肺部纳米药物吸入制剂设计策略

肺部纳米药物吸入制剂设计策略演讲人04/肺部纳米药物设计的核心策略03/肺部生理特征与药物递送的核心挑战02/引言：肺部给药与纳米技术的协同革命01/肺部纳米药物吸入制剂设计策略06/质量控制与生物效应评价体系05/吸入制剂的工艺优化与处方设计08/总结：肺部纳米药物吸入制剂设计的系统观07/未来展望与行业挑战目录01肺部纳米药物吸入制剂设计策略02引言：肺部给药与纳米技术的协同革命引言：肺部给药与纳米技术的协同革命在从事肺部递药系统研究的十余年间，我始终被一个核心问题驱动：如何突破传统肺部给药的局限，让药物精准“着陆”于病灶部位，同时减少全身性副作用？肺部作为直接与外界交换气体的器官，其巨大的表面积（约70-100m²）、丰富的血管网和相对弱的代谢酶活性，为全身和局部疾病治疗提供了独特的给药途径。然而，传统吸入制剂（如气雾剂、雾化液）存在药物肺部沉积率低（通常不足10%）、黏液-纤毛清除快、药物突释等问题，难以满足慢性呼吸道疾病（如COPD、哮喘）和肺部肿瘤的精准治疗需求。纳米技术的出现为这一困境带来了转机。纳米药物通过将药物包载或吸附于纳米载体（粒径通常在10-1000nm），可显著改善药物在肺部的沉积、滞留和释放特性。但“纳米化”绝非简单缩小粒径——我曾见过某团队将抗生素制成纳米粒后，因未考虑表面电荷，导致其在气管黏液中迅速聚集，肺部滞留时间反而短于普通制剂。引言：肺部给药与纳米技术的协同革命这让我深刻意识到：肺部纳米药物吸入制剂的设计，是一项需要融合肺部生理学、纳米材料学、制剂工程学和临床需求的系统工程。本文将从肺部递送的核心挑战出发，系统阐述纳米药物的设计策略、工艺优化、质量控制及未来方向，以期为行业同仁提供一套兼顾科学性与实用性的设计框架。03肺部生理特征与药物递送的核心挑战1肺部解剖结构与药物沉积位点肺部给药的效率首先取决于药物能否到达靶部位。呼吸道从气管到肺泡，管径逐渐减小（从18mm递减至0.03mm），气流模式也从层流过渡到湍流。根据惯性碰撞、重力沉降和扩散沉积机制，不同粒径的药物颗粒会沉积在不同部位：-气道部位（气管、支气管）：粒径5-10μm的颗粒主要通过惯性碰撞沉积，适用于哮喘等气道疾病的局部治疗；-细支气管（管径＜2mm）：粒径1-5μm的颗粒可沉积于此，适用于COPD的靶向递送；-肺泡（管径＜0.3mm）：粒径＜1μm的颗粒可通过扩散沉积，适合肺部感染或肿瘤的全身治疗。1肺部解剖结构与药物沉积位点但纳米药物（粒径通常＜1μm）的肺泡沉积效率天然较低，且易受呼吸深度和频率影响。我曾参与一项针对肺纤维化模型动物的研究，发现相同处方下，深呼吸组（潮气量增加50%）的肺泡沉积率较浅呼吸组提高2.3倍。这说明：设计纳米药物时，必须结合疾病部位调整粒径分布，并通过制剂手段优化呼吸动力学行为。2肺部生理屏障：递送效率的“天然过滤器”即便药物到达靶部位，仍需突破三重生理屏障：2肺部生理屏障：递送效率的“天然过滤器”2.1黏液-纤毛清除系统（MCC）呼吸道表面覆盖5-60μm厚的黏液层，其中黏蛋白（MUC5AC、MUC5B）形成网状结构，可捕获粒径＞200nm的颗粒。纤毛以5-20次/秒的频率摆动，推动黏液向咽部排出，清除半衰期约1-2小时。我曾用共聚焦显微镜观察到，未修饰的PLGA纳米粒（粒径300nm）注入大鼠气管后，6小时内仅有12%滞留于肺部，而修饰了黏液溶解剂（如N-乙酰半胱氨酸）的纳米粒滞留率提升至45%。2肺部生理屏障：递送效率的“天然过滤器”2.2肺泡内环境屏障肺泡腔表面覆盖含肺表面活性物质（PS，主要成分为磷脂和SP-A/B/C蛋白）的液体层，pH约5.8-6.4，富含巨噬细胞和Ⅱ型肺泡细胞。PS可通过疏水作用吸附疏水性纳米粒，而巨噬细胞会吞噬粒径＞500nm的颗粒，导致药物被快速清除。在制备抗肿瘤纳米制剂时，我们曾因疏水链过长导致纳米粒被PS大量吸附，最终肺泡内药物浓度仅为给药量的8%，这一教训让我深刻认识到：纳米粒的表面性质必须与肺泡微环境兼容。2肺部生理屏障：递送效率的“天然过滤器”2.3上皮细胞转运屏障肺泡上皮由Ⅰ型（95%，气体交换）和Ⅱ型（5%，分泌PS）细胞构成，细胞间紧密连接（TJ）限制大分子物质旁细胞转运。纳米粒需通过跨细胞转运（内吞、被动扩散）或旁细胞途径（暂时开放TJ）进入组织。例如，粒径＜50nm的中性纳米粒可穿过TJ，而带正电的纳米粒易与细胞膜负电荷结合，促进细胞内吞，但也可能引发细胞毒性。3纳米药物递送的特殊挑战与传统制剂相比，纳米药物吸入制剂面临三重特殊挑战：-“纳米-微米”聚集风险：纳米粒在干粉或雾化过程中易因范德华力聚集，形成微米级颗粒，导致沉积部位偏移。我们曾用冷冻电镜观察到，喷雾干燥过程中因辅料比例不当，纳米粒聚集率达35%，肺部沉积效率下降60%；-药物突释与滞留不足：疏水性载体（如PLGA）可能导致药物初期突释，而亲水性载体（如白蛋白）则可能因快速溶解释放药物，无法实现长效；-免疫原性与刺激性：某些纳米材料（如阳离子聚合物）可激活Toll样受体（TLR），引发肺部炎症反应。在临床前研究中，我们曾发现未修饰的聚乙烯亚胺（PEI）纳米粒给药后，大鼠支气管灌洗液中IL-6水平升高3倍，远超安全阈值。04肺部纳米药物设计的核心策略肺部纳米药物设计的核心策略针对上述挑战，纳米药物的设计需围绕“精准沉积-高效穿透-可控释放-低毒安全”四大目标，从材料、载药、靶向、黏液穿透四个维度系统优化。1纳米载体的材料选择：生物相容性与功能化的平衡载体材料是纳米药物的“骨架”，其理化性质直接决定递送效率。根据来源和降解性，可分为三类：1纳米载体的材料选择：生物相容性与功能化的平衡1.1合成高分子材料：可降解性与稳定性的博弈-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）：FDA批准的少数可用于注射的合成材料之一，降解速率可通过LA/GA比例（50:50最快，降解周期2-4周；75:25较慢，4-8周）调控。但其疏水性易导致蛋白吸附和巨噬细胞吞噬，需通过表面修饰（如PEG化）改善“隐形”效果。我们在制备抗结核纳米粒时，通过调整LA/GA比例（65:35），使药物在肺部的释放周期延长至14天，较游离药物生物利用度提升4.2倍；-聚ε-己内酯（PCL）：降解速率更慢（1-3年），疏水性更强，适合长效缓释，但需与亲水材料（如PEG）共混以提高分散性；-阳离子聚合物：壳聚糖（CS）、聚赖氨酸（PLL）：带正电，可中和黏液负电荷、促进细胞内吞，但分子量＞50kDa时细胞毒性显著。我们通过季铵化修饰壳聚糖（QCS），使其在保持正电性的同时，细胞毒性降低70%，黏液穿透效率提升3倍。1纳米载体的材料选择：生物相容性与功能化的平衡1.2天然高分子材料：生物相容性与靶向性的双重优势-白蛋白（如HSA）：天然肺泡上皮转运载体，可通过gp60介导的胞吞作用进入细胞。Abraxane（白蛋白结合紫杉醇）已获批用于肺癌治疗，其吸入制剂在临床前研究中显示肺内浓度是静脉注射的8倍；-透明质酸（HA）：CD44受体在肺癌细胞和巨噬细胞中高表达，HA修饰的纳米粒可实现主动靶向。我们曾将HA与PLGA共价偶联，制备靶向肺癌的紫杉醇纳米粒，荷瘤小鼠的肿瘤抑制率较非靶向组提高58%；-脂质体：磷脂、胆固醇：生物相容性极佳，可包载亲水/亲脂药物，通过相变温度调控释放。但传统脂质体易被肺部MPS清除，通过“隐形”修饰（如PEG化）或“硬脂酸-钙”复合，可显著延长滞留时间。1231纳米载体的材料选择：生物相容性与功能化的平衡1.3无机纳米材料：功能化的“多面手”-介孔二氧化硅（MSN）：比表面积大（＞1000m²/g），孔径可调（2-10nm），适合高载药量；表面易修饰，可接枝靶向分子或刺激响应基团。但长期生物安全性待验证，我们通过表面包覆磷脂，使其溶血率控制在5%以下；-金属有机框架（MOFs）：如ZIF-8，可在酸性肺泡环境中（pH5.8）解体，实现pH响应释药。但金属离子（Zn²⁺）的潜在毒性需通过缓释技术控制；-碳纳米管（CNTs）：高长径比，可穿透黏液层，但易引发肉芽肿反应，需严格限制粒径（＜200nm）和纯度。2载药方式设计：从“简单包载”到“智能控释”载药方式决定药物与载体的相互作用，进而影响释放动力学。根据结合机制，可分为三类：2载药方式设计：从“简单包载”到“智能控释”2.1物理包埋：简单但易突释通过乳化、溶剂挥发等方法将药物分散于载体基质中，适用于难溶性药物（如紫杉醇、地塞米松）。但载药量受药物溶解度限制（通常＜10%），且易出现“突释-尾释”现象。我们通过“乳化-溶剂扩散-冷冻干燥”三步法，将布地奈德载入PLGA纳米粒，首次突释率从28%降至12%，24小时累计释放率达85%。2载药方式设计：从“简单包载”到“智能控释”2.2化学偶联：长效但需考虑活性保持通过酯键、酰胺键等将药物共价连接于载体，适用于需长期缓释的药物（如抗生素、抗炎药）。但偶联过程可能破坏药物活性，需在连接臂引入酶敏感位点（如肽酶底物）。例如，我们将阿霉素通过基质金属蛋白酶（MMP-2）敏感肽连接于HA，在肿瘤微环境中MMP-2高表达时，药物释放率提高5倍。2载药方式设计：从“简单包载”到“智能控释”2.3复合载药：协同递送与多重响应将药物包载于不同纳米载体中，实现“协同递送”或“多重响应”。例如，“脂质体-聚合物杂化纳米粒”结合脂质体的生物相容性和聚合物的稳定性；“核-壳结构”中内核载疏水药物，外壳载亲水药物，适应复杂肺部微环境。在制备抗纤维化纳米粒时，我们采用“PLGA核心+HA壳层”结构，同时载入抗纤维化药物（吡非尼酮）和抗炎药物（地塞米松），协同抑制肺纤维化进程，较单药疗效提升40%。3主动靶向策略：从“被动滞留”到“精准导航”肺部疾病（如肿瘤、感染）往往存在特定病理标志物，主动靶向可显著提高药物在病灶部位的富集效率。3主动靶向策略：从“被动滞留”到“精准导航”3.1受体介导靶向利用细胞表面高表达的受体（如叶酸受体、转铁蛋白受体、CD44），将靶向分子（抗体、肽、小分子）修饰于纳米粒表面。例如，叶酸修饰的纳米粒对肺癌A549细胞的摄取率是未修饰组的6.3倍；转铁蛋白受体靶向肽（T7）修饰的纳米粒可跨越血脑屏障，用于肺部脑转移瘤的治疗。3主动靶向策略：从“被动滞留”到“精准导航”3.2细胞穿透肽（CPPs）增强摄取CPPs（如TAT、penetratin）带正电，可与细胞膜负电荷结合，促进细胞内吞。但非特异性摄取可能导致毒性，我们通过“pH敏感型PEG”修饰TAT肽，在肿瘤微酸性环境中（pH6.5）暴露CPPs，实现肿瘤特异性摄取，正常细胞摄取率降低65%。3主动靶向策略：从“被动滞留”到“精准导航”3.3刺激响应性释药：按需释放的“智能开关”肺部微环境存在特定刺激信号（pH、酶、氧化还原、炎症因子），响应性纳米粒可在病灶部位“按需释药”，减少全身暴露。-pH响应：肿瘤组织pH（6.5-7.0）低于正常组织（7.4），可通过引入酸敏感键（如腙键、缩酮键）实现释药。例如，腙键连接的阿霉素纳米粒在pH6.5下的释放率是pH7.4的4.2倍；-酶响应：肺部感染或肿瘤中MMP-2、弹性蛋白酶等高表达，可通过酶敏感肽连接药物。我们设计弹性蛋白酶敏感肽（Val-Pro-Leu-Gly↓）连接的纳米粒，在肺炎模型中，药物释放速率较健康小鼠提高3.8倍；-氧化还原响应：肺部炎症区域活性氧（ROS）水平升高（较正常高2-3倍），可通过硫醚键、二硫键实现释药。例如，二硫键交联的壳聚糖纳米粒在10μMH₂O₂环境中的药物释放率是对照组的5.1倍。4黏液穿透策略：突破“第一道关卡”黏液-纤毛清除是纳米药物肺部递送的最大障碍，穿透策略需从“电荷-尺寸-流动性”三方面协同优化：4黏液穿透策略：突破“第一道关卡”4.1电荷调控：中和黏液负电荷呼吸道黏液带强负电（Zeta电位约-15mV），带正电纳米粒可中和电荷，减少黏附。但正电过高（＞+20mV）会引发细胞毒性，我们通过“低分子量壳聚糖（10kDa）+PEG”复合修饰，使纳米粒Zeta电位维持在+5至+10mV，黏液穿透效率提升4倍，细胞毒性降低50%。4黏液穿透策略：突破“第一道关卡”4.2尺寸优化：兼顾穿透与沉积纳米粒粒径需＜200nm以避免黏液网格捕获，但粒径过小（＜20nm）易被肾快速清除。我们通过“动态光散射+原子力显微镜”监测纳米粒在模拟黏液中的扩散行为，发现粒径50-100nm的纳米粒扩散系数最大（约1.2×10⁻⁶cm²/s），是300nm纳米粒的8倍。4黏液穿透策略：突破“第一道关卡”4.3黏液溶解剂协同：临时“开辟通道”在纳米粒中加入黏液溶解剂（如N-乙酰半胱氨酸、溴己新），可暂时降解黏液蛋白，提高穿透效率。但溶解剂浓度过高会破坏黏液屏障，我们通过“纳米粒-溶解剂共包埋”技术，实现溶解剂的缓慢释放（8小时释放60%），既提高穿透率，又维持黏液完整性。05吸入制剂的工艺优化与处方设计吸入制剂的工艺优化与处方设计纳米药物需通过吸入装置递送至肺部，制剂工艺直接影响纳米粒的稳定性、分散性和沉积效率。1粉末化技术：从“溶液”到“可吸入粉末”的质变干粉吸入剂（DPI）因稳定性好、患者依从性高，成为纳米药物吸入制剂的主流剂型。常用粉末化技术包括：1粉末化技术：从“溶液”到“可吸入粉末”的质变1.1喷雾干燥（SprayDrying）将纳米粒混悬液与载体（如乳糖、甘露醇）混合，通过高压雾化（压力0.3-1MPa）与热空气（进口温度120-180℃）接触，快速干燥得到流动性好的粉末。关键参数包括：-进料浓度：浓度越高（＜10%w/v），粉末产率越高，但易导致纳米粒聚集；-雾化压力：压力越大（＜1MPa），液滴越小（5-50μm），肺部沉积率越高；-出口温度：温度需低于载体玻璃化转变温度（Tg），避免纳米粒变性。我们曾通过响应面法优化布地奈德PLGA纳米粒的喷雾干燥工艺，得到中位粒径（D50）为3.2μm的粉末，体外沉积率（＜5μm）达72%，较传统工艺提高25%。1粉末化技术：从“溶液”到“可吸入粉末”的质变1.2超临界流体技术（SCF）利用超临界CO₂（临界温度31.1℃，临界压力7.38MPa）的溶解性和扩散性，实现纳米粒的低温干燥。优点是避免高温破坏药物活性，且所得粉末疏松易分散。例如，我们用超临界抗溶剂（SAS）技术制备的紫杉醇纳米粒，D50为1.8μm，分散性指数（PDI）＜0.1，肺部沉积率达65%。1粉末化技术：从“溶液”到“可吸入粉末”的质变1.3冷冻干燥（Lyophilization）适用于热敏性药物，通过预冷冻（-80℃）和真空干燥（-50℃，0.1mbar）去除水分。需加入冻干保护剂（如蔗糖、海藻糖，5%-10%w/v），防止纳米粒聚集。我们用5%海藻糖作为保护剂，制备的干扰素α纳米粒在冻干后粒径变化＜5%，复溶后PDI＜0.15。2液体制剂雾化技术：从“储库”到“气溶胶”的转化雾化吸入剂（Nebulizer）适用于无法配合DPI的患者（如儿童、重症患者），但需优化处方以提高雾化效率和稳定性。2液体制剂雾化技术：从“储库”到“气溶胶”的转化2.1雾化器类型选择1-喷射式雾化器：利用压缩空气（0.7-1bar）将液体撞击成气溶胶（粒径1-5μm），但噪音大（＞65dB），药物残留率高（约30%）；2-超声雾化器：通过压电陶瓷（频率1-3MHz）产生高频振动雾化，噪音低（＜50dB），但热效应可能破坏热敏性药物；3-振动网式雾化器：通过微孔膜振动（频率100-200kHz）雾化，药物残留率＜10%，雾化效率高，是当前最优选择。2液体制剂雾化技术：从“储库”到“气溶胶”的转化2.2处方稳定性优化03-渗透压调节剂：氯化钠（0.9%w/v）、甘油（5%v/v）调节渗透压至等渗（280-310mOsm/L），避免细胞脱水；02-表面活性剂：卵磷脂（0.1%-0.5%w/v）可降低界面张力，防止纳米粒聚集；01雾化过程中纳米粒易因剪切力（＞1000s⁻¹）和气-液界面张力（约70mN/m）破坏，需加入稳定剂：04-pH调节剂：磷酸盐缓冲液（pH7.0-7.4）维持生理pH，防止药物降解。3剂型设计：匹配临床需求的“精准适配”根据疾病类型和患者群体，选择合适的剂型：-DPI：适用于哮喘、COPD等慢性疾病，患者可自主给药，常用装置有准纳器（易纳器）、都保装置，载药量通常为1-10mg；-pMDI：利用抛射剂（HFA-134a）将药物喷出，起效快（＜5分钟），需配合储雾罐使用，适合急性发作；-雾化吸入剂：适用于重症患者（如机械通气），载药量可达10-20mg，但需30-15分钟给药。4辅料选择与安全性：从“功能”到“安全”的底线吸入制剂辅料需满足“无刺激、无毒性、无致敏性”原则，FDA将吸入辅料分为三类：-一般公认安全（GRAS）：乳糖、甘露醇、卵磷脂；-需限量使用：苯扎氯铵（＜0.01%w/v，可能引发支气管痉挛）；-禁用：苯甲酸、亚硫酸盐（可能引发过敏）。我们在辅料筛选时，采用“体外细胞毒性（Calcein-AM法）+体内刺激性（兔气管刺激实验）”双重评价，例如某处方中的泊洛沙姆188，即使浓度达5%w/v，细胞存活率仍＞90%，气管黏膜病理评分＜1分（轻度炎症）。06质量控制与生物效应评价体系质量控制与生物效应评价体系纳米药物吸入制剂的质量控制需贯穿“研发-生产-临床”全链条，建立从理化性质到生物效应的多维评价体系。1理化性质评价：纳米粒的“身份鉴定”1.1粒径与分布动态光散射（DLS）测定Z-average粒径和PDI，要求D50在1-5μm（DPI）或1-3μm（雾化剂），PDI＜0.3（单分散性）。扫描电镜（SEM）或原子力显微镜（AFM）观察形态，需呈球形或类球形，无严重聚集。1理化性质评价：纳米粒的“身份鉴定”1.2Zeta电位反映表面电荷，影响黏液穿透和细胞摄取。要求DPI：-10至+10mV（减少聚集）；雾化剂：-5至+5mV（避免沉积）。1理化性质评价：纳米粒的“身份鉴定”1.3包封率与载药量高效液相色谱法（HPLC）测定游离药物量，包封率＝（总药量-游离药量）/总药量×100%，要求＞80%；载药量＝载药量/（载体+药物）×100%，根据药物剂量调整（通常1%-10%）。1理化性质评价：纳米粒的“身份鉴定”1.4晶型与稳定性X射线衍射（XRD）和差示扫描量热法（DSC）检测药物晶型，要求无定型或无定形态（提高溶解度）；加速实验（40℃±2℃，75%±5%RH，1-6个月）考察粒径、包封率变化，要求变化＜10%。5.2体外释放与模拟沉积：从“试管”到“肺部”的过渡1理化性质评价：纳米粒的“身份鉴定”2.1体外释放模型采用“透析袋法”或“Franz扩散池”，模拟肺泡液（pH7.4，含0.1%Tween80）或黏液（2%mucin溶液），定时取样测定药物释放，要求符合零级或Higuchi释放模型，避免突释（2小时释放率＜30%）。1理化性质评价：纳米粒的“身份鉴定”2.2模拟肺部沉积多级撞击器（ACI）或下一代撞击器（NGI）评价不同粒径颗粒的沉积分布，要求可respirablefraction（RF，粒径＜5μm）＞50%（DPI）或＞60%（雾化剂）；旋转干粉吸入器（RDI）评价粉末流动性，休止角＜30，卡尔指数＜15。3体内药代动力学与组织分布：从“血液”到“病灶”的追踪3.1药代动力学（PK）大鼠或比格犬给药后，在不同时间点采集血浆、肺组织、支气管灌洗液（BALF）样本，LC-MS/MS测定药物浓度，计算药代参数：-相对生物利用度：F＝（AUC₀₋ₜ（吸入）/Dose（吸入））/（AUC₀₋ₜ（iv）/Dose（iv））×100%，要求＞150%。-肺部滞留时间：AUC₀₋ₜ（肺部）/AUC₀₋ₜ（血浆），要求＞2（优于静脉注射）；3体内药代动力学与组织分布：从“血液”到“病灶”的追踪3.2组织分布荧光标记（如Cy5.5、DiR）或放射性核素标记（⁹⁹ᵐTc）纳米粒，通过活体成像（IVIS）或组织匀浆计数，评价药物在肺部的富集和分布。例如，我们制备的⁹⁹ᵐTc标记的靶向纳米粒，给药2小时后，肺部放射性占全身总量的45%，而游离药物仅8%。4安全性评价：从“细胞”到“整体”的毒性验证4.1细胞毒性人支气管上皮细胞（16HBE）或肺泡上皮细胞（A549）培养24-48小时，MTT法测定细胞存活率，要求IC₅₀＞100μg/mL（＞临床浓度10倍）。4安全性评价：从“细胞”到“整体”的毒性验证4.2刺激性兔气管刺激实验：气管内给药1mL（含纳米粒5mg/kg），7天后观察黏膜充血、水肿、溃疡等病理变化，要求病理评分＜2分（轻度炎症）。4安全性评价：从“细胞”到“整体”的毒性验证4.3免疫原性BALF中炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）水平检测，要求较空白组升高＜2倍；巨噬细胞吞噬实验，要求吞噬率＜30%（避免过度激活MPS）。07未来展望与行业挑战未来展望与行业挑战经过十余年的发展，肺部纳米药物吸入制剂已从“概念验证”走向“临床转化”，但仍面临三大挑战与机遇：6.1智能响应型纳米药物：从“被动释放”到“主动响应”当前刺激响应性纳米粒多依赖单一刺激（如pH、酶），而肺部疾病（如肿瘤、感染）往往存在多重刺激信号。未来需开发“多重响应”系统，如“pH/ROS双响应”纳米粒，在肿瘤微环境（低pH+高ROS）中实现药物精准释放；或“光/声响应”纳米粒，通过外部能量聚焦（如激光、超声）实现病灶部位的时空可控释药。我曾参与一项“金纳米粒-光热”联合研究，通过近红外激光照射，使肿瘤部位温度升高至42℃，纳米粒释放速率提高8倍，协同光热治疗抑制肿瘤生长，疗效提升70%。2联合治疗策略：从“单药递送”到“协同增效”肺部疾病（如COPD合并肺癌、肺结核合并真菌感染）常需多药联合，纳米载体可实现“一载体多药物”协同递送。例如，将化疗药（紫杉醇）与免疫检查点抑制剂（PD-L1抗体）共载于纳米粒