儿科儿童生长激素缺乏症诊疗指南与技术操作规范

儿科儿童生长激素缺乏症诊疗指南与技术操作规范一、概述儿童生长激素缺乏症（GHD）是由于腺垂体合成和分泌生长激素（GH）部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病。患儿身高处在同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下或低于两个标准差，符合矮身材标准。随着医学的发展，对于GHD的诊疗有了更为系统和规范的方法。二、病因及发病机制（一）原发性1.遗传因素约5%30%的GHD患者有家族遗传史。已知的致病基因包括GH1、GHRHR、POU1F1、PROP1等。例如，GH1基因缺陷可导致GH合成障碍，引起单纯性生长激素缺乏症；PROP1基因突变可影响垂体前叶多种激素的合成和分泌，导致联合垂体激素缺乏症。2.特发性下丘脑垂体功能障碍下丘脑、垂体无明显病灶，但分泌功能不足。可能与围生期异常有关，如早产、难产、窒息等，这些因素可能损伤下丘脑垂体轴，影响GH的分泌。3.发育异常垂体不发育、发育不良或空蝶鞍等先天性发育异常可导致GHD。如先天性垂体柄中断综合征，患儿表现为垂体柄缺如或明显变细，下丘脑分泌的促激素不能正常到达垂体，从而引起垂体激素缺乏。（二）继发性1.肿瘤颅咽管瘤、松果体瘤等可压迫下丘脑和垂体，影响GH的合成和分泌。肿瘤还可能破坏下丘脑垂体的正常组织结构，导致激素分泌调节紊乱。2.放射性损伤头部肿瘤放疗后，射线可损伤下丘脑和垂体组织，引起GH分泌减少。放疗剂量越大、时间越长，发生GHD的风险越高。3.头部创伤严重的头部外伤可导致下丘脑垂体轴受损，引起GH缺乏。如颅骨骨折、脑挫裂伤等，损伤部位的血肿、水肿等病变可压迫或破坏相关神经内分泌细胞。（三）暂时性体质性生长及青春期延迟、社会心理性生长抑制等可导致暂时性GH分泌减少。当不良因素去除后，GH分泌可恢复正常。例如，长期精神压抑的儿童，其下丘脑分泌的生长激素释放激素（GHRH）减少，从而使GH分泌受抑制。三、临床表现（一）生长障碍1.身高增长缓慢出生时身高和体重基本正常，但1岁后身高增长速度逐渐减慢，一般每年增长小于4cm。随着年龄增长，身高落后于同龄人越发明显。2.身材比例匀称患儿身体各部分比例与实际年龄相符，不同于某些骨骼发育异常疾病的身材比例失调。（二）面容及体态1.面容幼稚患儿面容显得比实际年龄小，呈娃娃脸，头发纤细柔软。2.皮下脂肪丰满腹部皮下脂肪相对较多，给人一种“胖墩”的感觉。（三）性发育延迟男孩可能表现为睾丸小、阴茎短小；女孩可能出现乳房发育延迟、初潮推迟等。性发育延迟会进一步影响患儿的最终身高和心理健康。（四）智力发育一般智力发育正常，但由于身材矮小可能会导致患儿出现自卑、孤僻等心理问题，影响其社交和学习能力。四、诊断（一）病史采集1.家族史了解家族中有无矮身材、GHD或其他遗传性疾病患者。询问家族成员的身高情况，有助于判断是否存在遗传因素。2.出生史了解出生时是否为早产、难产、窒息等情况，以及出生体重和身长。围生期异常是GHD的重要危险因素之一。3.生长发育史记录患儿各阶段的身高、体重增长情况，了解出牙、走路、说话等发育里程碑的时间。对比同年龄、同性别正常儿童的生长曲线，判断生长是否迟缓。4.疾病史询问是否有头部肿瘤、创伤、放疗等病史，这些因素可能导致继发性GHD。（二）体格检查1.身高、体重测量使用标准的测量工具，准确测量身高和体重，并与同年龄、同性别正常儿童的生长标准进行对比。计算身高的标准差积分（SDS），若SDS低于2，则提示可能存在生长异常。2.身体比例评估检查身体各部分比例是否匀称，测量上下部量，判断是否符合正常比例。3.第二性征检查评估男孩的睾丸大小、阴茎长度，女孩的乳房发育、阴毛和腋毛生长情况，判断性发育是否正常。（三）实验室检查1.生长激素激发试验是诊断GHD的重要依据。常用的激发药物有胰岛素、精氨酸、可乐定等。一般采用两种不同作用机制的药物进行激发试验，如胰岛素低血糖试验和精氨酸激发试验。当两种激发试验中GH峰值均小于10μg/L时，可诊断为GHD；GH峰值在510μg/L之间为部分性GHD；GH峰值小于5μg/L为完全性GHD。2.胰岛素样生长因子1（IGF1）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）测定IGF1和IGFBP3主要由肝脏在GH的作用下合成，其水平相对稳定，可反映GH的生物活性。GHD患儿的IGF1和IGFBP3水平通常低于同年龄、同性别正常儿童。3.甲状腺功能、性激素、皮质醇等检查排除其他内分泌疾病导致的生长迟缓。如甲状腺功能减退可导致生长缓慢，通过检测甲状腺激素水平可进行鉴别诊断。（四）影像学检查1.骨龄测定拍摄左手腕骨正位片，评估骨龄。GHD患儿骨龄常落后于实际年龄2岁或以上。骨龄落后程度可反映生长潜力，对于判断治疗时机和预后有重要意义。2.头颅磁共振成像（MRI）有助于发现下丘脑和垂体的病变，如肿瘤、发育异常等。对于继发性GHD的诊断具有重要价值。五、治疗（一）生长激素替代治疗1.药物选择目前临床上常用的是基因重组人生长激素（rhGH）。rhGH的氨基酸序列与天然GH相同，具有良好的安全性和有效性。2.治疗剂量一般为每周0.50.7U/kg，分67次睡前皮下注射。治疗剂量应根据患儿的年龄、体重、病情等因素进行个体化调整。3.治疗疗程治疗应持续至骨骺闭合为止。治疗时间越长，对最终身高的改善越明显。一般需要连续治疗数年。4.治疗监测治疗过程中应定期监测身高、体重、IGF1、IGFBP3等指标，评估治疗效果。同时，监测甲状腺功能、血糖、肝肾功能等，及时发现和处理可能出现的不良反应。（二）其他治疗1.病因治疗对于继发性GHD，应针对病因进行治疗。如肿瘤患者可采取手术、放疗或化疗等方法去除肿瘤；头部创伤患者应积极治疗创伤，减轻下丘脑垂体轴的损伤。2.心理支持由于身材矮小可能会给患儿带来心理压力，因此心理支持非常重要。家长和医生应关注患儿的心理变化，给予安慰和鼓励，帮助患儿树立信心，积极配合治疗。六、治疗效果评估1.身高增长评估治疗36个月后，观察身高增长速度。一般治疗第一年身高增长可达到812cm。若身高增长不明显，应分析原因，调整治疗方案。2.最终身高预测根据骨龄、当前身高、父母身高以及治疗反应等因素，预测患儿的最终身高。通过治疗，大多数GHD患儿的最终身高可得到明显改善。七、不良反应及处理（一）注射局部反应部分患儿在注射rhGH后可能出现局部红肿、疼痛、硬结等反应。一般症状较轻，可通过更换注射部位、局部热敷等方法缓解。（二）甲状腺功能减退rhGH治疗过程中可能会导致甲状腺功能减退，表现为乏力、嗜睡、食欲减退等症状。定期监测甲状腺功能，若发现甲状腺激素水平降低，应及时补充甲状腺素。（三）血糖异常少数患儿可能出现血糖升高或糖耐量异常。治疗期间应定期监测血糖，若血糖异常，应调整饮食结构，必要时给予降糖治疗。（四）关节疼痛个别患儿可能出现关节疼痛，多为一过性，可通过适当休息、减少活动等方法缓解。若疼痛严重，应暂停治疗并进一步检查。八、随访1.随访时间治疗开始后每3个月随访一次，监测身高、体重、IGF1、IGFBP3等指标。治疗稳定后，可每6个月随访一次。2.随访内容除了监测生长指标和实验室检查外，还应关注患儿的心理状态、性发育情况等。根据随访结果，及时调整治疗方案。九、预防1.围生期保健