38联合可作为诊断儿童偏头痛的生物标志物。基于女性偏头痛患者的研究中，Tuka等［27］发现与月经周期弱相关性偏头痛患者相比，月经周期敏感性偏头痛患者发作期血浆的PACAP免疫反应性水平并未明显升高。Cernuda-Morollón等［34］的研究结果显示，发作性偏头痛及慢性偏头痛女性患者在发作间期的PACAP-38水平与健康对照者相比无明显差异。而近期Storch等［35］进行的一项横断面匹配队列研究发现，相较于口服避孕药的患者，月经期正常患者血浆PACAP水平升高，揭示了PACAP38与性激素之间可能具有关联。造成上述结果不一致的原因包括不同研究对于发作间期的定义不一致、样本处理检测方法的差异、样本收集种类不同等，因此未来需要进一步规范研究标准，探讨研究的准确性和可重复性。最近新开发出的新型夹心酶联免疫吸附测定法可更加特异而精确地评估血清及组织中的PACAP水平，但尚需进一步的动物实验验证该方法的准确性［36］。四、PACAP作为偏头痛治疗靶点近10年来，随着对CGRP研究的不断深入，针对CGRP的靶向药物为偏头痛的治疗带来革命性的改变。然而，目前的研究结果表明这些新型特异性药物仍存在40%的脱靶率［37］。PACAP和CGRP相互独立的发病机制表明，靶向PACAP及其受体的药物可能通过其他途径发挥疗效。此外，PACAP及受体分布范围更广，靶向PACAP拮抗剂对于治疗偏头痛的前驱症状及恶心、呕吐、畏光等伴随症状可能有益。目前，PACAP及其受体PAC1已被视为继CGRP之后最有前景的偏头痛治疗靶点。靶向PACAP及其受体的药物已先后进入临床试验中。在临床前研究阶段，一些针对PAC1受体的拮抗剂及研究性抗体已被开发出来用于动物实验。Hoffmann等［38］开发了第一个啮齿类动物特异性的PAC1受体抗体Ab181，发现Ab181在不影响自发神经元活动的前提下，可有效抑制三叉神经颈复合体中刺激诱发的神经元活动。免疫组织化学结果显示其作用部位主要在外周神经系统（如三叉神经节及蝶腭神经节）。该结果表明使用抗体阻断外周神经PAC1受体可能预防偏头痛的发作。另一种PAC1研究型抗体M65可在硝酸甘油及吗啡诱导的慢性偏头痛及痛觉超敏模型中阻断头面部的痛觉超敏，提示PAC1受体是阿片类药物诱导的药物过度使用性头痛的潜在靶点［39］。靶向PAC1受体的单克隆抗体AMG301是第一个投入临床试验的靶向药物。但进一步的Ⅱ期试验结果显示不同剂量及给药频率的AMG301疗效与安慰剂组无明显差异［40］。这可能是由于：（1）PAC1存在许多剪切变体，AMG301对于不同剪切变体的拮抗效应强弱不等，不能对PACAP的效应起到完全的拮抗作用。（2）可能由其他未知的受体或细胞内转导通路参与了偏头痛的发生发展，AMG301不能对其进行拮抗。不同于靶向单一特定受体，针对PACAP配体的单克隆抗体研发略晚于AMG301，首个针对PACAP配体本身的单克隆抗体LuAG09222（ALD1910）于2019年被开发出来［41］，动物实验观察到LuAG09222可预防神经源性炎症、血管舒张以及副交感神经激活，并可剂量依赖性的拮抗PACAP与受体结合、信号转导以及内源性PACAP38的释放从而缓解大鼠模型的偏头痛症状，并且低剂量水平（0.3mg/kg）下仍保持疗效。相较于AMG301