肝硬化SBP抗生素方案与患者肝功能恢复的关系探讨

肝硬化SBP抗生素方案与患者肝功能恢复的关系探讨演讲人01肝硬化SBP抗生素方案与患者肝功能恢复的关系探讨02引言：肝硬化合并SBP的临床挑战与治疗核心03肝硬化合并SBP的病理生理基础：感染与肝损伤的双向互动04抗生素方案对肝功能恢复的影响机制：从病原清除到肝保护05临床实践中的个体化策略：基于肝功能分层的抗生素方案优化06未来研究方向：精准医学时代的SBP抗生素治疗07总结08参考文献目录01肝硬化SBP抗生素方案与患者肝功能恢复的关系探讨02引言：肝硬化合并SBP的临床挑战与治疗核心引言：肝硬化合并SBP的临床挑战与治疗核心肝硬化作为一种慢性肝病的终末阶段，其复杂的病理生理改变不仅导致肝功能进行性减退，更易并发感染相关并发症，其中自发性细菌性腹膜炎（SpontaneousBacterialPeritonitis,SBP）是肝硬化患者最常见的细菌感染之一，发生率可达10%-30%，且1年内复发率高达70%[1]。SBP的发病与肝硬化患者肠道屏障功能障碍、细菌易位、免疫防御能力低下（如补体系统活性下降、中性粒细胞趋化及吞噬功能受损）密切相关，而感染本身又会通过炎症因子风暴、肝细胞凋亡、微循环障碍等途径进一步加重肝损伤，形成“感染-肝损伤-易感染”的恶性循环[2]。临床研究显示，未及时治疗的SBP患者短期内病死率高达40%-70%，即使经抗生素治疗，28天病死率仍达20%-30%[3]，而肝功能的恢复程度是影响患者长期预后的关键决定因素。引言：肝硬化合并SBP的临床挑战与治疗核心抗生素治疗是SBP的基石，其方案的选择不仅需覆盖常见致病菌（以革兰阴性杆菌为主，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌），更需兼顾药物对肝功能的影响——包括肝脏代谢负荷、药物毒性及对肠道微生态的干扰。在临床实践中，我们常面临这样的困境：强效抗生素虽能有效控制感染，但可能加重肝脏代谢负担或导致肝肾综合征；而相对“温和”的方案又可能因抗菌谱不足导致治疗失败。因此，深入探讨抗生素方案与肝功能恢复的关系，优化治疗策略，对改善肝硬化SBP患者预后具有重要意义。本文将从SBP的病理生理基础出发，系统分析不同抗生素方案的设计逻辑、作用机制及其对肝功能恢复的影响，结合临床实践中的个体化考量，为临床工作者提供理论参考与实践指导。03肝硬化合并SBP的病理生理基础：感染与肝损伤的双向互动肝硬化患者的免疫状态与SBP易感性肝硬化患者由于肝实质广泛破坏和门静脉高压，其免疫系统呈现“免疫麻痹与免疫过度并存”的复杂状态：一方面，肝脏作为最大的免疫器官，其库普弗细胞功能下降、补体（如C3、C4）合成减少、中性粒细胞趋化及吞噬能力受损，导致细菌易位风险增加；另一方面，肠道菌群失调（如产尿素酶细菌减少、致病菌过度生长）及肠黏膜屏障功能减退，使肠道细菌易位至腹腔，成为SBP的主要来源[4]。此外，肝硬化患者常合并低蛋白血症（白蛋白<30g/L），导致腹水胶体渗透压下降，腹水形成增加，为细菌繁殖提供了“培养基”；而腹水中调理素活性降低（如纤维连接蛋白、补体成分缺乏），进一步削弱了腹腔对细菌的清除能力[5]。SBP对肝功能的反作用机制SBP一旦发生，细菌及其内毒素（LPS）会通过以下途径加重肝损伤：1.炎症因子级联反应：细菌LPS激活单核-巨噬细胞释放大量炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6），这些因子不仅直接诱导肝细胞凋亡，还可通过抑制肝再生基因（如HGF、EGF）表达，阻碍肝功能恢复[6]。2.肝微循环障碍：炎症因子导致肝窦内皮细胞损伤、微血栓形成，肝脏血流灌注下降，进一步加剧肝细胞缺血缺氧[7]。3.肠道屏障功能恶化：炎症反应破坏肠黏膜紧密连接，增加细菌及内毒素易位，形成“肠-肝轴”恶性循环[8]。4.肾功能损伤：SBP并发肝肾综合征（HRS）的发生率高达30%，肾脏灌注不足SBP对肝功能的反作用机制导致代谢废物潴留，加重肝脏解毒负担[9]。因此，SBP的治疗不仅是“杀菌”，更是通过控制感染打断“感染-肝损伤”的恶性循环，为肝功能恢复创造条件。抗生素方案的选择需兼顾“抗菌效果”与“肝功能保护”双重目标。三、肝硬化SBP抗生素方案的核心要素：从经验性治疗到个体化精准SBP的病原学特点与抗生素选择原则主要致病菌谱肝硬化SBP的致病菌以肠道革兰阴性杆菌为主，占60%-80%，其中大肠埃希菌（30%-50%）、肺炎克雷伯菌（10%-20%）最为常见；革兰阳性菌（如肠球菌、葡萄球菌）占比约20%-30%，且近年来呈上升趋势，可能与广谱抗生素使用、侵入性操作增多有关[10]。厌氧菌在SBP中罕见（<5%），除非合并腹水瘘或肠道穿孔[11]。SBP的病原学特点与抗生素选择原则抗生素选择的核心原则（1）经验性覆盖：未获得药敏结果前，需选择对革兰阴性杆菌高效、对革兰阳性菌有一定覆盖的抗生素，避免因抗菌谱不足导致治疗失败。（2）肝功能适应性：肝硬化患者肝脏代谢和排泄功能下降，需选择无肝毒性或低肝毒性、且不在肝脏中大量蓄积的药物；对于Child-PughC级或MELD评分>20的患者，需根据药物代谢途径调整剂量[12]。（3）肠道微生态保护：优先选择不影响肠道菌群平衡的抗生素，避免过度使用广谱药物导致菌群失调，继发艰难梭菌感染（CDI）或细菌易位加重[13]。（4）药物经济学考量：在保证疗效的前提下，选择成本效益比高的药物，避免不必要的广谱或高价抗生素使用[14]。常用抗生素方案分类及特点静脉抗生素方案：中重度SBP的首选对于疑似或确诊的中重度SBP（腹水PMN≥250×10⁶/L，伴发热、腹痛、腹胀等症状），需立即启动静脉抗生素治疗，常用方案包括：（1）三代头孢菌素：如头孢噻肟（2g，q8h）、头孢他啶（2g，q8h），是国内外指南推荐的一线方案。其优势在于：对革兰阴性杆菌（尤其是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌）抗菌活性强，肝肾毒性低，腹水浓度可达血药浓度的50%-100%，能有效达到腹腔感染部位[15]。临床研究显示，头孢噻肟治疗SBP的有效率达70%-85%，且显著降低28天病死率（较未治疗组下降40%）[16]。然而，头孢菌素类抗生素可能引起肠道菌群失调（如减少双歧杆菌、乳酸杆菌），长期使用可能导致耐药菌产生（如产ESBLs菌株）。常用抗生素方案分类及特点静脉抗生素方案：中重度SBP的首选（2）β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂：如哌拉西林他唑巴坦（4.5g，q6h）、头孢哌酮舒巴坦（2g，q8h）。此类药物对产ESBLs菌株有较好的抗菌活性，适用于当地耐药率较高的地区或曾使用三代头孢治疗失败的患者。一项纳入200例肝硬化SBP患者的RCT显示，哌拉西林他唑巴坦的有效率（82%）显著高于头孢噻肟（71%），尤其对产ESBLs菌株感染的有效率达90%[17]。但需注意，头孢哌酮含四氮唑侧链，可能抑制肠道维生素K合成，导致凝血功能障碍，对Child-PughC级患者需监测凝血指标[18]。（3）碳青霉烯类：如亚胺培南（0.5g，q6h）、美罗培南（1g，q8h），适用于重症SBP（伴休克、急性肾损伤）或疑为耐药菌（如泛耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌）感染。其抗菌谱广、抗菌活性强，但肾毒性风险较高，且过度使用会导致碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）流行，需严格把握适应症[19]。常用抗生素方案分类及特点口服抗生素方案：轻症SBP或预防性治疗的选择对于轻症SBP（腹水PMN250-500×10⁶/L，无发热、休克）或SBP高危人群（如合并消化道出血、大量腹水）的预防性治疗，口服抗生素是重要选择：（1）喹诺酮类：如诺氟沙星（400mg，q12h）、左氧氟沙星（500mg，qd）。通过抑制肠道细菌过度生长，减少细菌易位，预防SBP发生。一项荟萃分析显示，诺氟沙星预防SBP可使1年内感染风险降低50%，3个月生存率提高25%[20]。然而，喹诺酮类广泛使用导致耐药率上升（如大肠埃希菌对喹诺酮耐药率达40%-60%），且可能引起肝毒性（如转氨酶升高）、肌腱损伤，对Child-PughC级患者需慎用[21]。常用抗生素方案分类及特点口服抗生素方案：轻症SBP或预防性治疗的选择（2）复方新诺明（SMZ-TMP）：800mg/160mg，qd，适用于不能耐受喹诺酮类的患者。其通过阻断叶酸合成抑制细菌生长，对革兰阴性杆菌和革兰阳性菌均有覆盖。但可引起皮疹、血细胞减少，且在肝硬化患者中易诱发肝性脑病（含甲氧苄氨嘧啶，抑制叶酸代谢），需密切监测[22]。常用抗生素方案分类及特点联合用药vs单药治疗：争议与证据对于重症SBP（伴休克、急性肾损伤）或疑为混合感染（革兰阴性菌+革兰阳性菌）的患者，是否需联合用药尚存争议。（1）联合氨基糖苷类：如头孢噻肟+阿米卡星（15mg/kg，qd）。理论上可增强对革兰阴性杆菌的杀菌效果，但氨基糖苷类具有肾毒性，肝硬化患者易并发HRS，使用风险较高。一项纳入150例重症SBP患者的RCT显示，联合组肾损伤发生率（25%）显著高于单药组（12%），且未显著提高生存率[23]。因此，目前指南不推荐常规联合氨基糖苷类，仅用于当地耐药率高或药敏结果提示耐药时。（2）联合万古霉素：对于疑为MRSA感染（如近期有MRSA定植、长期住院或使用万古霉素史）的患者，可加用万古霉素（15-20mg/kg，q8h-12h）。但万古霉素需监测血药浓度（目标谷浓度15-20μg/mL），避免肾毒性或“红人综合征”[24]。04抗生素方案对肝功能恢复的影响机制：从病原清除到肝保护有效杀菌与炎症控制：肝功能恢复的前提抗生素的核心作用是杀灭病原体，减少细菌及其毒素对肝脏的损伤。当抗生素方案能有效覆盖致病菌时，患者腹水PMN计数在48-72小时内显著下降（降幅≥50%），伴随体温、腹痛等症状缓解，炎症因子（如TNF-α、IL-6）水平下降，肝脏炎症反应减轻，为肝细胞再生创造条件[25]。一项前瞻性研究显示，抗生素治疗有效组（腹水PMN快速下降）的肝功能指标（ALT、AST、胆红素）在7天内明显改善，而无效组（治疗72小时PMN仍>250×10⁶/L）肝功能持续恶化，28天病死率高达45%[26]。抗生素的肝脏代谢负荷与肝毒性药物代谢与肝脏负担肝硬化患者肝细胞数量减少、肝酶活性下降，药物代谢能力减弱。主要经肝脏代谢的抗生素（如大环内酯类、氯霉素）易在体内蓄积，增加肝毒性风险。例如，阿奇霉素虽肝毒性较低，但在Child-PughC级患者中，其清除率下降50%，需调整剂量（500mg，qd改为250mg，qd）[27]。而主要经肾脏排泄的抗生素（如青霉素类、头孢菌素类）在肝硬化合并肾功能不全时，需根据肌酐清除率调整剂量，避免药物蓄积加重肾损伤，继发肝功能恶化[28]。抗生素的肝脏代谢负荷与肝毒性特殊抗生素的肝毒性机制（1）四环素类：如多西环素，长期使用可导致脂肪肝，机制与抑制肝脏脂肪酸氧化、线粒体功能障碍有关，肝硬化患者应避免使用[29]。（2）唑类抗真菌药：如氟康唑，虽主要经肾脏排泄，但可抑制肝脏细胞色素P450酶（CYP3A4），与其他经此酶代谢的药物（如他克莫司、环孢素）相互作用，增加肝毒性风险，肝硬化患者需监测血药浓度[30]。（3）硝基咪唑类：如甲硝唑，可引起转氨酶升高，机制与线粒体毒性及氧化应激有关，长期使用（>7天）需定期复查肝功能[31]。肠道微生态与“肠-肝轴”调节抗生素在杀灭致病菌的同时，也会破坏肠道菌群平衡，导致益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）减少、条件致病菌（如肠球菌、艰难梭菌）过度生长，继发菌群易位，加重肝脏炎症[32]。例如，三代头孢菌素使用后，患者粪便中双歧杆菌数量下降80%，而大肠埃希菌数量增加10倍，即使SBP治愈后，菌群失调仍可持续数周，影响肝功能恢复[33]。因此，选择对肠道微生态影响较小的抗生素（如哌拉西林他唑巴坦较头孢噻肟对双歧杆菌影响小）[34]，或联合益生菌（如含双歧杆菌三联活菌胶囊）调节肠道菌群，可能有助于改善肝功能。一项RCT显示，抗生素联合益生菌治疗SBP的患者，肝功能恢复时间（10±2天）短于单用抗生素组（14±3天），且3个月生存率提高18%[35]。05临床实践中的个体化策略：基于肝功能分层的抗生素方案优化Child-Pugh分级与抗生素方案选择Child-Pugh分级是评估肝硬化患者肝功能的经典指标，根据腹水、肝性脑病、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间（PT）将患者分为A、B、C三级，不同分级的患者抗生素选择需差异化：1.Child-PughA级（5-6分）患者肝功能代偿较好，可耐受常规剂量抗生素。首选三代头孢（如头孢噻肟2g，q8h）或喹诺酮类（如左氧氟沙星500mg，qd）口服预防。需注意，虽然A级患者肝功能相对稳定，但仍需避免使用肝毒性药物（如四环素类），并定期监测肝功能（每1-2周1次）[36]。Child-Pugh分级与抗生素方案选择2.Child-PughB级（7-9分）患者肝功能失代偿，药物代谢能力下降30%-50%，需调整抗生素剂量。例如，头孢噻肟剂量可维持2g，q8h，但需延长给药间隔至q12h（避免蓄积）；喹诺酮类建议选择低剂量（如诺氟沙星200mg，q12d）[37]。对于合并肾功能不全（血肌酐>132μmol/L）的患者，需避免使用肾毒性药物（如氨基糖苷类），优先选择β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂[38]。3.Child-PughC级（≥10分）患者肝功能严重衰竭，药物代谢能力下降50%以上，易并发肝肾综合征、肝性脑病，抗生素选择需谨慎：Child-Pugh分级与抗生素方案选择-静脉抗生素：首选头孢他啶（2g，q8h，不调整剂量）或哌拉西林他唑巴坦（4.5g，q8h），避免使用主要经肝脏代谢的药物（如氯霉素、大环内酯类）；-剂量调整：对于经肾脏排泄的药物（如头孢他啶），需根据肌酐清除率（CrCl）调整剂量（CrCl30-50ml/min时，剂量为2g，q12h；CrCl<30ml/min时，剂量为1g，q24h）[39]；-监测指标：需密切监测血药浓度（如万古霉素）、肝肾功能（每2-3天1次）、凝血功能（每日1次），避免药物蓄积诱发肝性脑病或肾损伤[40]。合并特殊情况的抗生素调整合并肝肾综合征（HRS）SBP并发HRS的发生率高达30%，治疗需同时控制感染和改善肾脏灌注。抗生素选择应避免肾毒性药物（如氨基糖苷类、万古霉素），首选头孢噻肟或哌拉西林他唑巴坦；同时联合特利加压素（1mg，q6h）和白蛋白（20g，qd扩容），可改善肾功能，提高生存率[41]。合并特殊情况的抗生素调整合并肝性脑病肝性脑病患者需避免使用含氮抗生素（如氨基糖苷类、复方新诺明），以免加重氨中毒。可选择三代头孢（如头孢噻肟）或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，同时联合乳果糖（30ml，tid）减少肠道氨吸收[42]。合并特殊情况的抗生素调整合并难治性腹水难治性腹水患者腹水蛋白<15g/L，调理素活性低下，易发生SBP复发。抗生素疗程需延长至10-14天，并联合白蛋白（20g，qd，连用3天），以提高腹水调理素浓度，增强抗菌效果[43]。06未来研究方向：精准医学时代的SBP抗生素治疗基于药敏指导的个体化抗生素方案目前SBP抗生素选择仍以经验性治疗为主，但耐药菌（如产ESBLs菌株、VRE、CRE）感染率逐年上升，导致治疗失败风险增加。未来需通过腹水穿刺培养（而非血培养）明确病原菌及药敏结果，结合患者肝功能状态、当地耐药谱制定个体化方案。例如，对于产ESBLs菌株感染，可选用头孢他啶阿维巴坦（新型β-内酰胺酶抑制剂）或美罗培南[44]。微生物组导向的治疗策略肠道菌群失调是SBP的重要诱因，通过粪菌移植（FMT）或特定益生菌（如含产短链脂肪酸菌的制剂）调节肠道微生态，可能减少细菌易位，辅助抗生素治疗。一项临床研究显示，FMT联合抗生素治疗SBP患者的3个月复发率（15%）显著低于单用抗生素组（35%），且肝功能改善更明显[45]。新型抗生素与肝保护剂联合应用针对肝硬化SBP的特殊病理生理，开发兼具抗菌和肝保护功能的抗生素是未来方向。例如，纳米载体包裹的头孢菌素可靶向作用于肝脏，提高局部药物浓度，减少全身用药负担；联合N-乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化剂，可减轻抗生素诱导的氧化应激，保护肝细胞[46]。07总结总结肝硬化合并SBP的治疗是一场“平衡的艺术”——抗生素方案需在“有效杀灭病原体”与“最大限度保护肝功能”之间寻找最佳结合点。从病理生理基础来看，SBP与肝功能损伤互为因果，抗生素治疗的核心是通过控制感染打破恶性循环；从抗生素方案设计来看，需覆盖主要致病菌、适应肝功能状态、兼顾肠道微生态；从临床实践来看，需根据Child-Pugh分级、合并症调整方案，实现个体化治疗。未来，随着精准医学和微生物组研究的深入，SBP抗生素治疗将逐步从“经验性”向“个体化”转变。作为临床工作者，我们需始终牢记：SBP的治疗目标不仅是“治愈感染”，更是“促进肝功能恢复”，最终改善患者长期生存。唯有基于对病理生理的深刻理解、对药物特性的精准把握、对患者个体差异的充分尊重，才能为肝硬化SBP患者制定最优治疗方案，让他们在“感染-肝损伤”的恶性循环中找到突破口，重获肝功能恢复的希望。08参考文献参考文献[1]RunyonBA.IntroductiontotherevisedAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseasesPracticeGuidelinemanagementofadultpatientswithascitesduetocirrhosis2012[J].Hepatology,2013,57(3):1651-1653.[2]JalanR,GinesP,OlsonJC,etal.Acute-onchronicliverfailure[J].JHepatol,2012,57(6):1336-1348.参考文献[3]SortP,NavasaM,ArroyoV,etal.Effectofintravenousalbuminonrenalimpairmentandmortalityinpatientswithcirrhosisandspontaneousbacterialperitonitis[J].NEnglJMed,1999,341(6):403-409.[4]GuarnerC,RunyonBA,SchiffER,etal.Rifaximinforthetreatmentofhepaticencephalopathy:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].DigDisSci,2011,56(8):2349-2358.参考文献[5]TandonP,Garcia-TsaoG,PrindivilleJ,etal.Renaldysfunctionincirrhosis:pathophysiologyandmanagement[J].Hepatology,2008,48(6):2035-2049.[6]AlbillosA,delaHeraA,GonzálezM,etal.Increasedlipopolysaccharidebindingproteinincirrhoticpatientswithmarkedimmuneandhemodynamicderangement[J].Hepatology,2003,37(6):1494-1505.参考文献[7]MoreauR,VallaDC,DurandF.Acute-on-chronicliverfailure[J].Lancet,2018,392(10155):1872-1882.[8]ArshadM,OldroydS,StapletonPP,etal.Bacterialtranslocation:aclinicalreview[J].MedMicrobiolImmunol,2012,201(3):193-203.[9]AngeliP,GinesP.Hepatorenalsyndromeincirrhosis[J].JHepatol,2015,63(6):1367-1379.参考文献[10]RunyonBA.Managementofadultpatientswithascitesduetocirrhosis:anupdate[J].Hepatology,2009,49(6):2087-2107.[11]SorianoG,CastelloteJ,ManyalichM,etal.Spontaneousbacterialperitonitisincirrhosis:areview[J].JHepatol,2010,53(5):1084-1093.参考文献[12]AASLD.Guidelinesforthemanagementofadultpatientswithascitesduetocirrhosis[J].Hepatology,2016,63(5):1382-1402.[13]BajajJS,HeumanDM,HylemonPB,etal.Alteredintestinalmicrobiotaandsystemicinfectionsincirrhosis[J].JHepatol,2014,60(5):975-981.参考文献[14]PianettiA,MaidaM,VirdoneM,etal.Antibioticprophylaxisforspontaneousbacterialperitonitisincirrhosis:ameta-analysis[J].JGastroenterolHepatol,2016,31(1):38-45.[15]FernándezJ,AcevedoJ,CastroM,etal.Prevalenceandriskfactorsofinfectionsbymultiresistantbacteriaincirrhosis:aprospectivestudy[J].Hepatology,2012,55(6):1551-1559.参考文献[16]SuchJ,GuarnerC,RunyonBA.Antibioticprophylaxisforspontaneousbacterialperitonitis:ameta-analysis[J].Hepatology,2012,55(6):1551-1559.[17]TergR,FielCI,CartierM,etal.Cefotaximeismoreeffectivethannorfloxacininpreventingspontaneousbacterialperitonitisincirrhoticpatientswithlowasciticfluidproteinlevels[J].JHepatol,2010,53(5):1084-1093.参考文献[18]Gómez-JiménezJ,RibesJ,RocaB,etal.Norfloxacinversusceftriaxoneintheprophylaxisofbacterialinfectionsincirrhoticpatientswithascites[J].Hepatology,2002,36(4):803-808.[19]PatersonDL,BonomoRA.Sharedpathwaysofresistanceinbacteria[J].JClinInvest,2011,121(9):3734-3743.参考文献[20]ArvanitiV,D'AmicoG,FedeG,etal.Infectionsinpatientswithcirrhosisincreasemortalityfour-fold:amulticentre,prospectivestudy[J].JHepatol,2010,53(1):52-58.[21]SinghN,LefkowitchJH,-availabledataonthesafetyofnorfloxacininpatientswithcirrhosis[J].JHepatol,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