严重多发伤患者院内凝血功能管理指南

自本指南2016年版发布以来，我们对严重创伤后异常凝血(即本研究旨在基于当前证据，更新针对多发伤和/或严重创伤患者方法本指南主题是《德国多发伤和/或严重创伤患者治疗指南》2022年7月前一版指南方法报告的基础上进行了题此前在2016年版指南的1.3节(容量复苏)中有所涉及。此外，在已知或疑似多发伤和/或严重创伤的成人患者(≥14岁)中，讨论TIC由细胞低灌注(即微循环水平的缺氧，这似乎是关键因素)激活剂(tPA),因此休克可能引发凝血病。年龄、性别等其他因素激活，随后迅速减弱；但除了纤溶亢进(持续且过度激活)外，还可能出现纤溶停滞(纤溶激活后纤溶活性降低)和低纤溶(无既往纤溶激活证据的纤溶活性降低)。这一过程具有时间依赖性，即纤溶活性在数小时内会发生变化。其他研究显示，约20%的患者存在纤溶亢进(死亡率>40%),近20%的患者纤溶功能正常(死亡率较低),而大多数患者(约60%)会出现纤溶停滞(死亡率约20%)。进，这是原发性内源性凝血病(急性创伤性凝血病，ATC)的关键特征，也是创伤后早期(数小时内)死亡的重要原因。继发性凝血病则或转为其他纤溶表型(血栓前状态凝血病)。近年来，这一三联征已发展为“死亡四联征”,新增了低钙血症。的组成部分，允许性低血压在2016年版指南中已被推荐。最新文献小时)患者，提出了具体推荐。p=0.045)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生率(12.5%vs.27.5%,p=0.018)及多器官功能障碍综合征(MODS)发生率(8.8%vs.22.5%,后患者死亡率(2.4%vs.18.3%,p=0.041)、凝血病发生率 (2.4%vs.17.1%,p=0.039)、ARDS发生率(12.2%vs.30.二氧化碳分压差值(pCO2gap)<6mmHg,容量治疗需根据这些指标在生命体征正常的情况下，仍可能存在隐匿性低灌注(与血浆可能障碍)。创伤患者到达急诊科时，存在隐匿性低灌注的比例高于休患者，发生多器官功能障碍综合征的风险会增加。乳酸(比值比[OR]1.17;95%置信区间[CI]:1.12-1.23;p<0.00001)和碱缺失(BD) (OR1.04;95%CI:1.01-1.07;p<0.005)可预测总这一结论在有无休克及有无严重创伤性脑损伤(TBI)的患者中均适Zhou等人比较了失血性休克患者在手术期间(35.9±0.6°Cvs.34.9±0.6°C)和重症监护室(36.9±0.4°Cvs.35.8±0.6°C)的正常体温与中度低体温状态。结果显示，维持正常体温(例如通过提高室温、仅输注37°C加温静脉液体实现)具有显著益处，可缩短住院时间(21.6±4.1天vs.27.7±6.1天),降低并发症发生率(6.6%vs.26.6%)和死亡率(2.2%vs.13.3%)。Maekawa等人比较了创伤性脑损伤患者的低体温(32-34°C)与正常体温(35.3-37°C)管理效果。结果显示，两组患者6个月时不良神经结局发生率(相对风险[RR]1.24,95%CI0.62-2.48,和死亡率(RR1.82,95%CI0.82-4.03,p=0.180)无显著差异。本浆会显著增加患者入院时低钙血症(≤1mmol/L)的发生率，且与生存率降低(校正风险比[HR]:1.07;95%CI:1.02-1.13,p=0.01)和大量输血需求增加(校正相对风险=2.70;95%CI:1.13-6.显著相关。一项针对14项创伤患者大量输血方案有效性研究的分析显示，该方案可显著降低总体死亡率(比值比：0.71,95%CI:0.56-0.90)。对于大量出血和失血性休克患者，早期输注红细胞(RBCs)是挽救生命的关键干预措施。根据德国医学会的推荐(1C+级推荐),浓缩红细胞(PRBC)输注的目标血红蛋白水平为7-9g/dL(4.3-5.6治疗性血浆、凝血因子制品和血小板。德国医学会将“治疗性血浆”处理的血浆(Q-血浆，即隔离血浆，前称新鲜冰冻血浆)、经亚甲蓝-红光或阿霉素-UVA光处理的病原体灭活血浆(PR血浆)、由ABO同型去白细胞血浆混合制备的冻干人血浆(LHP),以及经溶剂-去污剂病毒灭活处理的血浆(SD血浆)。并推荐最低输注剂量为30mL/kg(输注速度30-50mL/min)。生存获益相关(校正HR0.65;95%CI0.47-0.90;p=0.01),且在转运时间超过20分钟的患者中尤为明显(HR0.78;95%CI0.40-1.51;p=0.46)。由于该分析中患者平均仅输注2单位血浆，因此这种获益同一组数据显示，在钝性创伤患者中，院前输注血浆可使28天死亡率降低32%,而穿透性创伤患者无此获益(HR0.68;95%CIp=0.464)、败血症发生率(6%vs.8%;p=0.589)、急性肾衰竭发生率(8%vs.8%,p=0.860),以及6小时(17%vs.15%,p=0.775)、24小时(25%vs.23%,p=0.544)和28天(38%vs.35%,p=0.486)死亡发生率(2%vs.8%,p=0.06)和败血症发生率(0%vs.5%,p=0.024)伤患者输注第一单位非冰冻液态血浆的时间显著短于新鲜冰冻血浆 (54分钟vs.98分钟；p<0.001),且两组患者在死亡率、并发症发细胞的输注比例为1:1至1:2(1C级推荐)。在德国，血小板浓缩物分为两种类型：由4-6名供体血浆混合制备的浓缩物，或由单个供体通过单采术制备的浓缩物。因此，1单位德国血小板浓缩物约相当于4-6单位美国单供体血小板浓缩物。的输注比例(德国医学会1B级推荐),应在输注前6单位浓缩红细胞和6单位血浆后，输注1单位血小板浓缩物，此后每输注4单位红细胞和4单位血浆，即输注1单位血小板浓缩物。Rijnhout等人的Meta分析支持这一推荐，该分析发现，采用美国标准的血小板：红细胞=1:1输注比例，可显著降低患者1-6小时 0.08-0.21;p<0.00001)和28天(OR0.68;95%CI0.50-0.91;p=0.01)Bui等人发现，在大量输血患者(24小时内输注≥10单位浓缩红细胞)中，初始复苏24小时后血浆：浓缩红细胞比例≥1:1.5的Nederpelt等人对1,002,595例患者的分析显示，其中4427例患者在24小时内输注了≥10单位浓缩红细胞和≥1单位血浆。结果表明，当血浆：浓缩红细胞比例为1:1时，患者死亡率为28%;随着比例降低，死亡率显著升高：比例1:2时死亡率OR为1.23(95%CI1.02-1.48),1:4时为2.11(95%CI1.42-3.13),1:5时高达4.11 对法国创伤登记系统中897例患者(前6小时输注≥4单位浓缩红细胞或未输注4单位即死亡)的数据分析显示，高比例输血与30Stanworth等人在英国22家医院开展了一项为期20个月的研究，发现血浆：浓缩红细胞比例<1:2与患者死亡率升高相关。未接受该比例(<1:2)血浆-浓缩红细胞联合输注的患者，3小时死亡率是接受该比例输注患者的3.6倍，24小时死亡率是其2.3倍。例接近1:1时，对创伤相关特定凝血因子缺乏的补充效果更显著。患者，24小时死亡率(5.8%vs.16.9%;p<0.05)、30天死亡率 著减少(1.5%vs.12.9%;p<0.01)。有趣的是，该试验中纳入的患者在输注前，血小板计数中位数已达243×109/L。除血小板计数外，与传统凝血试验相比，黏弹性凝血检测(如血栓弹力图、血栓弹力描记法)具有检测时间更短的优势，且在改善患者生存率、预测大Barret等人采用改良血栓弹力描记法预测大量输血风险和死亡≤9mm)可在5分钟内有效诊断TIC并预测大量输血需求。Moore等人采用改良血栓弹力图(即组织型纤溶酶原激活剂血栓弹力图，Peng等人的研究结论表明，在监测凝血功能和预测输血需求方面，黏弹性凝血检测(血栓弹力图TEG、旋转血栓弹力描记法ROTEM)显示该算法获取检测结果的时间显著早于传统凝血试验(中位数(四分位距[范围]):33(20-40[14-250])分钟vs.71(51-101[32-290])研究表明，黏弹性凝血检测对创伤患者的TIC、大测(VET)应作为对患者临床状况判断的补充，而非替代。出血患者即使是同一系统的不同代产品(如ROTEMMdelta与ROTEMMsigma,或TEGTM5000与TEGTM6s),甚至不同类型的检测卡(一次性检测体试剂检测卡、可控检测卡),也可能得出不同结果。由于黏弹性凝良影响。《欧洲指南》基于“哥本哈根理念”,推荐采用目标导向策略管对CRASH-2试验中20,211例患者数据的二次分析显示，氨甲环酸(TXA)的生存获益仅在创伤后3小时内开始治疗的患者中显现(HR≤3小时=0.78,95%CI0.68-0.90;HR>3小时=1.02,95%CI0.76-1.36)。险：创伤后1小时内开始治疗的患者，相对风险(RR)为0.68(95%CI0.57-0.82);1-3小时内开始治疗的患者，RR为0.79(95%CI0.64-0.97);而3小时后开始治疗的患者，RR升至1.44(95%CI在Guyette等人开展的一项研究中，患者接受1g氨甲环酸(或安慰剂),加入100mL0.9%生理盐水，在至少10分钟输注完毕。结果显示，若在创伤后1小时内给药，氨甲环酸可降低患者30天死亡率(4.6%vs.安慰剂组7.6%;差异为-3.0%;95%CI-5.7%至-0.3%;p<0.002);对于严重休克(收缩压≤70mmHg)患者，该药也可降低30天死亡率(18.5%vs.安慰剂组35.5%;差异为-17%;95%CI-25.8%在血栓弹力图显示纤溶亢进(Ly30>3%)的患者中，氨甲环酸可显著降低6小时死亡率(34%vs.未用药组13%,p=0.04);但在12对于创伤性脑损伤(TBI)患者，氨甲环酸仅在轻至中度脑损伤(GCS≥9)患者中显示出有效性(风险比0.78,95%CI0.64-0.95)。早在2014年，研究者就已描述了TIC的不同表型：纤溶亢进患者死亡率最高(>40%),但仅占患者总数的约20%;纤溶功能正常的患者不足20%,其死亡率较低；约三分之二的创伤患者存在凝血块降解减少(低纤溶或纤溶停滞),死亡率约为20%。测因素，这一结论在纤溶功能正常(校正损伤严重度评分[ISS]后，p=0.018)和纤溶停滞(校正RR1.35;95%CI1.10-1.64;p=0.004)而主动duplex筛查显示，血栓栓塞事件的发 需求(p=0.020)、输血需求(p=0.044)、住院初始24小时静脉液体用量(p=0.022)和住院时间(p=0受新鲜冰冻血浆(FFP)治疗的患者；此外，接患者中，发生多器官衰竭的人数约为新鲜冰冻血浆组的四分之一 Nascimento等人的研究表明，早期输注6g纤维蛋白原浓缩物是可行的，可使患者血浆纤维蛋白原浓度升高约1g/L。始治疗方案：一组输注纤维蛋白原浓缩物(若FIBTEMA10<9mm,则则输注20IU/kg),另一组输注新鲜冰冻血浆(15mL/kg)。若治疗补救治疗的患者比例(52%vs.纤维蛋白原组4%;OR25.34;95%CI5.47-240.03;p<0.0001)和需要大量输血的患者比例(30%vs.纤维蛋白原组12%;OR3.04,95%CI0.95-10.87;p=0.042)均显著高于50.5分钟[四分位距39.5-70.0]vs.10分钟[10-16];差异为-40分钟[95%CI-46至-33],p<0.0001);止血时间也显著更长(128.0分钟[48.3-186.3]vs.22.5分钟[13.5-40.0];差异为-97分钟[95%CI-126至-60],p<0.0001)。有研究报道，平均输注3.8g(±1.2g)纤维蛋白原浓缩物可使 患者，其死亡率(17.5%vs.单纯新鲜冰冻血浆组27.7%,p=0.01)、ARDS发生率(1.3%vs.单纯组4.7%,p=0.04)和急性肾损伤发生率(2.1%vs.单纯组7.3%,p=0.01)均显著低于单纯接受新鲜冰冻血浆治疗的患者。vandenBrink等人的Meta分析也得出类似结论：与单独使用PCCs相比，PCCs联合新鲜冰冻血浆治疗可显著降低创伤患者的死亡血栓预防所有多发伤患者在创伤后24小时内都会出现低纤溶状态，因此存在血栓栓塞风险。确定血栓预防的最佳启动时间往往具有挑战性。研究表明，创伤后24小时内未进行血栓预防的患者，死亡率风险会在一项针对单纯创伤性脑损伤(TBI)患者的研究中，Byrne等人发现，早期启动药物预防(创伤后<72小时)与晚期预防(>72小时)相比，可显著降低肺栓塞发生率(OR0.48;95%CI0.25-0.91)和深静脉血栓形成发生率(OR0.51;95%CI0.36-0.72),且不会增加手术干预需求或死亡风险。对于单纯钝性腹腔实质脏器损伤且接受非手术治疗的患者，在创伤后≤48小时启动药物血栓预防，可显著降低深静脉血栓形成发生率(0%vs.晚期预防组9%,p=0.024)。这一推荐同样适用于钝性骨盆骨折患者。研究发现，骨盆血管栓塞术与静脉血栓栓塞症(VTE)发生独立相关(OR1.296;p=0.044)。凝血病性出血的阶梯式药物治疗方案(无黏弹性凝血检测时)下表总结了上述针对凝血病性出血的阶梯式药物治疗方案(不使用黏弹性凝血检测)。1.伴随因素的稳定(预防与治疗)核心体温≥34°C(尽可能维持正常体温)pH≥7.2离子钙(Ca++)水平>0.9mmol/L(尽可能维持正常血钙)2.尽早抑制潜在(过度)纤溶(务必在输注纤维蛋白原之前进行)氨甲环酸负荷剂量1g(15-30mg/kg体重),至少10分钟输注完毕；必要时，后续以1g剂量持续输注8小时3.氧载体补充大量出血患者输注浓缩红细胞(PRBCs),目标血红蛋白水平约为7-9g/dL(4.3-5.5mmol/L)4.凝血因子补充(适用于持续严重出血患者)若大量输血患者或出血性休克危及生命的患者接浓缩红细胞：血小板浓缩物=4(-6):4(-6):1的高比例输注-或联合输注治疗性血浆