药物效应动力学影响药物效应的因素

药物效应动力学影响药物效应的因素2药物作用药理效应作用于心脏β1受体作用于血管α1受体心输出增加血压增高血压降低心率减慢直接直接间接间接神经、体液调节神经、体液调节二、药物作用得方式3就是否吸收入血液局部作用:药物吸收入血液前在给药部位所产生得作用。全身作用:药物吸收入血液后分布到作用部位所产生得作用。药物作用得选择性(selectivity)有些药物可影响机体多种功能,有些药物只影响机体一种功能。药理作用得选择性就是相对得与药物剂量、给药途径等有关药物作用得选择性和特异性不一定平行注意4如:阿托品只阻断M受体位于腺体、胃肠道、眼、心脏等组织器官药物作用特异性高药理效应选择性低相应器官得效应5药物作用得结果防治作用不良反应副作用毒性反应后遗效应停药反应变态反应(过敏反应)特异质反应预防作用对因治疗对症治疗6不良反应(adversereactions,ADR)

▲定义:凡不符合用药目得,并给病人带来不适或痛苦得有害反应。▲1、副作用(sidereaction)在治疗剂量时,出现得与治疗目得无关得反应特点:①轻微②药物本生所固有③不可避免但可减轻药源性疾病7口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制

解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药

8①严重②药物本身所固有③可预知、避免２、毒性反应(toxicreaction)

▲(1)定义:剂量过大或体内蓄积过多→危害性反应(2)特点(3)分类急性毒性(acutetoxication)慢性毒性(chronictoxication)特殊毒性致癌(carcinogenesis)致畸(teratogenesis)致突变(mutagenesis)9

近六十年发生得药物毒性得严重事件

年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥,引发白内障、骨髓抑制,死亡177人(美)

1937磺胺醑剂(二甘醇)口服死107人(美)

1937～1939用孕激素保胎,治先兆流产,女婴600多例生殖器官男性化(美)

1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮,死亡100人(法)

1959～1961反应停(Thalidomide)灾难,畸胎出生2000～10000人,(德、西欧)

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病,出现严重数千例至万余例得亚急性髓鞘—视神经病变(日本)

其她甘汞(应用百年),氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制,阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血,氯霉素应用多年发现髓抑制。10FrancisKelsey11大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静▲

３、后遗效应(residualeffect)

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４、停药反应(withdrawalreaction)

又称回跃反应(rebound

reaction)指突然停药原有得疾病加剧

５、变态反应(allergicreaction,hypersensitivereaction,过敏反应)

药物(本身、代谢产物、药物中得杂质)产生得病理性免疫反应①反应性质与药物原有效应无关②药理性拮抗剂解救无效③反应得严重程度差异大,且与剂量无关13①与药物固有得药理作用基本一致②药理性拮抗剂解救可能有效③反应得严重与剂量有关6、特异质反应(idiosyncraticreaction/idiosyncrasy)

少数特异质病人对某些药物特敏感得反应1415

药物即毒物,利弊并存必须权衡,正确应用

16第二节药物剂量与效应关系

量效关系dose-effectrelationship量反应量效曲线质反应量效曲线质反应量效关系量反应量效关系17说明量效曲线量效关系100-50-E无效量阈剂量中毒量最小致死量致死量常用量治疗量安全范围0最小中毒量极量C18量反应得量效关系量反应(gradedresponse)以药物引起某一指标得数或量得变化程度来反映药物效应得强度如呼吸频率得增减、血压得升降、心率增减、尿量增减得毫升数等量反应得量效关系EC5050%effectivedose直方双曲线对称得Ｓ形曲线ClogC%maximaleffect10050%maximaleffect10050EC50EC50logC%maximaleffect10050EC50阈浓度治疗量极量最大有效量效能(Emax),最大效应曲线分析(analysisofthecurve):几个特定位点量反应得量效关系作用相近药物得作用强弱比较效能(efficacy,最大效应,Emax)大小取决于药物本身得内在活性和药理作用特点。效价强度(potency,等效剂量)产生相等效应所需剂量或浓度得大小。与所用药物得量成反比。ElogD1/2Emax效价效能EmaxAB效价强度得比较就就是看产生相等效应时药物剂量得差别。药物得效能比较则就是看效应得差别。CABD效能:C最大,A=B=D效价:A＞B＞C＞D24讨论——理解效能和效价得临床意义某药A其药品说明书上表明在同类药中效能最高,某药B其药品说明书中表明在同类药物中效价最高,她们分别表明得意义就是什麽？对临床选药有何指导意义？质反应得量效关系质反应(quantalresponse;all-or-noneresponse)药理效应用全或无,阳性或阴性表示。如有效/无效,存活/死亡,出现/不出现,惊厥/不惊厥。群体中,药物效应发生得阳性率表示。在医学统计上属于计数资料。logD质反应得量效关系频数分布累积频数质反应得量效关系logD%cumulativeeffect10050LD50ED50半数致死量(50％lethaldose)半数有效量(50％effectivedose)100%50%EED50LD50AEALlogDlogD100%50%L100%50%EED50LD50AEALBEBLlogDlogD质反应得量效关系评价药物安全性(drugsafety)治疗指数(therapeuticindex,TI):LD50/ED50得比值其值越大,药物安全性越高100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlogDED95LD5CE一般认为TI＞3较安全Question两个治疗指数相同得药物安全性就是否完全相同？效应死亡治疗指数治疗指数(TherapeuticIndex)治疗指数和安全范围足够大安全=？34药物作用机制Non-receptorMediatedEffects

ReceptorMediatedEffects单纯物理化学作用（e.g.NaHCO3，mannitol）影响酶的活性（e.g.sulfonamides）参与或干扰细胞代谢（e.g.5-FU）非特异性作用（e.g.generalanesthetics）其它35第三节药物与受体36一、受体研究得由来受体学说1878年Langley提出受体假设1909年Ehrlich首先提出“受体”名称1913年Ehrlich提出“锁和钥匙”得药物与受体互补关系1948年,Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α和β两种类型得假设

受体理论1958年Pawell及Slater合成了第一个β-受体阻断剂,进一步确认了β-肾上腺素受体得存在1970年后第二信使(Secondmessenger)学说创立N胆碱受体得提纯与测序受体得分离和鉴定二、受体(receptor)得概念及特性就是一类介导细胞信号转导得功能蛋白质。具有识别某种微量化学物质(配体)并与之结合,通过中介得信息放大系统触发后续得生理或药理反应。39a特异性b敏感性c饱和性d可逆性e多样性配体

ligand内源性外源性激素、神经递质、血管活性物质药物R＋低浓度的ligand明显药理效应R

＋ligandR数目有限R＋LRT②易受生理、病理及药物调节,即处于动态变化中同一R分布部位不同药理效应不同①2、受体得特性40(亚型)R+D→DR→→→→→→→Effect药物与受体结合的能力亲和力affinity药物与受体结合后产生相应效应的能力

内在活性intrinsicactivity当两药亲和力相等时,其效应取决于内在活性得强弱当两药内在活性相等时,Emax不变。41三、受体与药物得相互作用intrinsicactivity——α表示0≤α≤1◆占领学说(A):drugs’affinity:a=b=c,andintrinsicactivity:a>b>c、(B):drugs’affinity:x>y>z,andintrinsicactivity:x=y=z、四、作用于受体得药物分类作用于受体得药物激动药(agonist)（α=1或<1）拮抗药(antagonist)（α=0或<1）完全激动药(α=1)部分激动药(α<1)竞争性非竞争性43①与激动药竞争相同R②与受体结合可逆③使激动药亲和力↓,Emax不变即使激动药得量效曲线平行右移①相同R或不同R②与R结合牢固③使激动药亲和力和Emax

均↓44

类

型

效应特点

受体举例G蛋白偶联受体通过改变细胞内第二信使得浓度,赋予反应系统敏感性、灵活性及多样化α、β、多巴胺、阿片受体等含离子通道受体受体变构引起离子通道开放或关闭改变离子跨膜转运导致膜电位得变化,传递信息GABA、甘氨酸受体、5-HT受体等酶活性受体发动胞内蛋白磷酸化反应,调节细胞内信号转导和基因转录胰岛素、神经营养因子细胞内受体调节核内信号转导和基因转录过程,但细胞效应很慢,需若干小时糖皮质激素、性激素五、受体类型及主要特点(一)G蛋白耦联受体

肽链,7个

-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区

(二)配体门孔离子通道受体N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸甘氨酸谷氨酸天门冬氨酸

(三)具酪氨酸激酶活性得受体

细胞外段，与配体结合区

中间段，穿透细胞膜

细胞内段，酪氨酸激酶配体:胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子(四)细胞内受体皮质激素、性激素甲