老年痴呆早期生物标志物检测专家共识

老年痴呆早期生物标志物检测专家共识演讲人2026-01-09

目录01.老年痴呆概述与早期诊断的核心挑战02.早期生物标志物的分类与特征03.检测技术的进展与标准化路径04.临床应用路径与多学科协作模式05.未来挑战与展望06.总结：共识的价值与未来方向

老年痴呆早期生物标志物检测专家共识作为临床神经科医生，我曾在门诊遇到太多令人揪心的场景：一位退休教师刚刚忘记熟悉的家路，一位企业家在会议上突然想不起关键数据，他们的家人起初以为只是“老糊涂”，直到症状逐渐加重才匆忙就医——而此时，大脑的神经退行性病变已进展到难以逆转的阶段。阿尔茨海默病（AD）等老年痴呆类型起病隐匿，从出现轻微认知障碍（MCI）到痴呆发作往往经历数年，若能在临床前期或早期识别风险，干预窗口将大大提前。近年来，随着生物标志物研究的深入，我们终于有了“窥探”大脑早期病变的“窗口”，而建立科学、规范的检测共识，是让这些“窗口”真正惠及临床的关键。本文基于当前最佳证据与多学科专家经验，系统梳理老年痴呆早期生物标志物的分类、检测技术、临床应用路径及未来方向，旨在为临床实践与科研提供参考。01ONE老年痴呆概述与早期诊断的核心挑战

老年痴呆的临床特征与疾病负担老年痴呆是一组以认知功能损害为核心症状的综合征，其中AD占比约60%-70%，其次是路易体痴呆（DLB）、额颞叶痴呆（FTD）和血管性痴呆（VaD）等。AD的典型病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积形成的老年斑、Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs），以及神经元突触丢失和炎症反应。这些病理改变在临床症状出现前15-20年即已启动，患者最初可能仅表现为近事记忆减退、语言表达轻微困难，随着病情进展出现定向障碍、计算力下降、行为异常，最终丧失生活能力。全球约有5000万痴呆患者，每年新增近1000万例，我国患者约占全球四分之一，且呈持续上升趋势。痴呆不仅严重影响患者生活质量，还给家庭和社会带来沉重经济负担——每位AD患者的年均照护成本超过10万元人民币，晚期患者甚至需24小时专人监护。更令人痛心的是，我国AD患者中仅约21%在早期得到正确诊断，多数确诊时已错过最佳干预时机。

传统诊断模式的局限性在右侧编辑区输入内容长期以来，老年痴呆的诊断依赖临床症状评估、神经心理量表和结构影像学检查（如MRI观察海马萎缩）。然而，这些方法存在明显缺陷：在右侧编辑区输入内容1.主观性强：认知量表的评分易受教育程度、文化背景影响，轻度认知障碍（MCI）阶段与正常衰老的鉴别难度大；在右侧编辑区输入内容2.滞后性：结构影像学（如海马体积缩小）在病理中度损伤后才出现阳性改变，难以反映早期分子病理；这些局限导致早期诊断困难，亟需客观、敏感的生物学标志物来突破瓶颈。3.特异性不足：海马萎缩也可见于抑郁症、FTD等其他疾病，无法明确病因分型。

生物标志物在早期诊断中的价值生物标志物是指可客观测量、反映正常生物过程、病理过程或对治疗干预反应的指标。在老年痴呆中，早期生物标志物能够：-识别临床前期患者：在出现症状前检出Aβ、Tau等病理改变，实现“未病先防”；-明确疾病分型：区分AD、DLB等不同类型痴呆，避免误诊误治；-监测疾病进展：动态观察标志物变化，评估干预效果；-推动药物研发：以生物标志物替代终点（如Aβ-PET阳性率）缩短临床试验周期。可以说，生物标志物的应用是老年痴呆诊疗从“symptomatictreatment（对症治疗）”走向“disease-modifyingtherapy（疾病修饰治疗）”的基石。02ONE早期生物标志物的分类与特征

早期生物标志物的分类与特征根据来源与检测原理，老年痴呆早期生物标志物可分为脑脊液（CSF）标志物、血液标志物、神经影像学标志物和基因标志物四大类，其核心目标是反映Aβ代谢异常、Tau病理、神经变性三大核心病理过程（即AT(N)框架）。

脑脊液标志物：“金标准”的优与劣脑脊液与脑细胞外液直接相通，能更敏感地反映中枢神经系统的病理状态，目前仍是AD生物标志物检测的“金标准”。

脑脊液标志物：“金标准”的优与劣Aβ相关标志物-Aβ42：Aβ42是Aβ的主要亚型，易聚集成寡聚体和纤维，形成老年斑。AD患者CSF中Aβ42水平显著降低（约降低30%-50%），原因是脑内Aβ沉积导致其“滞留”在脑组织，而非进入CSF。-Aβ40：作为Aβ的另一亚型，Aβ40在CSF中水平稳定，多作为内参指标，与Aβ42比值（Aβ42/Aβ40）可提升诊断特异性（避免穿刺损伤或前处理误差对Aβ42的影响）。

脑脊液标志物：“金标准”的优与劣Tau蛋白相关标志物-总Tau（t-Tau）：反映神经元损伤和轴突degeneration的非特异性指标，AD患者CSFt-Tau水平升高（约2-3倍），但也可见于中风、外伤等其他神经系统疾病。-磷酸化Tau（p-Tau）：包括p-Tau181、p-Tau217、p-Tau231等位点，过度磷酸化的Tau蛋白是NFTs的主要成分。其中，p-Tau217对AD的诊断特异性达90%以上，且与Aβ-PET显影高度一致，是目前最具潜力的AD特异性标志物。

脑脊液标志物：“金标准”的优与劣其他神经变性标志物-神经丝轻链（NfL）：神经元轴突损伤的标志物，在AD、DLB、FTD等神经退行性疾病中均升高，水平与疾病进展速度相关，可用于鉴别痴呆类型（如AD的NfL升高幅度低于FTD）。-胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：反映星形胶质细胞活化，AD患者CSFGFAP轻度升高，与Tau病理进展相关，可用于辅助判断疾病阶段。优势：检测指标成熟，与病理改变高度一致，国际公认（如NIA-AA指南）；局限：腰椎穿刺有创，患者接受度低；样本易受溶血、蛋白污染影响，需标准化操作流程。

血液标志物：无创检测的新突破近年来，超高敏检测技术（如单分子阵列技术Simoa、免疫沉淀质谱法IP-MS）的发展，使血液生物标志物成为研究热点，其“无创、便捷、可重复”的特点有望实现大规模筛查。

血液标志物：无创检测的新突破Aβ相关标志物血浆Aβ42和Aβ40水平较低（pg/mL级），早期检测困难。Simoa技术问世后，研究发现AD患者血浆Aβ42/Aβ40比值降低，与CSF、Aβ-PET结果一致，诊断敏感性约85%，特异性约80%。

血液标志物：无创检测的新突破Tau蛋白相关标志物-p-Tau217：多项大型队列研究（如AT(N)框架研究、DIAN研究）证实，血浆p-Tau217在AD临床前期即显著升高，其诊断效能接近CSFp-Tau和Aβ-PET，且能区分AD与其他痴呆类型（如FTD）。-p-Tau181：血浆p-Tau181水平与AD认知损伤程度相关，在MCI-AD阶段即可检测到升高，且与脑脊液p-Tau181相关性达0.8以上，是较成熟的血液标志物。

血液标志物：无创检测的新突破NfL与GFAP血浆NfL在多种神经退行性疾病中升高，AD患者水平低于FTD、DLB，可用于鉴别诊断；血浆GFAP与CSFGFAP相关性良好，反映星形胶质细胞活化，辅助判断AD疾病进展阶段。优势：完全无创，可重复性高，适合社区筛查和长期随访；局限：部分标志物（如Aβ）在血液中浓度极低，检测技术尚未完全标准化；个体差异较大（如年龄、肾功能），需结合临床解读。

神经影像学标志物：可视化大脑的“病理地图”影像学标志物通过非侵入性技术直接观察脑结构、功能或分子病理改变，是“看”见早期病变的重要工具。

神经影像学标志物：可视化大脑的“病理地图”结构影像学：海马萎缩与皮质变薄-MRI：3D-T1序列可测量海马体积，AD患者海马萎缩率每年达5%-7%（正常老年人约1%-2%），是MCI进展为AD的预测指标。皮层厚度分析显示，AD患者内侧颞叶（如内嗅皮层、海马旁回）皮层显著变薄，特异性达90%以上。-磁共振波谱（MRS）：检测脑代谢物（如N-乙酰天冬氨酸NAA、肌酸Cr），AD患者NAA/Cr比值降低（反映神经元丢失），肌醇mI/Cr比值升高（反映胶质细胞增生）。

神经影像学标志物：可视化大脑的“病理地图”功能影像学：脑网络连接异常-静息态功能MRI（rs-fMRI）：AD患者默认网络（DMN）功能连接减弱，尤其是后扣带回/楔前叶区域，与记忆障碍相关；-任务态fMRI：记忆编码任务中，AD患者前额叶、海马激活不足，可辅助鉴别MCI的病因。3.分子影像学：Aβ与TauPET-Aβ-PET：使用示踪剂（如florbetapir、florbetaben）可显示脑内Aβ沉积，阳性率在AD痴呆期达90%以上，MCI期约70%，临床前期约30%。Aβ-PET能明确“生物标志物阳性临床前期AD”，指导风险分层。-Tau-PET：示踪剂（如flortaucipir、MK-6240）可结合NFTs，显示Tau病理分布，AD患者Tau-PET阳性信号内侧颞叶→新皮层进展模式与Bra分期一致，能更精准反映疾病阶段。

神经影像学标志物：可视化大脑的“病理地图”功能影像学：脑网络连接异常优势：直观可视化，可定位病变区域，结合结构与功能指标提升诊断准确性；局限：Aβ-PET检查费用高（单次约5000-8000元），示踪剂半衰期短，需配备专业设备与操作人员；Tau-PET对早期Tau病理敏感性仍需提升。

基因标志物：风险预警与机制探索基因检测在老年痴呆中主要用于风险预测和分型，分为致病基因和风险基因两类。

基因标志物：风险预警与机制探索致病基因（常染色体显性遗传）-APP、PSEN1、PSEN2：突变导致Aβ生成异常，占家族性AD的10%-15%，携带者通常在40-50岁发病，可通过基因检测和生物标志物监测进行早期干预（如Aβ靶向药物临床试验）。

基因标志物：风险预警与机制探索风险基因（多基因遗传）-APOEε4等位基因：最强遗传风险因素，携带1个ε4allele使AD风险增加3-4倍，携带2个增加8-12倍；APOEε2为保护基因，风险降低40%。-TREM2、ABCA7等：参与小胶质细胞功能和脂质代谢，多基因风险评分（PRS）可结合APOE提升风险预测能力。应用价值：致病基因检测用于家族性AD的预警和产前咨询；APOE分型辅助生物标志物解读（如APOEε4携带者CSFAβ42降低更显著）；局限：APOEε4并非诊断标准，仅用于风险评估；基因检测涉及伦理问题，需严格知情同意。321403ONE检测技术的进展与标准化路径

检测技术的进展与标准化路径生物标志物的临床转化离不开检测技术的进步和质量控制，否则“同一份样本在不同实验室结果不同”将严重影响共识落地。

检测技术的迭代与创新免疫检测技术：从ELISA到超敏检测-传统ELISA：检测CSF标志物的主力，但灵敏度有限（检测下限约1-10pg/mL），难以满足血浆标志物检测需求；-单分子阵列技术（Simoa）：通过“数字ELISA”原理将灵敏度提升1000倍（检测下限0.01-0.1pg/mL），使血浆p-Tau217、Aβ42等低浓度标志物检测成为可能；-免疫沉淀质谱法（IP-MS）：结合免疫沉淀与质谱分析，可同时检测多种标志物，避免抗体交叉反应，提升结果准确性。

检测技术的迭代与创新影像技术：从结构到分子、从静态到动态030201-高场强MRI（7T及以上）：可显示微米级海马亚区结构变化，更早期识别神经元损伤；-新型Tau-PET示踪剂：如MK-6240对NFTs亲和力更高，可检测早期BraI-II期Tau病理；-动态PET：通过连续扫描示踪剂代谢动力学，提升定量准确性，减少个体差异。

检测技术的迭代与创新多组学整合：标志物联合检测单一标志物难以全面反映AD病理，多组学联合（如CSFAβ42+p-Tau217+NfL+Aβ-PET）可提升诊断敏感性至95%以上。人工智能（AI）算法（如机器学习、深度学习）能整合临床、影像、生物标志物数据，建立预测模型，实现个体化风险评估。

标准化：从“实验室指标”到“临床工具”生物标志物检测的标准化是共识落地的核心，需覆盖“样本采集-前处理-检测分析-结果解读”全流程。

标准化：从“实验室指标”到“临床工具”样本采集与前处理No.3-CSF采集：严格规范腰椎穿刺体位（侧卧位L3-L4或L4-L5间隙）、压力（100-200mmH2O）、留取管数（3管，每管1-2mL），避免溶血和蛋白污染；-血液采集：空腹状态下采集EDTA抗凝全血，2小时内分离血浆（-80℃冻存，避免反复冻融）；-影像采集：统一MRI序列（如3D-T1、FLAIR、DWI）、PET扫描参数（如注射剂量、显影时间），使用相同后处理软件（如FreeSurfer、PMOD）。No.2No.1

标准化：从“实验室指标”到“临床工具”质量控制体系-室内质控：每批检测设置高、中、低浓度质控品，变异系数（CV）需<15%（CSF标志物）或<20%（血浆标志物）；01-室间质评：参加国际能力验证计划（如ADNI、DEMOGLIA），确保不同实验室结果可比；02-参考物质：开发国际参考品（如重组Aβ42、p-Tau217），实现绝对定量而非相对定量。03

标准化：从“实验室指标”到“临床工具”结果判读标准-CSF标志物：采用“cutoff值法”（如Aβ42<600pg/mL、p-Tau217>20pg/mL提示AD病理），或结合连续变量（如Aβ42/Aβ40<0.1）；01-血液标志物：需建立年龄、肾功能校正后的参考区间，如50-65岁人群血浆p-Tau217>8.5pg/mL提示AD风险；02-影像标志物：Aβ-PET采用“视觉阅读量表”（如CDR-RB评分≥2分阳性），Tau-PET需结合Bra分期（如BraIII期以上提示临床期AD）。0304ONE临床应用路径与多学科协作模式

临床应用路径与多学科协作模式生物标志物的最终价值在于指导临床实践，需结合患者认知状态、疾病风险分层制定个体化应用路径。

不同认知阶段的应用策略临床前期AD（生物标志物阳性+认知正常）010203-目标人群：APOEε4携带者、家族性AD一级亲属、有主观认知下降（SCD）但量表正常者；-检测组合：血浆p-Tau217+Aβ42/Aβ40初筛，阳性者行Aβ-PET/CSF确认；-干预措施：生活方式干预（地中海饮食、规律运动、认知训练）、参与AD预防临床试验（如Aβ靶向药物抗治疗）。

不同认知阶段的应用策略轻度认知障碍（MCI）阶段-核心任务：鉴别MCI-AD与MCI非AD（如血管性、抑郁相关）；01-检测组合：CSFAβ42+p-Tau217+结构MRI（海马萎缩），或血液p-Tau217+NfL；02-临床决策：生物标志物阳性者启动AD疾病修饰治疗（如抗Aβ单抗）、胆碱酯酶抑制剂；定期随访（每6个月评估认知+标志物变化）。03

不同认知阶段的应用策略痴呆期-目标：明确病因分型（AD混合型、纯AD等），排除其他可逆性因素（如肿瘤、代谢病）；-检测组合：Aβ-PET+Tau-PET+CSFt-Tau/NfL+基因检测（早发性痴呆）；-治疗原则：多靶点干预（抗Aβ+抗Tau+控制共病），结合非药物干预（音乐疗法、康复训练）。030102

多学科协作（MDT）模式-检验科：建立生物标志物标准化检测平台，出具可解读的报告；05-康复科/社工：制定个体化康复计划，提供家庭支持与社区资源对接。06-神经心理评估团队：标准化认知量表（如MMSE、MoCA、ADAS-Cog）检测；03-影像科：负责MRI/PET检查与后处理，提供结构、功能、分子影像报告；04老年痴呆的诊疗需神经内科、老年科、精神科、影像科、检验科、康复科等多学科协作，建立“筛查-诊断-干预-随访”全流程管理体系：01-神经内科/老年科：主导临床评估与治疗方案制定；02

患者教育与知情同意生物标志物检测涉及伦理问题，需充分告知患者及家属：01-检测目的：明确早期诊断、风险预测或疗效监测，而非“贴标签”；02-局限性：如血液标志物假阳性/假阴性可能，影像检查的辐射（PET）与费用；03-结果意义：阳性结果不代表一定发病，阴性结果不能完全排除风险，需结合临床综合判断；04-后续管理：若检测阳性，需制定定期随访计划，必要时参与干预研究。0505ONE未来挑战与展望

未来挑战与展望尽管老年痴呆早期生物标志物研究取得显著进展，但仍面临诸多挑战，需跨学科协作共同突破。

现有标志物的局限性-特异性不足：p-Tau在AD与其他tauopathies（如皮质基底节变性、进行性核上性麻痹）中均可升高，需开发更特异的亚型标志物（如p-Tau217vsp-Tau181）；-动态监测需求：标志物水平如何反映短期变化（如药物干预后1-3个月），需建立更频繁的检测方案；-人群适用性：现有数据多基于高加索人群，亚洲人群（如中国人）标志物参考区间需进一步验证。

新技术与新标志物的探索-外泌体标志物：脑源性