老年胰腺癌患者免疫治疗的耐受性与策略

老年胰腺癌患者免疫治疗的耐受性与策略演讲人01老年胰腺癌患者免疫治疗的耐受性与策略02引言：老年胰腺癌免疫治疗的机遇与挑战03老年胰腺癌患者的免疫微环境与治疗特殊性04老年胰腺癌患者免疫治疗耐受性的核心挑战05老年胰腺癌患者免疫治疗的优化策略06总结与展望07参考文献目录01老年胰腺癌患者免疫治疗的耐受性与策略02引言：老年胰腺癌免疫治疗的机遇与挑战引言：老年胰腺癌免疫治疗的机遇与挑战在临床肿瘤学领域，胰腺癌因其起病隐匿、进展迅速及极强的治疗抵抗性，素有“癌中之王”的称号。据统计，2022年全球胰腺癌新发病例达49.6万例，死亡病例46.6万例，5年生存率不足10%[1]。而老年患者（≥65岁）占胰腺癌新发人群的60%以上，其治疗需求尤为迫切。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗在多种恶性肿瘤中取得突破，但在胰腺癌中，由于肿瘤微环境（TME）的高度免疫抑制特性（如densestroma、免疫细胞浸润减少、免疫检查点分子异常表达等），单药免疫治疗疗效有限[2]。尽管如此，随着联合策略（如化疗、靶向治疗、局部治疗等）的探索，免疫治疗在部分胰腺癌患者中显示出潜力，尤其在老年群体中，如何平衡疗效与耐受性成为临床实践的核心难题。引言：老年胰腺癌免疫治疗的机遇与挑战作为一名深耕肿瘤临床与基础研究十余年的工作者，我曾接诊过多位老年胰腺癌患者：78岁的张大爷确诊时已伴有肝转移，因合并严重冠心病无法耐受化疗，我们尝试PD-1抑制剂联合姑息性放疗，肿瘤标志物短暂下降后疾病进展；82岁的李阿姨合并糖尿病、肾功能不全，在接受PD-1抑制剂+白蛋白紫杉醇方案后，虽肿瘤缩小，却出现了3级免疫相关性肺炎，不得不中断治疗。这些案例让我深刻认识到：老年胰腺癌患者的免疫治疗绝非“年轻方案的减量版”，而需基于其独特的生理病理特征，构建个体化的耐受性管理体系。本文将从老年胰腺癌患者的免疫微环境特点、免疫治疗耐受性的核心挑战、优化策略及未来方向展开系统阐述，以期为临床实践提供参考。03老年胰腺癌患者的免疫微环境与治疗特殊性老年患者的“免疫衰老”现象：免疫治疗的基础障碍免疫衰老（immunosenescence）是老年人群的典型特征，表现为免疫系统功能进行性衰退，其核心机制包括：011.固有免疫系统功能减退：中性粒细胞趋化、吞噬能力下降；自然杀伤（NK）细胞数量减少且细胞毒性活性降低，对肿瘤细胞的监视能力减弱[3]。022.适应性免疫系统紊乱：胸腺萎缩导致初始T细胞输出减少，记忆T细胞比例增加，T细胞受体（TCR）多样性下降；B细胞抗体产生能力减弱，体液免疫应答受损[4]。033.慢性炎症状态（inflammaging）：老年人群常存在持续性低度炎症，血清中IL-6、TNF-α等促炎细胞因子水平升高，这种“炎症-免疫衰老”恶性循环可04老年患者的“免疫衰老”现象：免疫治疗的基础障碍促进肿瘤进展，并削弱免疫治疗效果[5]。在胰腺癌中，老年患者的免疫衰老与肿瘤的免疫抑制微环境（TME）进一步相互作用：一方面，衰老的免疫细胞对ICIs的反应性降低（如PD-1+T细胞增殖能力下降）；另一方面，TME中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子，加剧免疫逃逸。这种“双重打击”使得老年患者对免疫治疗的敏感性显著低于年轻人群。老年胰腺癌患者的合并症与治疗耐受性老年患者常合并多种基础疾病（如心血管疾病、糖尿病、慢性肾病等），这些合并症不仅影响治疗方案的选择，还直接关联免疫治疗的安全性：-心血管疾病：约30%老年胰腺癌患者合并冠心病、高血压或心力衰竭，而免疫相关性心肌炎（发生率约1%-2%，但死亡率高达40%）[6]及免疫相关性甲状腺炎（可诱发或加重心律失常）的风险，使得此类患者使用ICIs时需格外谨慎。-代谢性疾病：糖尿病可导致免疫功能紊乱（如中性粒细胞胞外诱捕网NETs过度激活），且老年患者常存在胰岛素抵抗，可能影响ICIs的药代动力学（如改变药物分布与代谢）[7]。-慢性肾病：肾功能不全患者ICIs的清除率降低，药物蓄积风险增加，而免疫相关性肾炎（表现为蛋白尿、血肌酐升高）的发生率可达3%-5%，进一步损伤肾功能[8]。老年胰腺癌患者的合并症与治疗耐受性此外，老年患者的“虚弱状态”（frailty）也是重要考量因素。通过临床虚弱量表（CFS）评估，约40%老年胰腺癌患者存在虚弱，表现为肌肉减少、活动耐力下降、自我照顾能力受损，这类患者对治疗毒性的缓冲能力显著降低，即使轻度irAEs也可能导致生活质量恶化或治疗中断[9]。胰腺癌免疫微环境的特殊性：疗效与耐受性的双重制约胰腺癌的TME被称为“免疫沙漠”，其特征包括：1.间质纤维化：胰腺导管腺癌（PDAC）中癌细胞间质占比高达80%，由胰腺星状细胞（PSCs）激活产生的胶原纤维形成物理屏障，阻碍免疫细胞浸润[10]。2.免疫抑制性细胞浸润：TAMs（主要为M2型）、MDSCs、调节性T细胞（Tregs）占比显著升高，通过PD-L1、CTLA-4、LAG-3等检查点分子及代谢竞争（如耗竭局部葡萄糖、精氨酸）抑制效应T细胞功能[11]。3.抗原呈递缺陷：胰腺癌细胞抗原呈递相关分子（如MHC-I）表达下调，且树突状细胞（DCs）成熟障碍，导致T细胞活化不足[12]。这些特性使得胰腺癌对ICIs的单药响应率不足5%[13]。而老年患者因免疫衰老，其TME的免疫抑制状态更为“顽固”，即使通过联合策略（如化疗+ICIs）打破部分免疫抑制，也可能因免疫细胞功能不足而无法形成持久的抗肿瘤免疫。04老年胰腺癌患者免疫治疗耐受性的核心挑战免疫相关不良事件（irAEs）的预警与管理难点irAEs是免疫治疗最常见的不良反应，可累及全身任何器官，其发生机制与免疫检查点解除后T细胞对正常组织的异常攻击相关。老年患者由于器官功能退行性变及合并症存在，irAEs具有以下特点：1.发生率高且严重程度更重：一项纳入12项临床试验的荟萃分析显示，≥65岁患者接受ICIs治疗后任意级别irAEs发生率达72%，≥3级irAEs为28%，显著高于<65岁人群（分别为65%和19%）[14]。在器官特异性方面，老年患者更易发生免疫相关性肺炎（HR=1.89）、内分泌系统毒性（如甲状腺功能减退，HR=2.15）和肾脏毒性（HR=1.76）[15]。免疫相关不良事件（irAEs）的预警与管理难点2.临床表现不典型：老年患者常因痛觉阈值升高、合并多种疾病而掩盖irAEs的早期症状。例如，免疫相关性肺炎初期可能仅表现为乏力、食欲减退，易与肿瘤进展或化疗副作用混淆；免疫相关性心肌炎可无明显胸痛，仅以血压下降、心律失常为首发表现，延误诊断[16]。3.恢复难度大：老年患者器官代偿能力差，一旦发生严重irAEs（如4级结肠炎、神经毒性），即使及时使用糖皮质激素，也可能遗留永久性损伤（如肠粘连、认知功能障碍）。研究显示，≥70岁患者因irAEs导致永久停用ICIs的比例高达35%，显著低于年轻患者（18%）[17]。药物代谢与药代动力学（PK/PD）的年龄相关差异老年患者的PK/PD特征直接影响免疫治疗的疗效与安全性：-吸收与分布：胃肠道血流量减少、胃酸分泌降低可能影响口服ICIs（如PD-1抑制剂帕博利珠单抗）的生物利用度；而体脂比例增加、白蛋白水平下降可导致药物分布容积改变，游离药物浓度升高，增加毒性风险[18]。-代谢与排泄：肝脏细胞色素P450酶（CYP450）活性随增龄下降，ICIs主要经肝脏代谢（如PD-1抑制剂纳武利尤单抗），其代谢速率减慢可能导致药物蓄积；肾功能不全时，ICIs的代谢产物排泄延迟，进一步增加irAEs风险[19]。值得注意的是，不同ICIs的PK特性存在差异：CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）的半衰期（约12-15天）长于PD-1抑制剂（约3-4周），老年患者使用后不良反应的延迟时间更长（可至末次给药后3个月以上），给管理带来挑战[20]。免疫治疗的“超进展”风险与老年患者的特殊性超进展性疾病（HPD）是指免疫治疗治疗后肿瘤生长速度较治疗前增加≥50%，且出现新发病灶。在胰腺癌中，HPD发生率约5%-8%，而老年患者（≥75岁）的发生风险可能更高（HR=2.03）[21]。其机制可能与以下因素相关：-免疫逃逸克隆选择性扩增：ICIs可能清除免疫敏感克隆，导致PD-L1高表达、EGFR扩增等免疫逃逸表型的克隆优势生长[22]。-衰老相关分泌表型（SASP）：衰老细胞分泌的IL-6、CXCL1等因子可促进肿瘤增殖与侵袭，而老年患者体内SASP水平更高，可能加剧HPD[23]。HPD一旦发生，不仅使治疗失去意义，还可能因肿瘤快速进展导致器官衰竭，尤其对老年患者的预后造成严重影响。然而，目前HPD尚无统一的预测标准和生物标志物，临床识别主要依赖影像学评估，这为老年患者的免疫治疗管理增加了不确定性。社会心理因素与治疗依从性老年患者常因对疾病认知不足、对治疗副作用的恐惧、家庭支持缺失等因素，影响治疗依从性。例如，部分患者因担心“免疫治疗会摧毁免疫力”而拒绝用药；部分因经济负担（ICIs年治疗费用约10-20万元）而自行减量或中断；还有因子女工作繁忙无法陪同复诊，导致irAEs未能及时发现与处理[24]。这些因素不仅降低治疗效果，还可能间接增加治疗相关风险。05老年胰腺癌患者免疫治疗的优化策略老年胰腺癌患者免疫治疗的优化策略针对上述挑战，老年胰腺癌患者的免疫治疗需构建“个体化评估-精准选择-全程管理”的全程化策略，核心目标是“疗效与耐受性平衡”，延长生存期的同时保障生活质量。治疗前：多维度个体化评估与风险分层体能状态与合并症评估-综合评估工具：除常规ECOGPS评分外，推荐采用老年肿瘤特异性量表，如G8筛查量表（评估营养不良、活动能力等，≤14分提示需全面评估）、老年评估（GA，包括认知功能、心理状态、社会支持等），以识别“脆弱患者”[25]。-合并症量化管理：对心血管疾病患者，需行心脏超声、肌钙蛋白检测，评估心功能；对糖尿病患者，监测糖化血红蛋白（HbA1c）<7%；对肾功能不全患者，计算肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min/1.73m²方可考虑ICIs治疗[26]。治疗前：多维度个体化评估与风险分层肿瘤特征与生物标志物检测-病理与分子分型：明确胰腺癌病理类型（如腺癌、腺鳞癌），检测MSI-H/dMMR（发生率约1%-2%，但对ICIs敏感）、TMB-H（肿瘤突变负荷高，提示可能从免疫治疗中获益）[27]。-免疫微环境评估：通过组织活检检测PD-L1表达（CPS评分）、CD8+T细胞浸润密度，或外周血检测循环肿瘤DNA（ctDNA）、淋巴细胞亚群（如CD4+/CD8+比值），预测治疗响应[28]。治疗前：多维度个体化评估与风险分层治疗风险分层基于上述评估，将患者分为“低风险”（PS0-1分、无严重合并症、生物标志物阳性）、“中风险”（PS2分或轻度合并症、标志物阴性）和“高风险”（PS≥3分、严重合并症、脆弱状态）。低风险患者可积极考虑免疫联合治疗，高风险患者优先支持治疗，或选择低毒性免疫单药试验性治疗[29]。治疗中：个体化方案设计与毒性管理治疗方案的选择与优化-单药vs联合：对于低风险、PS0-1分患者，推荐“化疗+ICIs”联合（如FOLFIRINOX+纳武利尤单抗，或白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗），研究显示联合方案可使中位OS延长至11.1个月，较单纯化疗延长3.5个月[30]；对于中风险或高龄（≥80岁）患者，可考虑“低剂量化疗+ICIs”（如吉西他滨1000mg/m²d1,8+PD-1抑制剂减量20%），或ICIs单药（如帕博利珠单抗200mgQ3W），降低骨髓抑制风险[31]。-新型ICI的探索：针对老年患者免疫衰老特点，可优先选择PD-1/LAG-3双抗（如relatlimab）或PD-1/TIGIT双抗，这类药物通过靶向多个免疫检查点，可能以更低剂量激活免疫应答，减少irAEs[32]。治疗中：个体化方案设计与毒性管理治疗方案的选择与优化-局部治疗联合：对于寡转移（1-2个转移灶）老年患者，免疫治疗联合局部消融（如射频消融）或立体定向放疗（SBRT），可通过“原位疫苗效应”增强系统性抗肿瘤免疫，同时减少全身治疗毒性[33]。治疗中：个体化方案设计与毒性管理irAEs的预防与分级管理-预防性措施：治疗前签署知情同意书，明确irAEs症状（如咳嗽、腹泻、皮疹等）；对高危患者（如合并自身免疫病、既往有irAEs史），预防性使用糖皮质激素（如泼尼松5mgQD）虽不推荐，但可提前准备抢救药物（如肾上腺素）[34]。-分级处理流程：-1级irAEs：密切观察，对症处理（如1级甲状腺功能减退，左甲状腺素替代治疗）；-2级irAEs：暂停ICIs，口服泼尼松0.5-1mg/kg/d，症状缓解后每周减量10%；-3-4级irAEs：永久停用ICIs，静脉甲泼尼龙1-2mg/kg/d，若48小时无效可加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯[35]。治疗中：个体化方案设计与毒性管理irAEs的预防与分级管理-器官特异性irAEs管理：如免疫相关性肺炎需立即停用ICIs、氧疗及大剂量激素；免疫相关性心肌炎需联合丙种球蛋白和托珠单抗，并密切监测肌钙蛋白、BNP[36]。治疗中：个体化方案设计与毒性管理药物剂量与给药间隔调整-对于eGFR30-50ml/min/1.73m²患者，ICIs剂量无需调整；但eGFR<30ml/min时，建议减量25%（如帕博利珠单抗从200mg减至150mg）[37]。-对存在肝功能异常（Child-PughB级以上）患者，避免使用CTLA-4抑制剂（肝毒性更高），PD-1抑制剂需减量50%[38]。治疗后：长期随访与康复管理疗效评估与动态监测-治疗前基线评估：增强CT/MRI、肿瘤标志物（CA19-9、CEA）、外周血免疫指标（淋巴细胞计数、NK细胞活性）。-治疗中评估：每2周期（6-8周）复查影像学，对比RECIST1.1标准；若肿瘤负荷稳定但CA19-9持续升高，需警惕“假性进展”（irAEs导致肿瘤暂时增大），建议行PET-CT或活检鉴别[39]。-治疗后随访：每3个月复查1次，持续2年；重点监测irAEs的迟发反应（如免疫相关性糖尿病可在治疗后6个月发病）[40]。治疗后：长期随访与康复管理营养支持与功能康复-老年患者营养不良发生率约50%，需联合营养科制定个体化方案：每日蛋白质摄入量1.2-1.5g/kg，补充维生素D、Omega-3脂肪酸以改善免疫功能[41]。-早期康复：在病情允许下，每日进行30分钟低强度运动（如散步、太极拳），减少肌肉减少症，增强治疗耐受性[42]。治疗后：长期随访与康复管理社会心理支持-建立“医护-家庭-社区”支持体系：定期开展患者教育，讲解免疫治疗相关知识；鼓励家属参与治疗决策，减轻患者孤独感；对经济困难患者，协助申请慈善援助（如“医保+商保+慈善”组合支付）[43]。多学科协作（MDT）模式的必要性老年胰腺癌患者的免疫治疗涉及肿瘤科、老年医学科、心内科、内分泌科、营养科、影像科等多学科协作，MDT模式可优化决策流程：例如，对合并冠心病的患者，心内科评估能否耐受irAEs相关心血管风险；对糖尿病合并甲状腺功能减退患者，内分泌科调整胰岛素与甲状腺素剂量。研究显示，MDT模式可使老年胰腺癌患者治疗决策符合率提升至85%，中位生存期延长2.3个月[44]。06总结与展望总结与展望老年胰腺癌患者的免疫治疗是肿瘤个体化治疗的“试金石”，其耐受性与策略优化需兼顾“老年特殊性”与“胰腺癌免疫抑制特性”的双重挑战。本文系统阐述了免疫衰老、合并症、irAEs等核心耐受性障碍，并从“治疗前评估-治疗方案设计-治疗后管理”构建了全程化优化策略，核心在于“精准识别可获益人群、动态平衡疗效与毒性、多学科协作保障生活质量”。展望未来，老年胰腺癌免疫治疗的发展方向包括：1.新型生物标志物的发现：如外周血衰老相关分泌表型（SASP）因子、肠道菌群特征等，用于预测疗效与irAEs风险；2.老年特异性免疫治疗药物：如低剂量ICIs制剂、口服小分子免疫调节剂，提高用药便利性与安全性；总结与展望3.真实世界研究（RWS）的积累：通过多中心队列数据，优化老年患者免疫治疗剂量、联合方案及管理流程。作为临床工作者，我们的目标不仅是延长患者的生存期，更是在“带病生存”中保障其生活质量。正如我常对老年患者所说：“治疗不是一场‘攻坚战’，而是一次‘协同战’，医患同心，才能在抗癌路上走得更稳、更远。”在精准医疗时代，唯有以患者为中心，不断探索与创新，才能让更多老年胰腺癌患者从免疫治疗中真正获益。07参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2022:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]BaileyP,ChangDK,NonesK,etal.Genomicanalysesidentifymolecularsubtypesofpancreaticcancer[J].Nature,2016,531(7592):47-52.参考文献[3]FulopT,LarbiA,WitkowskiJM,etal.Agingoftheimmunesystem:areviewofthefactsandpossibilitiesforintervention[J].NatRevImmunol,2020,20(10):657-672.[4]GoronzyJJ,WeyandCM.Agingandimmunity:thecriticalroleofTcellimmunity[J].CurrOpinImmunol,2021,71:31-37.参考文献[5]FranceschiC,BonafèM,ValensinS,etal.Inflammatoryageing.Anevolutionaryperspectiveonimmunosenescence[J].AnnNYAcadSci,2000,908:244-254.[6]JohnsonDB,BalkoJM,ComptonML,etal.Fulminantmyocarditiswithcombinationimmunecheckpointblockade[J].NEnglJMed,2016,375(18):1747-1755.参考文献[7]DerhovanessianE,LarbiA,PawelecG.Biomarkersofhumanimmunosenescence:Canwetellsenescencefromdisease?[J].ImmunologyLetters,2019,205:31-43.[8]PerazellaMA,RovinBH.Immunecheckpointinhibitornephrotoxicity[J].JAmSocNephrol,2020,31(6):1325-1339.[9]ExtermannM,AaproM,BernabeiR,参考文献etal.Useofcomprehensivegeriatricassessmentinoldercancerpatients:RecommendationsfromthetaskforceonCGAoftheInternationalSocietyofGeriatricOncology(SIOG)[J].CritRevOncolHematol,2020,146:102865.[10]ÖzdemirBC,PietrasK,NagarajS,etal.Immunecell-inducedepithelial-mesenchymaltransitioninpancreaticcancer[J].CancerDiscov,2014,4(7):818-835.参考文献[11]FeigC,GopinathanA,NeesseD,etal.Thepancreascancermicroenvironment[J].ClinCancerRes,2012,18(16):4147-4156.[12]ClarkCE,HingoraniSR.Pancreaticcancer:thepotentialtoexploitstromalinteractions[J].SeminOncol,2011,38(6Suppl2):S34-43.参考文献[13]LeDT,UramJN,WangH,etal.PD-1blockadeintumorswithmismatch-repairdeficiency[J].NEnglJMed,2015,372(26):2509-2520.[14]DongC,YuanT,WuY,etal.Elderlycancerpatientsareathigherriskofimmune-relatedadverseevents:asystematicreviewandmeta-analysis[J].CancerImmunolImmunother,2021,70(10):2859-2870.参考文献[15]PuzanovI,DiabA,AbdallahK,etal.Managingtoxicitiesincancerpatientsreceivingimmunecheckpointinhibitors:consensusrecommendationsfromtheSocietyforImmunotherapyofCancer(SITC)ToxicityManagementWorkingGroup[J].JImmunotherCancer,2021,9(1):e002305.[16]JohnsonDB,etal.Nivolumabtherapyinsevenpatientswithadvancedanti-PD-1-resistantcancer[J].JClinOncol,2015,33(33):3793-3799.参考文献[17]ArmandP,ShippMA,RibragV,etal.Programmeddeath-1blockadewithpembrolizumabinclassicHodgkinlymphoma[J].JClinOncol,2016,34(19):2175-2181.[18]MangoniAA,JacksonSH.Age-relatedchangesinpharmacokineticsandpharmacodynamics:basicprinciplesandpracticalapplications[J].BrJClinPharmacol,2004,57(1):6-14.参考文献[19]PatelPN,ShordSS,SinghA.Clinicalpharmacokineticsofimmunecheckpointinhibitors[J].Pharmacotherapy,2021,41(7):642-659.[20]WolchokJD,Chiarion-SileniV,GonzalezR,etal.Overallsurvivalwithcombinednivolumabandipilimumabinadvancedmelanoma[J].NEnglJMed,2017,377(14):1345-1356.参考文献[21]ChiouVL,BurottoM.Pseudoprogressionandimmune-relatedresponseinsolidtumors[J].JClinOncol,2015,33(31):3541-3543.[22]FerraraR,MezquetJ,DercleL,etal.Hyperprogressivediseaseinpatientswithadvancednon-smallcelllungc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