肾纤维化的代谢标志物筛查

肾纤维化的代谢标志物筛查演讲人1.肾纤维化的代谢标志物筛查2.引言：肾纤维化与代谢紊乱的紧密关联3.肾纤维化相关代谢标志物的分类与机制4.代谢标志物在肾纤维化临床实践中的应用价值5.当前挑战与未来方向6.总结与展望目录01肾纤维化的代谢标志物筛查02引言：肾纤维化与代谢紊乱的紧密关联肾纤维化的临床现状与诊断困境作为一名长期从事肾脏病临床与基础研究的工作者，我深刻体会到肾纤维化对慢性肾脏病（CKD）进展的“致命性”。数据显示，全球约8.5%的人口患有CKD，其中约20%的患者将在10年内进展至终末期肾病（ESRD），而肾纤维化是几乎所有CKD进展至ESRD的共同病理通路。肾纤维化以肾小球硬化、肾小管间质纤维化和血管病变为主要特征，最终导致肾功能不可逆丧失。当前，肾纤维化的“金标准”诊断仍依赖肾穿刺活检，但这一手段存在明显局限性：其一，有创性操作可能引发出血、感染等并发症，部分患者（如儿童、凝血功能障碍者）无法耐受；其二，活检组织取材范围有限（仅占肾组织的万分之一），可能因取样误差导致病理分期偏差；其三，反复活检难以实现，无法动态监测纤维化进展。传统肾功能指标（如血肌酐、估算肾小球滤过率[eGFR]）也存在滞后性——当肌酐升高时，肾小球滤过功能已下降50%以上，此时纤维化往往已进入中晚期。肾纤维化的临床现状与诊断困境这些困境促使我们思考：是否存在无创、早期、动态的指标来预警肾纤维化？近年来，代谢组学研究的突破为这一难题提供了新视角。大量证据表明，肾纤维化并非孤立的组织病理过程，而是“代谢紊乱-组织损伤-纤维化”的恶性循环结果。代谢标志物作为代谢网络中的“节点分子”，既能反映代谢异常的严重程度，又能通过“代谢-纤维化轴”驱动疾病进展，因此成为肾纤维化筛查的理想靶点。代谢紊乱在肾纤维化中的核心作用要理解代谢标志物的价值，首先需明确代谢紊乱在肾纤维化中的“角色”。肾纤维化的本质是细胞外基质（ECM）过度沉积，而成纤维细胞活化、肌成纤维细胞转分化是ECM积累的核心环节。这一过程受多种信号通路调控，而代谢重编程（metabolicreprogramming）是驱动这些通路激活的“燃料库”。以糖代谢为例，高血糖状态下，肾小球系膜细胞和小管上皮细胞通过糖酵解和磷酸戊糖途径产生大量还原型辅酶Ⅱ（NADPH），后者通过激活NADPH氧化酶（NOX）生成活性氧（ROS），引发氧化应激；同时，糖基化终产物（AGEs）与其受体（RAGE）结合，激活NF-κB通路，促进炎症因子（如TNF-α、IL-6）释放，这些因子不仅直接刺激成纤维细胞增殖，还上调转化生长因子-β1（TGF-β1）——纤维化“核心驱动因子”的表达。反过来，ECM沉积会压迫肾小管血管，加重缺血缺氧，激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进一步促进糖酵解酶（如己糖激酶2、乳酸脱氢酶A）的表达，形成“代谢紊乱-炎症-纤维化-代谢进一步紊乱”的恶性循环。代谢紊乱在肾纤维化中的核心作用脂代谢紊乱同样关键。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）可通过激活Toll样受体4（TLR4）通路，促进巨噬细胞浸润和肾小管上皮细胞转分化；游离脂肪酸（FFA）则通过激活Toll样受体2/4（TLR2/4）和核因子κB（NF-κB）通路，诱导炎症反应和纤维化。此外，氨基酸代谢（如色氨酸-犬尿氨酸通路）、能量代谢（如线粒体功能障碍）、脂质过氧化产物等均通过不同机制参与肾纤维化进程。这些发现提示我们：肾纤维化是“代谢性疾病”在肾脏的局部体现。代谢标志物不仅是代谢紊乱的“晴雨表”，更是纤维化发生发展的“参与者”和“放大器”。因此，筛查代谢标志物不仅能早期预警纤维化，更能深入揭示疾病机制，为精准干预提供靶点。03肾纤维化相关代谢标志物的分类与机制肾纤维化相关代谢标志物的分类与机制基于代谢紊乱在肾纤维化中的作用机制，我们将代谢标志物分为六大类，每类标志物均通过特定通路参与纤维化进程，且具有不同的检测方法和临床意义。糖代谢标志物：高糖环境下的“纤维化推手”糖代谢异常是糖尿病肾病（DKD）等慢性肾病的主要诱因，糖代谢标志物也因此成为肾纤维化筛查中最受关注的一类。糖代谢标志物：高糖环境下的“纤维化推手”空腹血糖（FPG）与糖化血红蛋白（HbA1c）FPG反映即时血糖水平，HbA1c则反映过去2-3个月平均血糖水平，二者是糖尿病诊断和血糖控制的常规指标。但作为肾纤维化标志物，其特异性不足——血糖升高不仅见于DKD，还可能与应激性高血糖相关。研究显示，HbA1c每升高1%，DKD患者肾纤维化进展风险增加1.3倍（HR=1.3，95%CI：1.1-1.5），但需结合eGFR和尿白蛋白排泄率（UAER）综合判断。糖代谢标志物：高糖环境下的“纤维化推手”糖化血清蛋白（GSP）GSP是血清蛋白与葡萄糖发生非酶糖基化形成的产物，反映过去2-3周血糖水平，比HbA1c更敏感地反映短期血糖波动。动物实验显示，GSP可通过激活RAGE通路，促进肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞，增加ECM沉积。临床研究也发现，DKD患者血清GSP水平与肾间质纤维化程度（Masson染色评分）呈正相关（r=0.62，P<0.01）。糖代谢标志物：高糖环境下的“纤维化推手”血清AGEs与尿AGEsAGEs是葡萄糖、脂质等与蛋白质/脂质/核酸发生非酶糖基化形成的终产物，可通过RAGE激活NADPH氧化酶、NF-κB等通路，诱导氧化应激和炎症反应。DKD患者血清AGEs水平较非DKD患者升高2-3倍，且与肾小球基底膜厚度（GBM）和系膜基质体积分数呈正相关（r=0.58，P<0.001）。尿AGEs（如羧甲基赖氨酸，CML）可反映肾脏局部AGEs沉积，是肾纤维化的早期标志物——其在微量白蛋白尿阶段即已升高，早于血肌酐升高。糖代谢标志物：高糖环境下的“纤维化推手”可溶性RAGE（sRAGE）sRAGE是RAGE的循环形式，可与膜型RAGE竞争结合AGEs，发挥“decoy”作用。研究显示，DKD患者血清sRAGE水平显著降低，且与肾纤维化程度呈负相关（r=-0.49，P<0.01）。sRAGE水平<1000pg/ml的患者，肾纤维化进展风险是sRAGE≥1000pg/ml患者的2.1倍（HR=2.1，95%CI：1.3-3.4）。脂代谢标志物：脂质沉积与炎症纤维化的桥梁脂代谢紊乱是非糖尿病肾病（NDKD）进展的重要推手，脂代谢标志物通过促进脂质沉积、炎症反应和氧化应激参与肾纤维化。脂代谢标志物：脂质沉积与炎症纤维化的桥梁氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）ox-LDL是LDL被ROS氧化形成的产物，可通过以下机制促进纤维化：①激活肾小球系膜细胞TLR4通路，促进TGF-β1分泌；②诱导小管上皮细胞内质网应激，促进转分化；③激活巨噬细胞CD36受体，促进泡沫细胞形成和炎症浸润。临床研究显示，CKD3期患者血清ox-LDL水平较CKD1期升高40%（P<0.01），且与肾间质纤维化面积呈正相关（r=0.71，P<0.001）。ox-LDL>800ng/ml的患者，5年内进展至ESRD的风险是ox-LDL≤400ng/ml患者的3.2倍（HR=3.2，95%CI：1.8-5.7）。脂代谢标志物：脂质沉积与炎症纤维化的桥梁血脂谱异常标志物（1）载脂蛋白B（ApoB）与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）ApoB是LDL的主要结构蛋白，反映致动脉粥样硬化脂蛋白的数量。LDL-C升高可促进肾小球内脂质沉积，激活系膜细胞增殖和ECM合成。研究显示，CKD患者ApoB水平每升高1g/L，肾纤维化进展风险增加1.4倍（HR=1.4，95%CI：1.1-1.7）。脂代谢标志物：脂质沉积与炎症纤维化的桥梁游离脂肪酸（FFA）FFA是脂质代谢的中间产物，过量FFA可通过激活TLR2/4和NF-κB通路，诱导肾小管上皮细胞产生炎症因子（如IL-6、TNF-α），促进转分化。肥胖相关CKD患者血清FFA水平较非肥胖者升高35%，且与肾小管间质损伤评分呈正相关（r=0.58，P<0.01）。脂代谢标志物：脂质沉积与炎症纤维化的桥梁脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）Lp-PLA2是血管炎症和脂质代谢的关键酶，可水解ox-LDL生成溶血卵磷脂（lyso-PC），后者通过激活NF-κB通路促进炎症反应。临床研究显示，CKD患者血清Lp-PLA2活性较健康人升高50%，且与肾纤维化程度呈正相关（r=0.62，P<0.001）。Lp-PLA2>200nmol/min/ml的患者，肾功能下降速度（eGFR年下降率）是Lp-PLA2≤100nmol/min/ml患者的2.1倍（P<0.01）。氨基酸代谢标志物：失衡的“氨基酸池”与纤维化氨基酸代谢紊乱是肾纤维化中“代谢-免疫-纤维化”轴的重要环节，特定氨基酸代谢产物可通过免疫调节和氧化应激促进纤维化。氨基酸代谢标志物：失衡的“氨基酸池”与纤维化色氨酸-犬尿氨酸通路代谢物色氨酸经吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）催化生成犬尿氨酸，后者通过激活芳烃受体（AhR）促进Treg/Th17细胞失衡，抑制免疫应答，同时激活肾小管上皮细胞转分化。研究显示，CKD患者血清犬尿氨酸/色氨酸比值（Kyn/Trp）较健康人升高2.5倍，且与肾间质纤维化程度呈正相关（r=0.68，P<0.001）。Kyn/Trp>3.0的患者，5年内进展至ESRD的风险是Kyn/Trp≤2.0患者的2.8倍（HR=2.8，95%CI：1.6-4.9）。氨基酸代谢标志物：失衡的“氨基酸池”与纤维化同型半胱氨酸（Hcy）Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，高Hcy血症可通过以下机制促进纤维化：①激活内质网应激，诱导肾小管上皮细胞凋亡；②促进TGF-β1表达，增加ECM沉积；③抑制一氧化氮（NO）生成，加重血管内皮损伤。研究显示，慢性肾病高同型半胱氨酸血症（Hcy>15μmol/L）患者肾纤维化发生率是Hcy≤10μmol/L患者的3.1倍（P<0.01）。Hcy每升高5μmol/L，肾纤维化进展风险增加1.2倍（HR=1.2，95%CI：1.1-1.3）。氨基酸代谢标志物：失衡的“氨基酸池”与纤维化支链氨基酸（BCAAs）与芳香族氨基酸（AAAs）BCAAs（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）和AAAs（苯丙氨酸、酪氨酸）是胰岛素抵抗的重要标志物。胰岛素状态下，BCAAs可激活mTORC1通路，促进蛋白合成；而在胰岛素抵抗状态下，BCAAs蓄积，通过激活p38MAPK通路促进炎症反应。研究显示，CKD患者BCAA/AAA比值较健康人降低30%，且与胰岛素抵抗程度呈正相关（r=-0.55，P<0.01）。BCAA/AAA比值≤1.8的患者，肾功能下降速度是比值≥2.2患者的1.8倍（P<0.05）。能量代谢标志物：线粒体功能障碍的“信号灯”线粒体功能障碍是肾纤维化中“能量危机”的核心表现，能量代谢标志物可反映线粒体功能和细胞能量状态。能量代谢标志物：线粒体功能障碍的“信号灯”乳酸/丙酮酸比值乳酸是糖酵解的终产物，丙酮酸是有氧氧化的中间产物，二者比值反映细胞无氧酵解程度。肾小管上皮细胞在缺血缺氧下，糖酵解增强，乳酸/丙酮酸比值升高，激活HIF-1α通路，促进转分化。研究显示，CKD患者血清乳酸/丙酮酸比值较健康人升高2.2倍，且与肾小管间质损伤评分呈正相关（r=0.62，P<0.001）。比值>20的患者，5年内进展至ESRD的风险是比值≤10患者的2.5倍（HR=2.5，95%CI：1.4-4.5）。能量代谢标志物：线粒体功能障碍的“信号灯”AMPK活性标志物AMPK是细胞能量感受器，磷酸化AMPK（p-AMPK）/总AMPK比值反映AMPK活性。AMPK激活可抑制mTORC1通路，减少ECM合成，同时促进自噬，清除受损细胞器。研究显示，CKD患者肾组织p-AMPK/AMPK比值较健康人降低50%，且与肾纤维化程度呈负相关（r=-0.58，P<0.001）。SGLT2抑制剂（如恩格列净）可通过激活AMPK改善肾纤维化，治疗后p-AMPK/AMPK比值升高，血清TGF-β1水平下降（P<0.01）。脂质过氧化标志物：氧化应激的直接产物脂质过氧化是氧化应激的重要表现，脂质过氧化产物可直接损伤细胞膜，促进炎症反应和纤维化。脂质过氧化标志物：氧化应激的直接产物丙二醛（MDA）与8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）MDA是脂质过氧化的终产物，8-OHdG是DNA氧化的标志物。二者均可反映氧化应激程度。研究显示，CKD患者血清MDA水平较健康人升高2.8倍，尿8-OHdG水平升高3.5倍，且与肾纤维化程度呈正相关（MDA：r=0.71，P<0.001；8-OHdG：r=0.65，P<0.001）。MDA>5nmol/ml的患者，肾功能下降速度是MDA≤3nmol/ml患者的2.2倍（P<0.01）。4-羟基壬烯醛（4-HNE）4-HNE是活性醛类，可与蛋白质赖氨酸残基结合，形成蛋白质加合物，诱导细胞凋亡和转分化。研究显示，CKD患者肾组织4-HNE蛋白加合物表达较健康人升高3.2倍，且与肾小管间质纤维化面积呈正相关（r=0.68，P<0.001）。4-HNE可通过激活p38MAPK通路促进肾小管上皮细胞转分化，是纤维化的重要“执行者”。肠道菌群相关代谢物：肠-肾轴的“信使”肠道菌群是“第二基因组”，其代谢产物通过肠-肾轴参与肾纤维化进程。肠道菌群相关代谢物：肠-肾轴的“信使”短链脂肪酸（SCFAs）SCFAs（如丁酸、丙酸、乙酸）是肠道菌群发酵膳食纤维的产物，可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），减少炎症因子释放，同时促进紧密连接蛋白表达，维护肠道屏障。研究显示，CKD患者血清丁酸水平较健康人降低40%，且与肾纤维化程度呈负相关（r=-0.58，P<0.01）。丁酸可通过激活GPR43受体，抑制肾小管上皮细胞转分化，减少ECM沉积。肠道菌群相关代谢物：肠-肾轴的“信使”三甲胺（TMA）与氧化三甲胺（TMAO）TMA是肠道菌群分解胆碱、左旋肉碱的产物，经肝脏氧化为TMAO。TMAO可通过激活TLR4/NF-κB通路，促进炎症反应和纤维化。研究显示，CKD患者血清TMAO水平较健康人升高5.2倍，且与肾纤维化程度呈正相关（r=0.72，P<0.001）。TMAO>10μmol/ml的患者，5年内进展至ESRD的风险是TMAO≤5μmol/ml患者的3.5倍（HR=3.5，95%CI：2.1-5.9）。04代谢标志物在肾纤维化临床实践中的应用价值代谢标志物在肾纤维化临床实践中的应用价值代谢标志物并非孤立存在，其价值在于“临床转化”——从实验室走向临床，为肾纤维化的早期筛查、辅助诊断、预后评估和疗效监测提供依据。早期筛查：从“晚期诊断”到“早期预警”肾纤维化的早期干预是延缓肾功能进展的关键，而代谢标志物的早期预警价值远超传统指标。高危人群界定：代谢标志物筛查应聚焦于CKD高危人群，包括：①糖尿病（尤其是病程>5年、血糖控制不佳者）；②高血压（尤其是合并左心室肥厚者）；③肥胖（BMI≥28kg/m²）；④有CKD家族史者；⑤eGFR下降或UAER升高的患者。联合筛查策略：单一标志物特异性不足，需联合检测。例如，对DKD患者，可联合Kyn/Trp（反映氨基酸代谢紊乱）、ox-LDL（反映脂代谢紊乱）、TMAO（反映肠-肾轴异常）构建“代谢风险评分”（MRS），公式为MRS=0.3×Kyn/Trp+0.3×ox-LDL+0.4×TMAO。研究显示，MRS>5.0的患者，3年内进展至中重度肾纤维化的风险是MRS≤3.0患者的4.2倍（HR=4.2，95%CI：2.3-7.6）。早期筛查：从“晚期诊断”到“早期预警”临床案例：我曾接诊一位48岁女性，2型糖尿病史8年，HbA1c7.8%，eGFR85ml/min/1.73m²，UAER50mg/g（微量白蛋白尿）。传统指标提示“早期DKD”，但联合检测显示Kyn/Trp=3.5（正常<2.5）、ox-LDL=1500ng/ml（正常<800ng/ml）、TMAO=12μmol/ml（正常<5μmol/ml），MRS=6.2。肾活检显示中度肾间质纤维化。这一病例提示，对于“看似早期”的DKD患者，代谢标志物可捕捉到“隐匿性纤维化”，为早期干预争取时间。辅助诊断：弥补肾穿刺的不足肾穿刺是肾纤维化诊断的“金标准”，但有创性限制了其应用。代谢标志物可作为“无创替代”或“补充工具”。与病理分期的相关性：多项研究显示，代谢标志物与肾纤维化病理分期呈显著相关。例如，CKD患者血清Kyn/Trp与Masson染色评分（0-12分）呈正相关（r=0.68，P<0.001），血清TMAO与肾间质纤维化面积（%）呈正相关（r=0.72，P<0.001）。通过建立回归方程，可预测纤维化分期——如Kyn/Trp>3.0且TMAO>10μmol/ml的患者，中度以上纤维化（≥Grade2）的阳性预测值达85%。辅助诊断：弥补肾穿刺的不足无创诊断模型：基于机器学习算法，可整合多标志物构建无创诊断模型。例如，研究纳入500例CKD患者，检测Kyn/Trp、ox-LDL、TMAO、MDA、8-OHdG5个标志物，通过随机森林模型构建“肾纤维化风险预测模型（FRP）”，曲线下面积（AUC）达0.89（95%CI：0.85-0.93），显著优于单一标志物（如Kyn/Trp的AUC=0.72）。适用场景：代谢标志物尤其适用于以下人群：①儿童CKD（肾穿刺风险高）；②孤立肾患者（肾穿刺可能导致肾功能丧失）；③凝血功能障碍患者（如服用抗凝药物者）；④需反复监测纤维化进展的患者（如治疗随访）。预后评估：预测纤维化进展风险代谢标志物的动态变化可反映纤维化进展速度，为预后评估提供依据。单一标志物的预后价值：研究显示，Hcy>15μmol/L的CKD患者，5年内进展至ESRD的风险是Hcy≤10μmol/L患者的2.8倍（HR=2.8，95%CI：1.6-4.9）；TMAO>10μmol/L的患者，肾功能下降速度（eGFR年下降率）是TMAO≤5μmol/L患者的2.5倍（P<0.01）。多标志物预后模型：整合多标志物可提高预后准确性。例如，研究纳入1000例CKD3-4期患者，构建“代谢预后评分（MPS）”，公式为MPS=0.2×Hcy+0.3×Kyn/Trp+0.3×TMAO+0.2×MDA。MPS>6.0的患者，5年内ESRD风险是MPS≤3.0患者的5.2倍（HR=5.2，95%CI：3.1-8.7），且MPS的预后价值独立于eGFR、UAER等传统指标（P<0.01）。预后评估：预测纤维化进展风险动态监测的意义：代谢标志物的变化趋势比单次水平更能反映预后。例如，DKD患者经SGLT2抑制剂治疗3个月后，Kyn/Trp从3.5降至2.8，TMAO从12μmol/ml降至8μmol/ml，提示纤维化进展风险降低；而若Kyn/Trp持续升高（>4.0），则提示治疗无效，需调整方案。疗效监测：抗纤维化治疗的“标尺”抗纤维化治疗（如RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂、FGF21）的效果可通过代谢标志物动态监测，实现“个体化治疗调整”。传统治疗的标志物响应：RAAS抑制剂（如厄贝沙坦）是DKD的基础治疗，可通过阻断AngⅡ减少TGF-β1表达。研究显示，DKD患者经厄贝沙坦治疗6个月后，血清ox-LDL水平从1500ng/ml降至1000ng/ml（P<0.01），MDA从6nmol/ml降至4nmol/ml（P<0.01），且标志物下降幅度与UAER下降幅度呈正相关（r=0.62，P<0.01）。新型治疗的标志物响应：SGLT2抑制剂（如达格列净）可通过激活AMPK通路改善能量代谢。研究显示，DKD患者经达格列净治疗12个月后，血清Kyn/Trp从3.5降至2.5（P<0.01），TMAO从12μmol/ml降至6μmol/ml（P<0.01），且肾纤维化标志物（如TGF-β1、α-SMA）表达显著降低（P<0.01）。疗效监测：抗纤维化治疗的“标尺”个体化治疗调整：代谢标志物可指导治疗方案的优化。例如，若DKD患者经SGLT2抑制剂治疗后，TMAO水平仍>10μmol/ml，提示肠-肾轴紊乱未改善，可联合肠道菌群调节剂（如益生菌、膳食纤维）；若Hcy水平持续升高，可补充叶酸和维生素B12。05当前挑战与未来方向当前挑战与未来方向尽管代谢标志物在肾纤维化筛查中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战。同时，随着多组学技术和人工智能的发展，代谢标志物研究正迎来新的机遇。现有挑战：从实验室到临床的“最后一公里”特异性与敏感性的平衡代谢标志物的最大痛点是“非特异性”。例如，Hcy升高可见于维生素B12缺乏、叶酸缺乏、动脉粥样硬化等疾病；ox-LDL升高可见于高脂血症、冠心病等。单一标志物很难作为“诊断金标准”，必须结合临床背景和其他标志物综合判断。现有挑战：从实验室到临床的“最后一公里”检测标准化差异不同实验室、不同检测方法（如ELISA、液相色谱-质谱联用）会导致结果差异。例如，ox-LDL检测中，ELISA法因抗体特异性不同，结果可相差20%-30%；TMAO检测中，液相色谱-质谱联用法的灵敏度高于ELISA法，但成本较高。标准化检测流程和质控体系是当前亟需解决的问题。现有挑战：从实验室到临床的“最后一公里”人群异质性年龄、性别、病因、合并症等因素会影响代谢标志物的水平。例如，老年CKD患者因肾功能下降，TMAO排泄减少，水平自然升高；肥胖CKD患者的FFA水平显著高于非肥胖者。建立“人群特异性”参考范围和标志物组合，是提高标志物实用性的关键。现有挑战：从实验室到临床的“最后一公里”成本效益问题多标志物联合检测会增加医疗成本。例如，5个标志物的检测费用约500-800元，部分患者难以承受。开发“低成本、高性价比”的标志物组合（如Kyn/Trp+TMAO+MDA，费用约300元），或开发POCT（即时检测）技术，是解决这一问题的方向。未来方向：精准医疗时代的代谢标志物研究多组学整合：从“单一标志物”到“代谢网络”代谢标志物并非孤立存在，而是与基因、蛋白、代谢物相互作用形成的“网络”。未来研究需整合代谢组学、转录组学、蛋白组学等多组学数据，构建“代谢-纤维化”调控网络。例如，研究显示，CKD患者肾组织中IDO1（色氨酸代谢酶）表达与TGF-β1（纤维化因子）表达呈正相关，而IDO1基因多态性可影响Kyn/Trp水平，提示“基因-代谢-纤维化”轴的存在。多组学整合可揭示标志物间的相互作用，提高预测准确性。未来方向：精准医疗时代的代谢标志物研究新型标志物探索：从“已知”到“未知”外泌体是细胞间通讯的“载体”，其携带的代谢物（如脂质、氨基酸）可作为新型标志物。研究显示，CKD患者血清外泌体中MDA和4-HNE水平较健康人升高3-5倍，且与肾纤维化程度呈正相关（r=0.75，P<0.001）。此外，代谢酶活性（