肝细胞癌免疫治疗的个体化治疗策略

肝细胞癌免疫治疗的个体化治疗策略演讲人2026-01-12

01肝细胞癌免疫治疗的个体化治疗策略02引言：肝细胞癌免疫治疗的现状与个体化需求03肿瘤微环境（TME）解析：个体化治疗的“土壤基础”04生物标志物筛选：个体化治疗的“导航系统”05联合治疗优化：个体化治疗的“策略升级”06动态监测与耐药应对：个体化治疗的“全程管理”07参考文献（此处省略具体参考文献，实际写作需列出）目录01ONE肝细胞癌免疫治疗的个体化治疗策略02ONE引言：肝细胞癌免疫治疗的现状与个体化需求

引言：肝细胞癌免疫治疗的现状与个体化需求作为一名深耕肝癌临床与转化研究十余年的从业者，我亲历了肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）治疗格局的剧烈变革。过去十年，以索拉非尼为代表的靶向药物虽填补了晚期HCC系统治疗的空白，但客观缓解率（ORR）不足10%，中位总生存期（OS）约12个月，始终难以突破“疗效瓶颈”。直到免疫治疗时代的到来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）为HCC治疗带来突破——KEYNOTE-224研究显示帕博利珠单抗二线治疗ORR达17%，IMbrave150研究证实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗较索拉非尼显著延长OS（HR=0.50），ORR提升至30.4%[1-2]。然而，临床实践中我们观察到：即便同一病理类型的HCC，

引言：肝细胞癌免疫治疗的现状与个体化需求患者对免疫治疗的响应差异显著——部分患者可实现长期生存（“超responders”），而另一部分患者则原发耐药或快速进展。这种“异质性”提示我们：HCC免疫治疗绝非“一刀切”的普适性方案，个体化治疗策略是实现疗效最大化的必由之路。个体化治疗的核心在于“精准匹配”：通过整合肿瘤生物学特征、宿主免疫状态、临床病理参数等多维度信息，为每位患者制定“量体裁衣”的治疗方案。本文将从肿瘤微环境（TME）解析、生物标志物筛选、联合治疗优化、动态监测与耐药应对四个维度，系统阐述HCC免疫治疗的个体化策略，并结合临床案例与实践反思，探讨如何将“个体化”理念转化为临床获益。03ONE肿瘤微环境（TME）解析：个体化治疗的“土壤基础”

肿瘤微环境（TME）解析：个体化治疗的“土壤基础”肿瘤微环境是免疫治疗的“战场”，其状态直接决定免疫细胞的活性与功能。HCC的TME具有高度异质性，表现为“免疫抑制”与“免疫激活”并存的复杂网络——一方面，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞浸润；另一方面，CD8+T细胞、自然杀伤（NK）细胞等效应细胞也可能存在“耗竭”或“功能缺陷”[3]。深入解析TME特征，是制定个体化免疫治疗的前提。

1免疫细胞浸润表型：冷肿瘤与热肿瘤的鉴别HCC的TME可依据免疫细胞浸润水平分为“免疫炎症型（热肿瘤）”、“免疫排除型”和“免疫荒漠型（冷肿瘤）”三种亚型[4]。-免疫炎症型（热肿瘤）：表现为CD8+T细胞、CD4+Th1细胞等效应细胞密集浸润肿瘤实质，且PD-L1、IFN-γ等免疫激活标志物高表达。这类患者对单药ICI响应率较高，如CheckMate040研究中，PD-L1阳性患者纳武利尤单抗ORR达20%，而PD-L1阴性者仅5%[5]。-免疫排除型：免疫细胞浸润局限于肿瘤间质，难以突破基底膜进入肿瘤实质，可能与肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）分泌的TGF-β、CXCL12等趋化因子有关。这类患者需联合“打开免疫屏障”的药物（如抗血管生成药物、CAF抑制剂）。

1免疫细胞浸润表型：冷肿瘤与热肿瘤的鉴别-免疫荒漠型（冷肿瘤）：肿瘤实质及间质均缺乏免疫细胞浸润，常见于高AFP水平、血管侵犯或乙肝病毒（HBV）整合阳性的患者。这类患者对单药ICI响应率极低，需通过“免疫原性死亡诱导”（如化疗、放疗、靶向治疗）重塑TME。临床实践启示：治疗前通过免疫组化（IHC）检测CD8、PD-L1等标志物，或基于基因表达谱（GEP）构建TME分型模型（如“T细胞炎症基因signature”），可初步判断肿瘤的“冷热”状态，指导后续治疗策略选择。

2免疫抑制细胞亚群的功能状态免疫抑制细胞是TME中的“刹车系统”，其数量与功能直接影响疗效。-肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：M2型TAMs通过分泌IL-10、TGF-β抑制T细胞活性，并促进血管生成；而M1型TAMs则具有抗原呈递功能，激活免疫应答。研究发现，HCC组织中M2型TAMs浸润比例与ICI耐药显著相关[6]。因此，检测TAMs的极化状态（如CD163+CD206+M2标记），可指导是否联合CSF-1R抑制剂（如PLX3397）以逆转M2型极化。-调节性T细胞（Tregs）：Tregs通过CTLA-4竞争性结合抗原呈递细胞（APC）表面的B7分子，分泌IL-35抑制效应T细胞增殖。HCC患者外周血及肿瘤组织中Tregs比例升高，与预后不良相关。对于Tregs高表达患者，可考虑联合低剂量CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗），通过清除Tregs增强免疫应答。

3细胞因子与趋化因子的网络调控HCCTME中存在复杂的细胞因子网络，其中IFN-γ、IL-12是免疫激活的关键，而IL-6、IL-10、VEGF则是免疫抑制的重要介质[7]。-IFN-γ信号通路：IFN-γ由CD8+T细胞分泌，可上调肿瘤细胞MHC-I表达，增强抗原呈递，同时诱导PD-L1表达形成“反馈抑制”。因此，IFN-γ高表达患者可能从ICI联合治疗中获益更大（如联合抗VEGF药物阻断VEGF介导的IFN-γ抑制）。-IL-6/STAT3通路：IL-6由肿瘤细胞和基质细胞分泌，通过激活STAT3促进Tregs分化、抑制CD8+T细胞活性，并与HCC进展及ICI耐药相关。临床前研究显示，IL-6抑制剂（如托珠单抗）联合PD-1抑制剂可逆转耐药，目前已进入临床试验阶段（NCT04206300）。

3细胞因子与趋化因子的网络调控个人经验：一位合并乙肝病毒感染的晚期HCC患者，初始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗2周期后AFP仅下降20%，影像学评估疾病稳定（SD）。通过活检检测发现其TME中Tregs比例显著升高（占CD4+T细胞的35%，正常值<5%），且IL-6水平达45pg/ml（正常<7pg/ml）。遂在原方案基础上加用托珠单抗，治疗4周期后AFP降至正常，肿瘤缩小达部分缓解（PR），至今持续治疗18个月仍无进展。这一案例充分证明：基于TME特征的动态调整，可挽救潜在耐药患者。04ONE生物标志物筛选：个体化治疗的“导航系统”

生物标志物筛选：个体化治疗的“导航系统”生物标志物是识别“获益人群”的核心工具。HCC免疫治疗的生物标志物研究已从“单一标志物”迈向“多组学整合”，涵盖基因突变、基因表达、蛋白水平、液体活检等多个维度。

1现有标志物的临床应用与局限性3.1.1PD-L1表达：争议与共识PD-L1是目前最广泛研究的ICI生物标志物，其在HCC中的检测存在显著异质性：-检测平台与抗体克隆：SP142、22C3、28-8等不同抗体克隆的检测一致性较差，如KEYNOTE-224研究采用22C3抗体，PD-L1阳性（CPS≥1）患者ORR达16%，而CPS<1者ORR仅6%[8]；但IMbrave150研究未预设PD-L1分层，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在PD-L1阳性与阴性患者中均显示生存获益[2]。-表达部位与阈值：PD-L1可表达于肿瘤细胞（TC）、免疫细胞（IC）或两者，不同研究采用的阈值（如IC≥1%、TC≥5%）不统一，导致阳性率差异较大（20%-60%）[9]。

1现有标志物的临床应用与局限性临床共识：PD-L1可作为辅助参考，但不能单独用于排除免疫治疗。对于PD-L1阴性但其他高危因素（如血管侵犯、高TMB）的患者，仍可考虑联合治疗。3.1.2肿瘤突变负荷（TMB）：突变负荷与neoantigenTMB是指基因组中每兆碱基（Mb）的体细胞突变数，高TMB可产生更多肿瘤新抗原（neoantigen），增强免疫识别能力。HCC的TMB普遍较低（平均约1.5-5mutations/Mb），显著高于黑色素瘤（>10mutations/Mb）但低于肺癌（>10mutations/Mb）[10]。-TMB与疗效：CheckMate040研究显示，TMB≥5mutations/Mb的晚期HCC患者纳武利尤单抗ORR达25%，而TMB<5者仅8%[11]。但TMB检测方法（全外显子组测序WESvs.靶向测序panel）和阈值（如FoundationOneCDxpanel定义为≥16mutations/Mb）尚未统一，临床应用受限。

1现有标志物的临床应用与局限性-特殊突变类型：POLE/POLD1突变（错配修复缺陷相关）在HCC中罕见（<1%），但可导致超突变状态，对ICI响应显著；而TERT启动子突变（HCC中最常见的突变，约60%）与TMB无关，甚至可能通过端粒维持促进免疫逃逸[12]。

1现有标志物的临床应用与局限性1.3病毒状态与微卫星不稳定性（MSI）-HBV/HCV感染状态：HBV相关HCC的TME中存在HBV特异性T细胞，可能对ICI更敏感；而HCV相关HCC因慢性炎症导致的免疫耗竭，响应率相对较低[13]。一项纳入12项研究的荟萃分析显示，HBV相关HCC患者PD-1抑制剂ORR（18.5%）显著高于HCV相关（10.8%）和非病毒相关HCC（9.6%）[14]。-MSI-H/dMMR：MSI-H/dMMR在HCC中发生率仅约1%-2%，但对ICI响应率极高（ORR可达40%-60%）[15]。2021年FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于所有晚期dMMR/MSI-H实体瘤，包括HCC，成为首个“组织-agnostic”的HCC免疫治疗标志物。

2新型标志物的探索与展望2.1基因表达谱（GEP）与免疫相关signature基于RNA-seq的GEP可系统评估TME的免疫状态，如“T细胞炎症基因signature”（包括IFN-γ信号、抗原呈递、细胞毒性T细胞相关基因）预测ICI响应的AUC达0.75[16]。此外，“IFN-γ相关signature”“巨噬细胞M1/M2极化signature”等也显示出较好的预测价值。3.2.2液体活检标志物：动态监测与预后评估组织活检存在取样误差、有创等局限性，液体活检（ctDNA、外泌体、循环免疫细胞等）可实现对TME的“实时监测”。-ctDNA突变谱：治疗前ctDNA高负荷（如TP53、CTNNB1突变）与ICI耐药相关；治疗过程中ctDNA清除（如ctDNA水平下降>50%）是早期疗效预测指标，且与OS延长显著相关[17]。

2新型标志物的探索与展望2.1基因表达谱（GEP）与免疫相关signature-循环免疫细胞：外周血中NK细胞/CD8+T细胞比例升高、Tregs比例下降，提示免疫应答激活；而PD-1+CD8+T细胞（耗竭T细胞）比例升高则与耐药相关[18]。

2新型标志物的探索与展望2.3宏基因组与肠道菌群肠道菌群通过“肠-肝轴”影响HCC免疫微环境。研究发现，产短链脂肪酸（SCFA）的菌群（如Faecalibacteriumprausnitzii）可增强树突状细胞（DC）抗原呈递功能，促进CD8+T细胞活化，而致病菌（如Enterococcusfaecalis）则通过LPS-TLR4通路抑制免疫应答[19]。一项临床研究显示，肠道菌群多样性高的HCC患者阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗OS显著高于多样性低者（HR=0.42），且粪菌移植（FMT）可改善耐药患者响应率[20]。临床反思：标志物的临床应用需避免“唯标志论”。一位MSI-H的晚期HCC患者，初始接受帕博利珠单抗治疗，虽达PR，但6个月后出现肝内进展。通过ctDNA检测发现新发的TERT启动子突变（C228T），同时PD-L1表达由阳性转为阴性。遂调整方案为帕博利珠单抗+仑伐替尼（靶向+免疫），病情再次得到控制。这一案例提示：标志物是动态变化的，需结合多维度信息综合判断。05ONE联合治疗优化：个体化治疗的“策略升级”

联合治疗优化：个体化治疗的“策略升级”单药ICI在HCC中的ORR仍不足30%，联合治疗是提高疗效的关键。个体化联合策略需基于肿瘤负荷、免疫状态、既往治疗等因素制定，涵盖“免疫+靶向”“免疫+局部治疗”“免疫+免疫”等多模式联合。4.1免疫联合抗血管生成治疗：打破“免疫抑制-血管异常”恶性循环抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、仑伐替尼、阿帕替尼）可通过抑制VEGF，改善肿瘤血管正常化，促进免疫细胞浸润；同时VEGF本身具有免疫抑制作用（如抑制DC成熟、诱导Tregs分化），因此抗血管生成药物可与ICI产生协同作用[21]。-一线标准方案：IMbrave150研究证实，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+贝伐珠单抗（抗VEGF-A抗体）较索拉非尼显著延长OS（19.2个月vs13.4个月）和无进展生存期（PFS，6.8个月vs4.3个月），

联合治疗优化：个体化治疗的“策略升级”且3级以上不良反应发生率更低（55.7%vs57.8%）[2]。该方案成为晚期HCC一线治疗的“新标准”，尤其适用于血管浸润、大肿瘤负荷（肝内肿瘤直径>10cm或多发）的患者——这类患者VEGF高表达，抗血管生成治疗可快速缓解肿瘤压迫，为免疫激活创造条件。-其他联合方案：仑伐替尼（多靶点抗血管生成TKI）+帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）在KEYNOTE-524研究中显示出显著疗效（ORR36.7%，中位OS22.0个月），尤其对于AFP≥400ng/ml的患者（OS达24.6个月）[22]。仑伐替尼的优势在于口服给药、可穿透肿瘤屏障，适合肝功能Child-PughA级、ECOGPS0-1的患者。

2免疫联合靶向治疗：针对驱动突变的精准打击HCC的常见驱动突变包括TERT启动子（60%）、CTNNB1（30%-40%）、TP53（20%-30%）等，针对这些突变的靶向药物可与免疫治疗协同[23]。-CTNNB1突变：CTNNB1激活导致Wnt/β-catenin通路异常，抑制CD8+T细胞浸润，形成“免疫冷肿瘤”。临床前研究显示，Wnt抑制剂（如LGK974）联合PD-1抑制剂可逆转免疫排斥，目前NCT03668716研究正在评估Wnt抑制剂+PD-1抑制剂在CTNNB1突变HCC中的疗效。-FGF19扩增：约15%-20%的HCC存在FGF19扩增，促进肿瘤增殖和血管生成。FGFR4抑制剂（如Fisogatinib）联合PD-1抑制剂（NCT04260066）有望改善此类患者预后。

3免疫联合局部治疗：诱导“原位疫苗”效应局部治疗（如TACE、RFA、消融、放疗）可通过“免疫原性死亡”释放肿瘤抗原，激活DC抗原呈递，增强系统性免疫应答，即“原位疫苗”效应[24]。-TACE+免疫治疗：TACE是中期HCC的standardofcare，但术后残留病灶易进展。研究显示，TACE联合PD-1抑制剂可显著提高ORR（46%vs17.5%）和2年生存率（58.3%vs38.7%），尤其适用于肿瘤负荷大（BCLCB期）、边界不清难以根治性切除的患者[25]。-放疗+免疫治疗：立体定向放疗（SBRT）通过诱导DNA损伤和免疫原性死亡，可增强ICI疗效。对于寡转移（肝外转移灶≤3个）的HCC患者，SBRT联合PD-1抑制剂可实现局部控制与系统性免疫激活的双重获益（ORR达60%，中位OS>24个月）[26]。

4免疫联合免疫治疗：双免疫检查点阻断的协同与风险双免疫检查点阻断（如PD-1+CTLA-4）可同时激活T细胞增殖与分化，但需警惕免疫相关不良事件（irAEs）增加。-CheckMate040研究：纳武利尤单抗（PD-1）+伊匹木单抗（CTLA-4）联合治疗，3mg/kg+1mg/kg剂量组ORR达31%，但3-4级irAEs发生率达34%（主要为肝炎、结肠炎）[27]。-个体化选择：对于高肿瘤负荷、免疫“热”肿瘤患者，可考虑双免疫治疗以强化激活；而对于高龄（>70岁）、自身免疫病史者，则需优先选择单药或免疫联合靶向治疗，降低irAEs风险。

4免疫联合免疫治疗：双免疫检查点阻断的协同与风险临床案例：一位BCLCC期、肝内多发肿瘤（最大8cm）、伴肺转移的62岁男性患者，Child-PughA级，ECOGPS1，AFP1200ng/ml，PD-L1CPS=5，TMB=3.5mutations/Mb。基于其高肿瘤负荷、AFP升高、PD-L1阳性的特点，选择阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗，2周期后AFP降至200ng/ml，6个月时CT评估PR，肿瘤缩小至3cm，肺转移灶消失。目前治疗12个月，耐受性良好，仅1级乏力。这一案例验证了“免疫+抗血管生成”方案在高负荷、免疫激活型患者中的优势。06ONE动态监测与耐药应对：个体化治疗的“全程管理”

动态监测与耐药应对：个体化治疗的“全程管理”免疫治疗的响应模式具有“延迟效应”和“长拖尾现象”，部分患者可能出现“假性进展”（tumorflare），因此动态监测与耐药管理是个体化治疗的关键环节。

1疗效评估：超越RECIST标准的免疫相关评价-免疫相关RECIST（irRECIST）：针对免疫治疗的“假性进展”（治疗初期肿瘤增大后缩小），irRECIST允许非靶病灶增大或靶病灶新发病灶，只要总体肿瘤负荷未增加即可继续治疗[28]。-影像组学与功能成像：MRI的DWI（扩散加权成像）、PET-CT的SUVmax变化可早期预测疗效。如治疗2周后SUVmax下降>30%，提示代谢响应，与ORR和OS显著相关[29]。

2耐药机制：从“原发耐药”到“继发耐药”-原发耐药机制：TME“冷表型”（如T细胞缺失）、免疫检查点分子异常（如PD-L1低表达、LAG-3高表达）、代谢异常（如腺苷积累）等，导致初始治疗无效[30]。-继发耐药机制：肿瘤细胞通过抗原呈递缺陷（如B2M突变）、免疫检查分子上调（如TIM-3、TIGIT）、表观遗传修饰（如DNA甲基化）等逃避免疫监视[31]。

3耐药后个体化治疗策略-换用ICI联合方案：如一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗耐药后，可换用仑伐替尼+帕博利珠单抗（NCT04206306）；若伴Tregs升高，可联合CTLA-4抑制剂。-局部治疗挽救：对于寡进展（1-2个新发病灶），可考虑SBRT或RFA，继续原免疫治疗（“寡进展继续原方案”），研究显示可延长PFS4-6个月[32]。-新型靶点药物：如TIGIT抑制剂（Tiragolumab）、LAG-3抑制剂（Relatlimab）联合PD-1抑制剂正在Ⅲ期临床试验中（NCT04744831、NCT04046633），有望克服耐药。

4免疫相关不良事件（irAEs）的个体化管理irAEs是免疫治疗的主要限制，其发生与宿主免疫状态、药物剂量、肿瘤负荷相关。-肝炎：最常见irAE之一，表现为ALT/AST升高，需与HBV再激活鉴别。对于HBVDNA阳性患者，需预防性使用恩替卡韦；发生肝炎时，需暂停ICI并给予糖皮质激素（1-2mg/kg/d），重症者需联用英夫利昔单抗[33]。-内分泌毒性：如甲状腺功