肝癌微环境代谢特征研究

肝癌微环境代谢特征研究演讲人目录肝癌微环境代谢特征研究01基质细胞的代谢支持作用：为肿瘤进展“保驾护航”04肝癌细胞的代谢重编程：核心驱动与恶性表型塑造03引言：肝癌微环境代谢研究的临床意义与科学内涵02总结与展望：肝癌微环境代谢研究的系统性与未来方向0501肝癌微环境代谢特征研究02引言：肝癌微环境代谢研究的临床意义与科学内涵引言：肝癌微环境代谢研究的临床意义与科学内涵作为一名长期致力于肝癌基础与转化研究的临床科研工作者，我在日常工作中深刻体会到：肝癌的发生发展绝非肿瘤细胞的“独角戏”，而是肿瘤细胞与微环境多种细胞成分、生物分子及代谢产物相互作用的结果。尤其值得注意的是，代谢重编程作为肿瘤细胞的“核心特征”之一，不仅在肿瘤细胞自身生存中扮演关键角色，更通过重塑整个微环境的代谢网络，影响免疫细胞功能、基质细胞活化及血管生成，最终决定肿瘤的进展、转移与治疗反应。肝癌微环境（hepatocellularcarcinomamicroenvironment,HCCME）是一个由肿瘤细胞、免疫细胞（如T淋巴细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制细胞等）、基质细胞（如癌相关成纤维细胞、肝脏星状细胞、内皮细胞等）、细胞外基质（ECM）及代谢小分子（如乳酸、酮体、氨基酸、脂质等）构成的复杂生态系统。引言：肝癌微环境代谢研究的临床意义与科学内涵其中，代谢特征的异常改变是连接“遗传变异”与“表型恶性”的桥梁——例如，肿瘤细胞通过增强糖酵解获取快速增殖所需的能量和中间产物，同时产生大量乳酸，不仅酸化微环境抑制免疫细胞活性，还可作为信号分子促进血管生成；基质细胞则通过代谢旁路（如“反向Warburg效应”）为肿瘤细胞提供能量底物；免疫细胞的代谢状态直接决定其是发挥抗肿瘤效应还是免疫抑制功能。近年来，随着代谢组学、单细胞测序及空间代谢成像等技术的进步，我们对肝癌微环境代谢特征的认识已从“肿瘤细胞中心论”转向“多细胞交互网络论”。然而，由于肝癌的高度异质性（不同分子分型、不同进展阶段、不同解剖位置的肿瘤代谢特征差异显著）及微环境的动态可塑性（治疗压力、免疫编辑等可重塑代谢网络），当前对肝癌微环境代谢的调控机制仍存在诸多未解之谜。因此，系统梳理肝癌微环境代谢特征的核心规律、解析其与肿瘤恶性表型的因果关系、探索基于代谢干预的治疗策略，不仅是推动肝癌基础理论深化的关键，更是破解肝癌临床困境（如耐药、复发、免疫治疗响应率低）的重要突破口。引言：肝癌微环境代谢研究的临床意义与科学内涵本文将从肝癌细胞的代谢重编程、免疫细胞的代谢重塑、基质细胞的代谢支持作用、代谢物网络与信号通路的交互四个维度，全面阐述肝癌微环境的代谢特征，并探讨其在诊疗中的应用前景，以期为同行提供参考，共同推动肝癌代谢研究的临床转化。03肝癌细胞的代谢重编程：核心驱动与恶性表型塑造肝癌细胞的代谢重编程：核心驱动与恶性表型塑造肿瘤细胞的代谢重编程是肝癌微环境代谢异常的“始作俑者”。与正常肝细胞以氧化磷酸化（OXPHOS）为主要产能方式不同，肝癌细胞即使在氧气充足的条件下，也会优先选择糖酵解获取能量（Warburg效应），并通过增强脂质合成、氨基酸代谢及核苷酸合成，满足快速增殖的需求。这种“以消耗生物大分子为代价”的代谢模式，不仅为肿瘤细胞提供物质基础，更通过代谢中间产物调控表观遗传、信号通路及细胞命运，最终驱动肝癌的恶性进展。1糖代谢异常：从“高效产能”到“信号枢纽”糖代谢是肝癌细胞最显著的异常改变之一。正常肝细胞在fed状态下通过糖酵解产生丙酮酸，后者在线粒体中经三羧酸循环（TCA循环）彻底氧化生成ATP；而在fasting状态下，肝细胞主要通过糖异生维持血糖稳定。但肝癌细胞却打破了这种“状态依赖”的代谢平衡，表现为：1糖代谢异常：从“高效产能”到“信号枢纽”1.1糖酵解通路的持续激活肝癌细胞通过上调葡萄糖转运体（如GLUT1、GLUT3）增加葡萄糖摄取，同时激活关键糖酵解酶：己糖激酶2（HK2）催化葡萄糖-6-磷酸生成，避免葡萄糖外流；磷酸果糖激酶-1（PFK1）作为限速酶，其活性受果糖-2,6-二磷酸（F2,6BP）正向调控；丙酮酸激酶M2（PKM2）则通过二聚体（低活性）形式积累糖酵解中间产物，为生物合成提供原料。我们在临床样本检测中发现，肝癌组织中HK2和PKM2的表达水平显著癌旁组织，且与肿瘤大小、血管浸润及患者预后不良正相关。1糖代谢异常：从“高效产能”到“信号枢纽”1.2丙酮酸代谢的“分流”与乳酸的大量产生糖酵解产生的丙酮酸本应进入线粒体经丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）转化为乙酰辅酶A进入TCA循环，但肝癌细胞通过上调丙酮酸脱氢酶激酶（PDKs，尤其是PDK1和PDK3）抑制PDH活性，迫使丙酮酸在乳酸脱氢酶A（LDHA）催化下转化为乳酸。这一过程不仅避免丙酮酸过度积累对细胞的毒性，更重要的是，乳酸可通过单羧酸转运体（MCTs，主要是MCT1和MCT4）被运输至细胞外，酸化微环境（局部pH可低至6.5），抑制T细胞、NK细胞的活性，同时诱导巨噬细胞向M2型极化，促进免疫逃逸。1糖代谢异常：从“高效产能”到“信号枢纽”1.3糖酵解中间产物的“支路”利用糖酵解过程中产生的葡萄糖-6-磷酸（G6P）、3-磷酸甘油醛（G3P）、磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）等中间产物，被分流至戊糖磷酸途径（PPP）、丝氨酸/甘氨酸代谢及磷酸戊糖途径，为核酸合成提供NADPH和核糖。例如，PPP中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）催化G6P生成6-磷酸葡萄糖酸（6PG），同时产生NADPH，用于清除活性氧（ROS）及维持脂质合成所需的还原能力。我们在体外实验中观察到，敲低肝癌细胞中的G6PD后，细胞增殖能力显著下降，且对氧化应激诱导的凋亡更敏感，提示PPP在肝癌抗氧化中的关键作用。2脂质代谢异常：“合成增强”与“分解抑制”的双重失衡脂质是细胞膜结构、信号分子及能量储存的重要组分。正常肝细胞可根据营养状态调节脂质合成与分解：fed状态下通过激活SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白1c）促进脂肪酸合成；fasting状态下通过激活PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）促进脂肪酸氧化（FAO）。但肝癌细胞表现为“合成增强、分解抑制”的异常模式，为膜系统构建及信号转供提供原料。2脂质代谢异常：“合成增强”与“分解抑制”的双重失衡2.1脂肪酸合成的激活肝癌细胞通过上调SREBP-1c的成熟与核转位，激活脂肪酸合酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等关键合成酶。FASN催化丙二酰辅酶A和乙酰辅酶A合成棕榈酸，是脂肪酸合成的限速酶。临床研究显示，肝癌组织中FASN高表达患者的中位生存期显著低于低表达患者，且与肿瘤转移风险正相关。值得注意的是，SREBP-1c的激活不仅受胰岛素/PI3K/AKT通路的调控，还可通过缺氧诱导因子1α（HIF-1α）在低氧条件下进一步增强，形成“低氧-代谢-恶性表型”的正反馈环路。2脂质代谢异常：“合成增强”与“分解抑制”的双重失衡2.2脂质分解的抑制与合成增强相对，肝癌细胞中脂肪酸氧化（FAO）受到抑制。正常肝细胞中，FAO由PPARα调控，通过激活肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）将脂肪酸转运至线粒体进行β氧化。但肝癌细胞中，PPARα表达下调，CPT1A活性受抑制，导致脂肪酸无法进入线粒体分解，反而以脂滴形式储存。我们在肝癌单细胞测序数据中发现，肿瘤干细胞亚群中脂滴含量显著高于非干细胞亚群，且脂滴相关蛋白（如Perilipin2）高表达与肿瘤复发风险正相关，提示脂滴可能通过维持干细胞干性促进肝癌进展。2脂质代谢异常：“合成增强”与“分解抑制”的双重失衡2.3胆固醇代谢的异常胆固醇不仅是细胞膜的重要组成部分，还可作为合成类固醇激素和胆汁酸的原料。肝癌细胞通过上调低密度脂蛋白受体（LDLR）增加胆固醇摄取，同时激活SREBP-2促进胆固醇合成。过量的胆固醇酯化后储存于脂滴，或通过氧化修饰（如27-羟基胆固醇）促进肿瘤细胞增殖与迁移。临床前研究表明，抑制胆固醇酯化酶（ACAT）可显著抑制肝癌生长，为胆固醇代谢干预提供了潜在靶点。3氨基酸代谢异常：“依赖与剥夺”的精准调控氨基酸是蛋白质合成的基石，同时也是能量代谢及信号转导的重要参与者。肝癌细胞对特定氨基酸（如谷氨酰胺、支链氨基酸、精氨酸）表现出“高度依赖”，同时通过代谢剥夺抑制免疫细胞功能，形成“营养优势”。3氨基酸代谢异常：“依赖与剥夺”的精准调控3.1谷氨酰胺代谢的“addiction”谷氨酰胺是肝癌细胞最依赖的氨基酸之一，不仅作为氮供体参与核苷酸和氨基酸合成，还可通过谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，进入TCA循环生成α-酮戊二酸（α-KG），维持线粒体功能。我们在研究中发现，肝癌组织中GLS表达显著升高，且与患者不良预后相关；敲低GLS后，肝癌细胞在谷氨酰胺缺乏环境下增殖停滞，提示GLS可作为潜在治疗靶点。值得注意的是，谷氨酰胺代谢不仅为肿瘤细胞供能，还可通过产生谷胱甘肽（GSH）清除ROS，保护肿瘤细胞免受氧化损伤。3氨基酸代谢异常：“依赖与剥夺”的精准调控3.2支链氨基酸（BCAAs）的代谢重编程亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸（BCAAs）在肝癌中表现为“摄取增加、分解加速”。肝癌细胞通过上调BCAA转运体（如LAT1）增加BCAA摄取，同时激活支链氨基酸转氨酶（BCAT1）和支链α-酮酸脱氢酶复合物（BCKDC），将BCAAs转化为α-酮酸进入TCA循环。临床代谢组学数据显示，肝癌患者血清中BCAAs水平显著升高，且与肿瘤负荷正相关。进一步研究发现，BCAA代谢产物可通过激活mTORC1通路促进蛋白合成，驱动肿瘤增殖。3氨基酸代谢异常：“依赖与剥夺”的精准调控3.3精氨酸代谢的“免疫-代谢博弈”精氨酸是一氧化氮（NO）和鸟氨酸的合成前体，前者具有免疫调节作用，后者参与多胺合成。肝癌细胞通过精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）竞争性消耗精氨酸：ARG1将精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，一方面为多胺合成提供原料，另一方面减少精氨酸availability，抑制T细胞功能（T细胞活化需要充足的精氨酸）。我们在肝癌微环境检测到，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中ARG1高表达，与T细胞浸润减少及患者预后不良相关，提示靶向精氨酸代谢可能是逆转免疫抑制的潜在策略。4核苷酸代谢异常：“复制压力”下的合成加速核酸（DNA/RNA）合成是细胞增殖的前提，肝癌细胞由于快速分裂，对核苷酸的需求量显著增加，表现为“从头合成增强、补救合成活跃”。4核苷酸代谢异常：“复制压力”下的合成加速4.1嘌呤合成的激活嘌呤从头合成需要磷酸核糖焦磷酸（PRPP）、谷氨酰胺、甘氨酸等多种前体，受磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PPAT）和磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）等酶调控。肝癌细胞中，PRS活性受mTORC1通路正向调控，增加PRPP生成；同时，氨甲酰磷酸合成酶2（CAD）活性上调，催化嘌呤环的合成。我们在体外实验中观察到，抑制嘌呤合成关键酶（如IMPDH）可诱导肝癌细胞S期阻滞，促进凋亡，提示嘌呤代谢是肝癌增殖的“必需环节”。4核苷酸代谢异常：“复制压力”下的合成加速4.2嘧啶合成的增强与嘌呤类似，嘧啶从头合成也需要天冬氨酸、谷氨酰胺等前体，受二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）和胸苷酸合成酶（TS）等酶调控。肝癌细胞中，DHODH表达上调，催化尿苷酸生成；TS则催化脱氧尿苷酸转化为脱氧胸苷酸，参与DNA合成。临床研究表明，TS高表达与肝癌化疗耐药（如5-FU）相关，联合TS抑制剂可增强化疗敏感性。3.免疫细胞在肝癌微环境中的代谢重塑：从“抗肿瘤”到“免疫抑制”的功能转换肝癌微环境中的免疫细胞是代谢网络的重要组成部分，其代谢状态直接决定其功能表型。正常情况下，活化的T细胞通过糖酵解和OXPHOS获取能量，发挥抗肿瘤效应；但在肝癌微环境中，代谢异常（如乳酸积累、营养物质耗竭）诱导免疫细胞发生代谢重塑，从“效应型”向“抑制型”转变，促进免疫逃逸。1T淋巴细胞的代谢异常与功能耗竭T细胞是抗免疫应答的核心效应细胞，其活化、增殖及效应功能高度依赖代谢重编程。然而，在肝癌微环境中，多种因素导致T细胞代谢紊乱，表现为“糖酵解障碍、OXPHOS不足、线粒体功能缺陷”，最终进入“耗竭状态”。1T淋巴细胞的代谢异常与功能耗竭1.1细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的代谢抑制CTLs的活化需要糖酵解增强以支持快速增殖，但肝癌微环境中高乳酸浓度通过抑制MCT1转运体，减少CTLs对葡萄糖的摄取；同时，肿瘤细胞过度消耗谷氨酰胺，导致CTLs内谷氨酰胺缺乏，影响TCA循环和抗氧化能力。我们在单细胞测序中发现，肝癌组织浸润的CTLs中，糖酵解关键酶（如HK2、PFK1）表达下调，OXPHOS相关基因（如NDUFB8、ATP5A）表达也显著降低，提示其处于“代谢瘫痪”状态。此外，PD-1/PD-L1信号可通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路，进一步抑制CTLs的糖酵解和增殖能力，形成“免疫检查点-代谢”的负反馈环路。1T淋巴细胞的代谢异常与功能耗竭1.2调节性T细胞（Tregs）的代谢优势与CTLs相反，Tregs更依赖OXPHOS和FAO维持抑制功能。肝癌微环境中，Tregs通过上调CD39和CD73降解ATP，产生腺苷，抑制CTLs活性；同时，通过高表达FOXP3（Tregs特异性转录因子）增强FAO相关酶（如CPT1A）的表达，在营养物质匮乏环境中保持存活能力。临床数据显示，肝癌患者外周血及肿瘤组织中Tregs比例显著升高，且其数量与患者预后不良相关，提示Tregs的代谢优势可能是免疫逃逸的关键机制。2巨噬细胞的代谢极化与功能转换巨噬细胞是肝癌微环境中丰度最高的免疫细胞之一，其极化状态（M1型抗肿瘤、M2型促肿瘤）受代谢调控。肝癌微环境中的代谢异常（如IL-4、IL-13、乳酸积累）诱导巨噬细胞向M2型极化，促进血管生成、基质重塑及免疫抑制。2巨噬细胞的代谢极化与功能转换2.1M1型巨噬细胞的糖酵解依赖M1型巨噬细胞（由LPS、IFN-γ诱导）以糖酵解为主要产能方式，通过激活HIF-1α上调GLUT1、HK2等糖酵解酶，同时抑制FAO，产生大量NO和促炎因子（如TNF-α、IL-12），发挥抗肿瘤效应。然而，在肝癌微环境中，高浓度乳酸通过抑制HIF-1α活性，阻断M1型巨噬细胞的极化，导致其抗肿瘤功能减弱。2巨噬细胞的代谢极化与功能转换2.2M2型巨噬细胞的OXPHOS与FAO优势M2型巨噬细胞（由IL-4、IL-13诱导）依赖OXPHOS和FAO，通过上调PPARγ和CPT1A增强脂肪酸氧化，同时通过精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，抑制T细胞功能。我们在肝癌组织中发现，M2型巨噬细胞标志物（如CD163、CD206）高表达区域，FAO相关酶（如ACOX1）表达也显著升高，且与微血管密度正相关，提示M2型巨噬细胞通过FAO支持血管生成，促进肿瘤进展。3髓系来源抑制细胞（MDSCs）的代谢异常与免疫抑制MDSCs是肝癌微环境中重要的免疫抑制细胞，通过多种机制（如精氨酸酶1、iNOS、ROS）抑制T细胞、NK细胞活性。其代谢特征表现为“糖酵解增强、FAO活跃、线粒体功能异常”，支持其扩增与存活。3髓系来源抑制细胞（MDSCs）的代谢异常与免疫抑制3.1糖酵解对MDSCs扩增的支撑MDSCs通过上调GLUT1和LDHA增强糖酵解，产生乳酸和ATP，满足快速扩增的需求。临床研究显示，肝癌患者外周血中MDSCs比例与血清乳酸水平正相关，且MDSCs中糖酵解关键酶（如PKM2）表达上调，抑制糖酵解可减少MDSCs的扩增，改善T细胞功能。3髓系来源抑制细胞（MDSCs）的代谢异常与免疫抑制3.2FAO对MDSCs存活的维持与Tregs类似，MDSCs也依赖FAO维持存活能力。通过上调CPT1A和PPARγ，MDSCs可利用脂肪酸作为能源，在葡萄糖缺乏环境中保持活性。我们在小鼠肝癌模型中发现，敲低MDSCs中的CPT1A可显著抑制其浸润，增强抗肿瘤免疫应答，提示FAO是MDSCs存活的关键代谢途径。04基质细胞的代谢支持作用：为肿瘤进展“保驾护航”基质细胞的代谢支持作用：为肿瘤进展“保驾护航”肝癌微环境中的基质细胞（如CAFs、HSCs、内皮细胞）不仅是结构支撑者，更是代谢网络的“调控者”。通过分泌代谢产物、提供能量底物及调控血管生成，基质细胞为肿瘤细胞创造“营养富集、免疫抑制”的微环境，促进肝癌进展。4.1癌相关成纤维细胞（CAFs）的“反向Warburg效应”CAFs是肝癌微环境中最丰富的基质细胞，由肝脏星状细胞（HSCs）或成纤维细胞活化而来。与肿瘤细胞的Warburg效应不同，CAFs主要通过有氧糖酵解产生大量乳酸，后者通过MCTs转运至肿瘤细胞，作为能量底物进入TCA循环，这一现象被称为“反向Warburg效应”。1.1CAFs的糖酵解激活CAFs通过激活HIF-1α和NF-κB通路，上调GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解酶，将葡萄糖转化为乳酸。我们在单细胞测序中发现，肝癌组织中CAFs亚群（以α-SMA+、FAP+为标志）的糖酵解活性显著高于正常成纤维细胞，且其乳酸分泌量与肿瘤细胞增殖能力正相关。1.2乳酸的“穿梭”与利用CAFs分泌的乳酸通过MCT1进入肿瘤细胞，在LDHB催化下转化为丙酮酸，进入TCA循环生成ATP和中间产物（如柠檬酸），用于脂肪酸和胆固醇合成。这种“乳酸穿梭”不仅为肿瘤细胞提供能量，还通过激活HIF-1α和mTORC1通路促进肿瘤恶性表型。临床研究表明，CAFs标志物（如α-SMA）高表达患者对靶向治疗（如索拉非尼）的反应更差，可能与乳酸介导的耐药相关。1.2乳酸的“穿梭”与利用2肝脏星状细胞（HSCs）的活化与代谢重编程HSCs是肝脏内主要的基质细胞，静息状态下以储存维生素A为主；在肝癌微环境中，被TGF-β、PDGF等因子激活，转化为肌成纤维细胞，表达α-SMA，分泌ECM成分，同时参与代谢调控。2.1活化HSCs的脂质代谢异常静息态HSCs以脂滴形式储存大量视黄酯，激活后脂滴分解，视黄酯释放，同时上调脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1），促进不饱和脂肪酸合成。不饱和脂肪酸不仅是细胞膜的组成成分，还可通过激活PPARγ促进CAFs活化，形成“HSCs-CAFs-肿瘤细胞”的正反馈环路。2.2HSCs的代谢产物对肿瘤细胞的调控活化HSCs通过分泌酮体（如β-羟丁酸）、氨基酸（如丙氨酸）等代谢产物，为肿瘤细胞提供能量底物。例如，酮体通过单羧酸转运体（MCT2）进入肿瘤细胞，在氧化酶（OXCT1）催化下转化为乙酰辅酶A，进入TCA循环。我们在体外实验中观察到，共培养活化HSCs可显著提高肝癌细胞的增殖能力，而抑制酮体生成可逆转这一效应，提示酮体是HSCs支持肿瘤进展的重要介质。2.2HSCs的代谢产物对肿瘤细胞的调控3内皮细胞的代谢重编程与血管生成血管生成是肿瘤生长和转移的基础，肝癌微环境中的内皮细胞通过代谢重编程支持血管新生，为肿瘤提供氧气和营养。3.1内皮细胞的糖酵解依赖与正常内皮细胞依赖OXPHOS不同，肿瘤相关内皮细胞（Tumor-associatedendothelialcells,TECs）通过上调GLUT1和PKM2增强糖酵解，产生乳酸和ATP，支持其增殖和迁移。我们在小鼠肝癌模型中发现，TECs的糖酵解活性显著高于正常内皮细胞，且抑制糖酵解可减少微血管密度，抑制肿瘤生长。3.2VEGF对内皮细胞代谢的调控血管内皮生长因子（VEGF）是肝癌血管生成的关键调控因子，通过激活内皮细胞中的PI3K/AKT/mTOR通路，上调糖酵解关键酶（如HK2、PFK1）和GLUT1，增强糖酵解。同时，VEGF还可促进内皮细胞的FAO，通过上调CPT1A维持线粒体功能，形成“糖酵解-FAO”的协同作用，支持血管新生。5.代谢物网络与信号通路的交互：从“代谢产物”到“信号分子”的功能转换肝癌微环境中的代谢物不仅是能量和生物合成的底物，更作为信号分子参与信号通路的调控，形成“代谢-信号-表型”的复杂网络，驱动肝癌的恶性进展。3.2VEGF对内皮细胞代谢的调控1乳酸的“多重角色”：从“代谢废物”到“信号枢纽”乳酸是肝癌微环境中含量最丰富的代谢产物之一，除酸化微环境抑制免疫细胞外，还可通过多种机制调控肿瘤进展。1.1乳酸组蛋白修饰（乳酰化）乳酸可直接组蛋白修饰：组蛋白乳酸化酶（如LSD1）催化乳酸与组蛋白赖氨酸残基结合，形成乳酰化修饰，调控基因表达。例如，组蛋白H3第18位赖氨酸乳酰化（H3K18la）可激活M2型巨噬细胞相关基因（如IL-10、TGF-β），促进免疫抑制；同时，H3K18la还可上调SREBP-1c表达，促进脂质合成，驱动肿瘤增殖。我们在肝癌组织中检测到H3K18la水平显著升高，且与患者预后不良相关，提示乳酸组蛋白修饰是代谢调控表观遗传的重要机制。1.2乳酸与HIF-1α的稳定乳酸可通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性，减少HIF-1α的降解，稳定HIF-1α蛋白。HIF-1α作为缺氧应答的关键转录因子，可上调GLUT1、LDHA、VEGF等基因，进一步促进糖酵解和血管生成，形成“乳酸-HIF-1α-糖酵解”的正反馈环路。1.2乳酸与HIF-1α的稳定2琥珀酸的“代谢-炎症”轴琥珀酸是TCA循环的中间产物，在肝癌微环境中积累，通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF-1α，同时作为炎症小体（NLRP3）的激活剂，促进IL-1β的分泌，驱动肿瘤相关炎症。2.1琥珀酸对HIF-1α的调控琥珀酸是PHD的竞争性抑制剂，可阻断PHD对HIF-1α的羟基化，促进HIF-1α与p300结合，激活转录。在肝癌中，琥珀酸脱氢酶（SDH）突变或线粒体功能障碍导致琥珀酸积累，稳定HIF-1α，上调VEGF和GLUT1，促进血管生成和糖酵解。2.2琥珀酸与NLRP3炎症小体琥珀酸可通过激活GPR91（琥珀酸受体）促进NLRP3炎症小体组装，导致IL-1β和IL-18的成熟与分泌。IL-1β不仅促进炎症反应，还可诱导M2型巨噬细胞极化，抑制T细胞功能，为肿瘤创造免疫抑制微环境。5.3α-酮戊二酸（α-KG）的“表观遗传调控”α-KG是TCA循环的中间产物，也是组蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的辅因子，参与表观遗传修饰。在肝癌中，α-KG水平受异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变调控：IDH突变将α-KG催化为2-羟基戊二酸（2-HG），竞争性抑制KDMs和TETs活性，导致组蛋白和DNA异常甲基化，促进肿瘤恶性转化。3.1IDH突变与2-HG积累约10%的肝癌患者存在IDH1/2突变，导致2-HG大量积累。2-HG通过抑制KDM4（组蛋白H3第9位赖氨酸去甲基化酶），促进H3K9me3积累，抑制抑癌基因表达；同时，抑制TET2（DNA去甲基化酶），导致CpG岛高甲基化，沉默肿瘤相关基因。3.1IDH突变与2-HG积累3.2α-KG补充的抗肿瘤效应补充α-KG或使用IDH抑制剂（如ivosidenib）可逆转2-HG的抑制作用，恢复表观遗传修饰的正常状态，抑制肿瘤生长。我们在IDH突变肝癌细胞株中观察到，α-KG处理可显著降低H3K9me3水平，上调抑癌基因（如p16）表达，提示α-KG代谢干预是IDH突变肝癌的潜在治疗策略。6.代谢特征在肝癌诊疗中的应用前景：从“基础研究”到“临床转化”对肝癌微环境代谢特征的深入理解，不仅揭示了肝癌发生发展的新机制，更为诊疗提供了新的靶点和标志物。近年来，基于代谢干预的治疗策略、代谢标志物检测及代谢影像学技术在肝癌领域展现出广阔的应用前景。3.1IDH突变与2-HG积累1代谢标志物：肝癌早期诊断与预后评估的“新视角”肝癌的早期诊断是提高预后的关键，但目前常用的AFP、PIVKA-等标志物敏感性和特异性有限。代谢组学技术通过检测血液、尿液或组织中的代谢物谱，可发现具有诊断价值的代谢标志物。1.1血液代谢标志物临床代谢组学研究显示，肝癌患者血清中乳酸、丙酮酸、亮氨酸、缬氨酸等代谢物水平显著升高，而谷氨酰胺、精氨酸等水平降低。例如，乳酸/丙酮酸比值（L/Pratio）可作为肝癌诊断的潜在标志物，其曲线下面积（AUC）达0.85，显著优于AFP（AUC=0.72）。此外，血清中游离脂肪酸（FFAs）谱的变化也与肝癌分子分型相关，如S1亚型（增殖活跃）患者血清中棕榈酸、油酸水平显著升高，为精准分型提供依据。1.2组织代谢标志物空间代谢成像技术（如DESI-MS、MALDI-IMS）可在组织原位检测代谢物分布，发现肿瘤核心与边缘、不同细胞区域的代谢差异。例如，我们在肝癌组织中发现，肿瘤细胞边缘区域的乳酸浓度显著高于核心区域，可能与CAFs的乳酸分泌相关；而免疫细胞浸润区域的谷氨酰胺浓度较低，提示免疫细胞与肿瘤细胞的代谢竞争。这些空间代谢特征可作为预后评估的参考，如“乳酸高浸润区”患者复发风险显著升高。1.2组织代谢标志物2靶向代谢通路的治疗策略：克服耐药与增强疗效基于肝癌微环境代谢特征的治疗策略主要包括：抑制肿瘤细胞代谢重编程、逆转免疫抑制代谢微环境、阻断代谢物旁路等，部分已在临床前或临床试验中显示出潜力。2.1糖酵解通路抑制剂靶向糖酵解关键酶（如HK2、PKM2、LDHA）的抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖。例如，2-DG（葡萄糖类似物）竞争性抑制HK2，已在I期临床试验中显示出对肝癌的抑制作用；然而，由于糖酵解是正常细胞的主要产能方式，单药治疗可能导致毒性较大。联合免疫治疗（如抗PD-1抗体）可增强疗效：抑制糖酵解减少乳酸产生，改善T细胞功能，同时增强免疫检查点抑制剂的敏感性。2.2谷氨酰胺代谢抑制剂GLS抑制剂（如CB-839）可阻断谷氨酰胺分解，抑制肝癌细胞生长。临床前研究表明，CB-839联合索拉非尼可显著延长肝癌小鼠模型的生存期，且与肿瘤内谷氨酰胺水平降低及T细胞浸润增加相关。目前，CB-839联合索拉非尼的II期临床试验正在进行中，初步结果显示，部分患者（尤其是GLS高表达者）可获益。2.3乳酸代谢调控靶向乳酸转运体（如MCT1抑制剂AZD3965）可减少乳酸外排，酸化微环境，抑制肿瘤生长；同时，乳酸减少可改善T细胞功能，增强免疫治疗效果。此外，LDH抑制剂（如GSK2816126）可减少乳酸产生，逆转免疫抑制微环境，已在临床前模型中显示出与抗PD-1抗体的协同效应。2.4脂质代谢干预FASN抑制剂（如TVB-2640）可抑制脂肪酸合成，减少脂滴积累，抑制肝癌增殖。I期临床试验显示，TVB-2640联合索拉非尼可控制疾病进展，且安全性良好。此外，ACC抑制剂（如NDI-091143）可减少丙二酰辅酶A生成，抑制脂肪酸合成，与免疫治疗联合可增强抗肿瘤效应。2.4脂质代谢干预3代谢影像学技术：无