肠道菌群平衡与肿瘤免疫治疗耐受

肠道菌群平衡与肿瘤免疫治疗耐受演讲人2026-01-10肠道菌群与免疫系统的基础互作：从共生到共生的动态平衡01基于菌群平衡的干预策略：从实验室到临床的实践探索02未来挑战与展望：菌群研究引领肿瘤免疫治疗的新方向03目录肠道菌群平衡与肿瘤免疫治疗耐受引言：从临床观察到的现象到科学问题的提出在肿瘤免疫治疗的临床实践中，一个始终困扰着我的现象是：接受相同免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者，其疗效和预后存在巨大差异。有的患者可实现长期缓解甚至临床治愈，而有的患者则原发性无应答或很快出现继发性耐药。经过多年的临床探索与基础研究，我们逐渐意识到，除了肿瘤自身的基因突变、肿瘤微环境等因素外，肠道菌群的失衡可能扮演着关键角色。肠道作为人体最大的免疫器官，其菌群构成与宿主免疫系统之间存在密切的“对话”机制，而这种对话的平衡与否，直接关系到免疫治疗的成败。近年来，随着微生物组学技术的发展，肠道菌群与肿瘤免疫治疗耐受的关系已成为肿瘤免疫领域的研究热点。本文将结合基础机制与临床转化证据，系统阐述肠道菌群平衡在肿瘤免疫治疗耐受中的作用及调控策略，为克服免疫治疗耐受提供新思路。肠道菌群与免疫系统的基础互作：从共生到共生的动态平衡011肠道菌群的构成与功能：一个复杂的微生物生态系统肠道菌群是寄居于人体消化道内的微生物总称，包含细菌、真菌、病毒、古菌等，其中以细菌数量最多、研究最为深入。据估计，人体肠道内存在超过100万亿个细菌，分为500-1000种不同物种，厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）是其中的优势菌门。这些菌群并非简单的“定居者”，而是与宿主形成互利共生的复杂生态系统：菌群帮助宿主消化食物（如膳食纤维发酵产生短链脂肪酸）、合成必需维生素（如维生素K、B族）、抵抗病原体定植，同时参与免疫系统的发育与成熟。在临床工作中，我遇到过一位晚期黑色素瘤患者，在接受PD-1抑制剂治疗前，因长期使用广谱抗生素导致肠道菌群严重失调（厚壁菌门/拟杆菌门比值降低，条件致病菌如大肠杆菌过度生长）。治疗过程中，患者不仅出现了严重的腹泻（肠道屏障功能受损），且肿瘤进展迅速。这一案例让我深刻体会到，肠道菌群的平衡状态直接影响宿主的生理功能，尤其是在疾病状态下，其作用可能被放大。2肠道黏膜免疫系统的组成：菌群与免疫“对话”的载体肠道黏膜免疫系统是机体与外界抗原接触的第一道防线，由肠道相关淋巴组织（GALT）、上皮内淋巴细胞（IELs）、固有层淋巴细胞（LPLs）、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞、杯状细胞、潘氏细胞等组成。其中，GALT包括小肠的派氏集合淋巴结（Peyer'spatches）、阑尾和结肠的孤立淋巴滤泡，是免疫细胞活化、增殖和分化的主要场所。肠道菌群通过多种方式参与黏膜免疫的调控：一方面，共生菌的代谢产物（如短链脂肪酸）可促进调节性T细胞（Tregs）的分化，维持免疫耐受；另一方面，病原体相关分子模式（PAMPs，如脂多糖LPS、鞭毛蛋白）通过模式识别受体（PRRs，如TLR4、NOD1/2）激活免疫细胞，增强抗感染免疫。这种“刺激-耐受”的动态平衡，是维持肠道稳态的关键。2肠道黏膜免疫系统的组成：菌群与免疫“对话”的载体例如，我们在实验室观察到，无菌小鼠（GFmice）的肠道相关淋巴组织发育不良，T细胞和IgA+浆细胞数量显著减少，而移植特定菌群后，免疫细胞功能可部分恢复。这表明菌群是免疫系统正常发育的“教练”，其缺失会导致免疫应答能力低下。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路肠道菌群与宿主免疫的互作主要通过以下分子机制实现：3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路3.1短链脂肪酸（SCFAs）：代谢产物的免疫调节作用SCFAs（包括乙酸、丙酸、丁酸）是膳食纤维经肠道菌群发酵的主要产物，可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43、GPR109a）等途径调节免疫细胞功能。例如，丁酸可促进结肠上皮细胞紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）的表达，增强肠道屏障功能；同时，丁酸可诱导Tregs分化，抑制促炎因子（如IL-6、TNF-α）的产生。在肿瘤免疫治疗中，SCFAs还能通过增强树突细胞的抗原呈递能力、促进CD8+T细胞的浸润和功能，增强ICIs的疗效。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路3.1短链脂肪酸（SCFAs）：代谢产物的免疫调节作用1.3.2次级胆汁酸（SBAs）：菌群对胆汁酸的修饰与免疫效应胆汁酸由肝脏合成，经肠道菌群修饰为次级胆汁酸（如脱氧胆酸、石胆酸）。SBAs可通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联受体5（TGR5）调节免疫应答。FXR的激活可抑制巨噬细胞的促炎表型，而TGR5的激动则能增强树突细胞的抗原呈递功能，促进Th1型免疫应答。此外，SBAs还能调节肠道屏障功能，减少细菌易位，从而降低全身性炎症水平。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路3.3色氨酸代谢物：菌群与宿主竞争的免疫调控产物色氨酸必需从饮食中获取，肠道菌群可将其代谢为犬尿氨酸、吲哚-3-醛（IAld）等产物。其中，IAld通过芳香烃受体（AHR）激活肠道上皮细胞的抗菌肽表达，维持菌群平衡；而犬尿氨酸则通过激活芳基烃受体核转位蛋白（ARNT），抑制T细胞增殖，促进Tregs分化。在肿瘤微环境中，菌群介导的色氨酸代谢紊乱可能导致免疫抑制性微环境的形成，影响免疫治疗效果。2肿瘤免疫治疗耐受的临床挑战：菌群失衡是潜在的关键驱动因素2.1免疫治疗耐受的定义与分类：从“无应答”到“耐药”的连续谱系免疫治疗耐受是指肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统识别和清除的现象，可分为原发性耐受（治疗初期即无应答）和继发性耐受（治疗初期有效后逐渐进展）。根据美国国家癌症研究所（NCI）的标准，接受ICIs治疗的患者若在首次疗效评估时肿瘤负荷未缩小（疾病稳定SD、疾病进展PD）或靶病灶缩小未达到30%（非目标病灶进展），可判定为原发性无应答；而治疗有效后6-12个月出现肿瘤进展，则定义为继发性耐药。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路3.3色氨酸代谢物：菌群与宿主竞争的免疫调控产物在临床实践中，我曾接诊过一名非小细胞肺癌（NSCLC）患者，PD-L1表达阳性（TPS50%），一线接受帕博利珠单抗治疗后，8周CT评估显示部分缓解（PR），但6个月后复查出现疾病进展（PD），且外周血T细胞克隆扩增能力显著下降。通过对其肠道菌群的检测，我们发现治疗初期富集的产短链脂肪酸菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）在耐药后显著减少，而促炎菌（如Fusobacteriumnucleatum）比例升高。这一现象提示，菌群动态变化可能与免疫治疗耐受的发生发展密切相关。2.2现有免疫治疗耐受机制的传统认知：从肿瘤细胞到免疫微环境传统观点认为，免疫治疗耐受主要与以下机制相关：3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路2.1肿瘤细胞内在因素包括肿瘤抗原表达缺失（如MHC-I类分子下调）、免疫检查点分子异常高表达（如PD-L1、CTLA-4）、肿瘤抑制基因突变（如PTEN、STK11）等。例如，STK11突变在NSCLC中可促进Tregs浸润和IL-10分泌，导致ICIs耐药。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路2.2免疫抑制性微环境肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞（如Tregs、髓源性抑制细胞MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞TAMs），这些细胞通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）、竞争营养物质（如色氨酸）等方式，抑制效应T细胞的功能。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路2.3外周免疫耐受外周免疫耐受机制，如T细胞耗竭（PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子持续表达）、免疫细胞凋亡（如Fas/FasL通路激活）等，也是导致治疗失败的重要原因。然而，这些机制无法完全解释不同患者间的疗效差异。例如，部分PD-L1高表达患者仍对ICIs无应答，而少数PD-L1阴性患者却可长期获益。这提示我们，可能存在其他系统性调控因素，肠道菌群即为其中之一。2.3菌群失衡作为免疫治疗耐受的新机制：从“旁观者”到“参与者”近年来，大量研究证实，肠道菌群失衡可通过以下途径介导免疫治疗耐受：3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路3.1降低免疫原性，抑制效应T细胞活化菌群失调导致有益菌（如Akkermansiamuciniphila、Bifidobacteriumspp.）减少，其代谢产物（如SCFAs）缺乏，无法有效促进DCs的成熟和抗原呈递，导致CD8+T细胞活化不足。同时，促炎菌（如Enterobacteriaceae）过度生长可分泌LPS等内毒素，激活TLR4信号通路，诱导T细胞凋亡，进一步削弱抗肿瘤免疫应答。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路3.2促进免疫抑制性细胞浸润，重塑免疫微环境某些条件致病菌（如Fusobacteriumnucleatum）可通过其外膜蛋白Fap2结合T细胞表面的TIGIT分子，抑制NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒性功能；同时，F.nucleatum还可通过激活NOD1信号通路，促进TAMs向M2型极化，分泌IL-6、IL-10等促炎因子，形成免疫抑制性微环境。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路3.3损害肠道屏障，引发全身性炎症肠道菌群失调可导致紧密连接蛋白表达下降，肠道屏障功能受损，细菌及其产物易位入血，引发全身性炎症反应。慢性炎症状态下，循环中的炎症因子（如IL-6、TNF-α）可促进MDSCs的扩增和活化，抑制效应T细胞功能，同时促进肿瘤细胞的增殖和转移，最终导致免疫治疗耐受。3肠道菌群通过多维度机制介导免疫治疗耐受：从基础到临床的机制解析3.1代谢产物介导的调控：菌群代谢产物与免疫应答的直接对话3.1.1短链脂肪酸（SCFAs）：免疫治疗的“增效剂”还是“减效剂”？SCFAs对免疫治疗的影响具有“双刃剑”效应：生理浓度下，SCFAs可通过激活GPR41/43促进肠上皮细胞分泌抗菌肽，维持菌群平衡；同时，通过抑制HDAC增强T细胞和NK细胞的细胞毒性功能。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路3.3损害肠道屏障，引发全身性炎症然而，在菌群失调状态下，SCFAs产生减少，其免疫调节作用减弱，导致效应T细胞功能低下。例如，一项回顾性研究发现，接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，粪便丁酸水平较高者的无进展生存期（PFS）显著高于低丁酸水平患者（HR=0.45,P=0.002）。3.1.2次级胆汁酸（SBAs）：FXR/TGR5信号通路的免疫调控作用SBAs通过激活FXR可抑制NF-κB信号通路，减少促炎因子的产生；同时，激活TGR5可促进肠道上皮细胞分泌IL-18，增强肠道屏障功能。在肿瘤免疫治疗中，SBAs的缺乏可能导致肠道屏障受损，细菌易位增加，全身炎症水平升高，从而抑制ICIs的疗效。例如，一项小鼠实验显示，移植产脱氧胆酸菌（如Clostridiumscindens）的小鼠对PD-1抑制剂治疗更敏感，肿瘤生长显著受抑。3菌群-免疫互作的分子机制：从代谢产物到信号通路3.3损害肠道屏障，引发全身性炎症3.1.3色氨酸代谢物：AHR信号通路与免疫抑制微环境的形成肠道菌群可代谢色氨酸产生吲哚-3-醛（IAld）、吲哚-3-丙酸（IPA）等产物，其中IAld通过激活AHR促进Tregs分化，而IPA则可通过AhR增强肠道上皮屏障功能。在菌群失调状态下，色氨酸代谢偏向犬尿氨酸通路，导致AHR过度激活，促进免疫抑制性细胞浸润，形成治疗耐受。例如，一项临床研究显示，接受ICIs治疗的NSCLC患者中，粪便犬尿氨酸水平较高者客观缓解率（ORR）显著低于低水平者（23%vs56%,P=0.01）。2免疫细胞表型的重塑：菌群对免疫细胞分化的调控2.1树突细胞（DCs）：抗原呈递能力的“调节器”DCs是连接先天免疫与适应性免疫的桥梁，其成熟状态直接影响T细胞的活化。肠道菌群可通过其代谢产物（如SCFAs、IPA）促进DCs的成熟，上调MHC-II类分子和共刺激分子（如CD80、CD86）的表达，增强抗原呈递能力。例如，A.muciniphila可通过其外膜蛋白Amuc_1100激活DCs的TLR2信号通路，促进IL-12分泌，促进Th1型免疫应答，从而增强抗肿瘤免疫。2免疫细胞表型的重塑：菌群对免疫细胞分化的调控2.2T细胞：效应与抑制的“平衡者”肠道菌群对T细胞的分化调控具有双向性：一方面，SCFAs、IPA等产物可促进Tregs分化，维持免疫耐受；另一方面，某些共生菌（如Bacteroidesfragilis）的荚膜多糖（PSA）可激活DCs，促进Th1/Th17细胞分化，增强效应T细胞功能。在免疫治疗中，菌群失衡导致促炎菌减少、免疫抑制菌增多，可打破T细胞亚群的平衡，促进Tregs浸润，抑制CD8+T细胞功能，导致治疗耐受。例如，一项黑色素瘤小鼠模型显示，移植B.fragilis后，小鼠肿瘤内CD8+T细胞/Tregs比值升高，对PD-1抑制剂治疗敏感性增加。2免疫细胞表型的重塑：菌群对免疫细胞分化的调控2.2T细胞：效应与抑制的“平衡者”3.2.3髓源性抑制细胞（MDSCs）：免疫抑制的“执行者”MDSCs是免疫抑制性细胞的重要组成，可通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T细胞增殖和功能。肠道菌群可通过LPS、TLR4信号通路促进MDSCs的扩增和活化。例如，Fusobacteriumnucleatum可通过其外膜蛋白FadA激活TLR4/MyD88信号通路，诱导MDSCs在肿瘤微环境中浸润，抑制CD8+T细胞功能，导致ICIs耐药。3.3肿瘤微环境的菌群定植：肠道菌群向肿瘤微环境的“迁徙”传统观点认为，肿瘤微环境内的菌群主要来源于局部组织，但近年研究发现，部分肠道菌群可通过肠-轴循环迁徙至肿瘤微环境，直接参与肿瘤免疫调节。例如，在结直肠癌（CRC）患者中，F.nucleatum可定植于肿瘤组织，2免疫细胞表型的重塑：菌群对免疫细胞分化的调控2.2T细胞：效应与抑制的“平衡者”通过其Fap2蛋白结合T细胞表面的TIGIT分子，抑制NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒性功能；同时，F.nucleatum还可激活β-catenin信号通路，促进肿瘤细胞增殖，形成免疫抑制微环境。在非消化道肿瘤中，如黑色素瘤、肺癌等，肠道菌群也可通过循环系统迁徙至肿瘤微环境。一项研究通过16SrRNA测序发现，接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者肿瘤组织中，肠道共生菌（如Roseburiainulinivorans）的丰度与患者生存期正相关，且这些菌可促进CD8+T细胞的浸润和功能。这提示我们，肠道菌群不仅通过全身性免疫调节影响免疫治疗，还可直接作用于肿瘤微环境，调控免疫应答。4肠道屏障功能与全身炎症：菌群失调引发的“连锁反应”肠道屏障是防止肠道内细菌及其产物入血的重要屏障，由物理屏障（上皮细胞、紧密连接）、化学屏障（黏液层、抗菌肽）、生物屏障（共生菌）组成。菌群失调可导致黏液层变薄、紧密连接蛋白表达下降，肠道屏障功能受损，细菌易位增加，引发全身性炎症反应。全身性炎症可通过多种途径介导免疫治疗耐受：一方面，循环中的炎症因子（如IL-6、TNF-α）可激活STAT3信号通路，促进TAMs向M2型极化，分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子；另一方面，炎症因子可诱导T细胞表达PD-1、TIM-3等抑制性分子，促进T细胞耗竭。例如，一项临床研究显示，接受ICIs治疗的NSCLC患者中，血清IL-6水平较高者ORR显著低于低水平者（19%vs47%,P=0.003），且PFS更短。4临床转化证据：从观察到干预的循证医学依据1回顾性研究：特定菌群特征与免疫治疗疗效的相关性1.1革兰氏阳性菌与免疫治疗疗效的正相关多项回顾性研究显示，特定革兰氏阳性菌（如Akkermansiamuciniphila、Bifidobacteriumspp.、Faecalibacteriumprausnitzii）的丰度与ICIs治疗的疗效呈正相关。例如，一项纳入249例接受ICIs治疗的晚期黑色素瘤患者的研究发现，粪便A.muciniphila丰度较高者的中位PFS显著高于低丰度者（12.7个月vs5.6个月,P<0.001），且总生存期（OS）更长（34.5个月vs16.5个月,P=0.002）。A.muciniphila可能通过促进DCs成熟和CD8+T细胞浸润增强免疫治疗效果。1回顾性研究：特定菌群特征与免疫治疗疗效的相关性1.2革兰氏阴性菌与免疫治疗疗效的负相关革兰氏阴性菌（如Enterobacteriaceae、Fusobacteriumnucleatum）的过度生长与ICIs耐药相关。例如，一项纳入112例接受PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者的研究发现，粪便F.nucleatum丰度较高者的ORR显著低于低丰度者（17%vs45%,P=0.005），且PFS更短（4.2个月vs8.3个月,P=0.003）。F.nucleatum可通过激活TLR4/NF-κB信号通路促进炎症因子释放，抑制效应T细胞功能。1回顾性研究：特定菌群特征与免疫治疗疗效的相关性1.3菌群多样性作为疗效预测标志物的价值菌群多样性（α多样性，如Shannon指数、Simpson指数）是反映菌群平衡的重要指标。多项研究显示，高α多样性的患者对ICIs治疗的响应率更高，生存期更长。例如，一项纳入226例接受ICIs治疗的实体瘤患者的研究发现，高Shannon指数患者的中位PFS显著高于低Shannon指数患者（9.8个月vs3.2个月,P<0.001），且ORR更高（45%vs20%,P<0.001）。这表明，菌群多样性可能是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。2前瞻性临床试验：菌群干预改善免疫治疗疗效的直接证据4.2.1粪菌移植（FMT）：从“治疗难辨梭菌感染”到“逆转免疫治疗耐药”FMT是将健康供体的粪便移植到患者肠道，重建正常菌群的方法。近年来，FMT被尝试用于逆转ICIs耐药。例如，一项I期临床试验纳入10例对PD-1抑制剂耐药的黑色素瘤患者，接受来自ICIs应答者的FMT后，3例患者（30%）出现肿瘤缓解，其中1例达到完全缓解（CR）。机制研究显示，FMT后患者肠道中A.muciniphila、Bifidobacterium等有益菌丰度增加，SCFAs水平升高，肿瘤内CD8+T细胞浸润增加。2前瞻性临床试验：菌群干预改善免疫治疗疗效的直接证据2.2益生菌与益生元：辅助免疫治疗的“安全策略”益生菌（如Lactobacillus、Bifidobacterium）和益生元（如膳食纤维、低聚果糖）是调节肠道菌群的常用手段。一项随机双盲安慰剂对照试验纳入100例接受PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者，试验组给予益生菌（含LactobacillusrhamnosusGG、BifidobacteriumlactisBB-12）联合益生元（低聚果糖），对照组给予安慰剂。结果显示，试验组的ORR显著高于对照组（48%vs24%,P=0.013），且3-4级不良反应发生率无显著差异（12%vs16%,P=0.55）。这表明，益生菌联合益生元可安全有效地增强免疫治疗效果。2前瞻性临床试验：菌群干预改善免疫治疗疗效的直接证据2.2益生菌与益生元：辅助免疫治疗的“安全策略”4.2.3饮食干预：通过改变菌群组成优化免疫治疗应答饮食是影响肠道菌群结构的重要因素。高纤维饮食可促进SCFA产生菌的生长，而高脂高糖饮食则可能导致菌群失调。一项前瞻性研究纳入60例接受ICIs治疗的黑色素瘤患者，其中30例接受高纤维饮食干预（每日膳食纤维摄入量≥30g），30例接受常规饮食。结果显示，高纤维饮食组患者的粪便丁酸水平显著升高，肿瘤内CD8+T细胞/Tregs比值升高，PFS更长（14.2个月vs7.3个月,P=0.008）。这提示我们，饮食干预可作为辅助免疫治疗的简单有效手段。3生物标志物的探索：菌群特征指导个体化免疫治疗3.1菌群特征作为疗效预测标志物的应用前景基于菌群特征预测免疫治疗疗效是当前研究的热点。通过宏基因组测序或16SrRNA测序，可构建菌群特征模型（如“应答者菌群特征”“耐药者菌群特征”），用于指导临床决策。例如，一项研究通过机器学习算法整合菌群数据、临床特征和分子特征，构建了预测ICIs疗效的模型，其AUC达0.85，显著优于单一标志物（如PD-L1）。3生物标志物的探索：菌群特征指导个体化免疫治疗3.2菌群代谢产物作为动态监测标志物的价值菌群代谢产物（如SCFAs、胆汁酸、色氨酸代谢物）是菌群功能的直接体现，可作为动态监测标志物。例如，治疗期间监测患者粪便丁酸水平的变化，可早期预测免疫治疗疗效：丁酸水平持续升高者可能对治疗敏感，而水平下降者可能出现耐药。这为及时调整治疗方案提供了依据。基于菌群平衡的干预策略：从实验室到临床的实践探索021饮食干预：最基础、最安全的菌群调节手段饮食是肠道菌群的主要“营养来源”，通过调整饮食结构可有效改善菌群平衡。具体策略包括：1饮食干预：最基础、最安全的菌群调节手段1.1增加膳食纤维摄入膳食纤维（可溶性纤维：燕麦、豆类、苹果；不可溶性纤维：全麦、蔬菜、坚果）是SCFA产生菌的主要底物。研究表明，每日膳食纤维摄入量≥30g可显著增加粪便丁酸水平，促进Tregs分化，增强肠道屏障功能。在临床实践中，我建议免疫治疗患者增加全谷物（如燕麦、糙米）、豆类（如黑豆、鹰嘴豆）、十字花科蔬菜（如西兰花、kale）的摄入，每日膳食纤维摄入量达到25-35g。1饮食干预：最基础、最安全的菌群调节手段1.2限制高脂高糖饮食高脂高糖饮食可促进变形菌门等条件致病菌的生长，减少厚壁菌门有益菌的丰度，导致菌群失调。例如，一项动物实验显示，高脂饮食小鼠的肠道菌群多样性显著降低，A.muciniphila丰度减少，对PD-1抑制剂治疗的敏感性下降。因此，建议患者减少油炸食品、加工肉类、含糖饮料的摄入，选择低脂、低糖的饮食模式。1饮食干预：最基础、最安全的菌群调节手段1.3补充Omega-3多不饱和脂肪酸Omega-3脂肪酸（如EPA、DHA）具有抗炎作用，可促进肠道菌群平衡。例如，鱼类（如三文鱼、沙丁鱼）、坚果（如核桃、亚麻籽）富含Omega-3脂肪酸，可增加Bifidobacterium等有益菌的丰度，减少促炎因子产生。一项临床研究显示，补充Omega-3脂肪酸的ICIs治疗患者，其ORR显著高于对照组（52%vs28%,P=0.03）。2益生菌与益生元：靶向调节菌群的“精准武器”2.1益生菌的选择与应用益生菌是一类对宿主有益的活微生物，其选择需基于菌株特异性（而非菌种特异性）。例如，LactobacillusrhamnosusGG（LGG）、BifidobacteriumlactisBB-12可增强肠道屏障功能，Akkermansiamuciniphila可改善免疫治疗疗效。目前，益生菌的补充方式包括口服制剂、发酵食品（如酸奶、开菲尔）等。需要注意的是，部分免疫治疗患者可能存在免疫功能低下，需选择临床验证的益生菌菌株，避免使用致病性菌株。2益生菌与益生元：靶向调节菌群的“精准武器”2.2益生元的选择与应用益生元是一类不能被宿主消化吸收，但可促进益生菌生长的食物成分，如低聚果糖（菊粉）、低聚半乳糖、抗性淀粉等。益生元可选择性促进有益菌（如Bifidobacterium、Lactobacillus）的生长，间接调节菌群平衡。例如，菊粉可显著增加粪便丁酸水平，改善肠道屏障功能。在临床实践中，可建议患者补充益生元补充剂，或增加富含益生元的食物（如洋葱、大蒜、香蕉）的摄入。2益生菌与益生元：靶向调节菌群的“精准武器”2.3合生元：益生菌与益生元的协同作用合生元是益生菌与益生元的组合，可发挥协同作用，提高菌群调节效果。例如，一项随机双盲安慰剂对照试验纳入80例接受ICIs治疗的NSCLC患者，试验组给予合生元（含LGG+低聚果糖），对照组给予安慰剂。结果显示，试验组的ORR显著高于对照组（45%vs25%,P=0.04），且粪便SCFAs水平显著升高。这表明，合生元可能是辅助免疫治疗的有效策略。3粪菌移植（FMT）：重塑菌群的“终极手段”FMT是将健康供体的粪便移植到患者肠道，重建正常菌群的方法，主要用于治疗难辨梭菌感染（CDI）。近年来，FMT被尝试用于逆转ICIs耐药。3粪菌移植（FMT）：重塑菌群的“终极手段”3.1FMT在免疫治疗耐受中的应用目前，FMT用于逆转ICIs耐药的研究多集中于黑色素瘤、NSCLC等实体瘤。例如，一项多中心I期临床试验纳入10例对PD-1抑制剂耐药的黑色素瘤患者，接受来自ICIs应答者的FMT后，3例患者（30%）出现肿瘤缓解，其中1例达到CR。机制研究显示，FMT后患者肠道中A.muciniphila、Bifidobacterium等有益菌丰度增加，肿瘤内CD8+T细胞浸润增加。3粪菌移植（FMT）：重塑菌群的“终极手段”3.2FMT的安全性与标准化问题FMT的安全性是临床关注的重要问题，主要包括感染风险（如细菌、病毒传播）、免疫不良反应（如自身免疫性疾病加重）等。因此，FMT供体的筛选需严格进行传染病筛查（如HIV、HBV、HCV）、粪便病原体检测（如艰难梭菌、沙门氏菌）等。此外，FMT的标准化（如供体选择、粪便制备、移植途径）也是亟待解决的问题。目前，国内外已建立FMT临床应用指南，为FMT的安全实施提供依据。4抗生素的合理使用：避免菌群失调的“双刃剑”抗生素是治疗细菌感染的重要药物，但滥用抗生素可导致肠道菌群严重失调，影响免疫治疗效果。多项研究显示，治疗期间使用广谱抗生素（如氟喹诺酮类、头孢菌素类）可显著降低ICIs的疗效，缩短患者PFS和OS。例如，一项纳入196例接受ICIs治疗的实体瘤患者的研究发现，治疗3个月内使用抗生素者的ORR显著低于未使用者（20%vs40%,P=0.003），且中位PFS更短（4.1个月vs11.5个月,P<0.001）。因此，在免疫治疗期间，应严格掌握抗生素的使用指征，避免不必要的广谱抗生素使用。若患者出现细菌感染，需根据药敏结果选择窄谱抗生素，并同步监测菌群变化，必要时给予益生菌或FMT干预，以恢复菌群平衡。未来挑战与展望：菌群研究引领肿瘤免疫治疗的新方向031个体化菌群的精准调控：从“一刀切”到“量体裁衣”不同患者的肠道菌群构成存在显著差异，因此，个体化菌群调控是未来的重要方向。通过宏基因组测序、代谢组学等技术，可分析患者的菌群特征（如有益菌丰度、代谢产物水平），制定个体化的干预方案（如饮食、益生菌、FMT）。例如，对于A.muciniphila