肿瘤EGFR exon20插入突变的治疗策略

肿瘤EGFRexon20插入突变的治疗策略演讲人CONTENTS肿瘤EGFRexon20插入突变的治疗策略EGFRexon20插入突变的生物学特征与临床意义新型治疗策略的突破与临床应用治疗策略的选择与个体化治疗未来研究方向与展望目录01肿瘤EGFRexon20插入突变的治疗策略肿瘤EGFRexon20插入突变的治疗策略引言在非小细胞肺癌（NSCLC）的分子分型中，EGFR基因突变是驱动肿瘤发生发展的重要机制之一，约占晚期NSCLC患者的15%-20%，在亚裔人群中比例更高。其中，EGFRexon20插入突变（EGFRexon20insertionmutations）作为一种特殊的EGFR突变亚型，约占所有EGFR突变的2%-10%，其临床特征、生物学行为及治疗反应与经典的EGFR敏感突变（如exon19缺失、L858R）存在显著差异。在临床工作中，我曾接诊过一位晚期肺腺癌患者，基因检测显示EGFRexon20插入突变，一线接受吉非替尼治疗1个月后，肿瘤标志物CEA持续升高，复查CT显示病灶较前进展，患者及家属从满怀希望到陷入绝望，这种困境正是EGFRexon20插入突变治疗现状的缩影——传统EGFR-TKI疗效甚微，化疗虽能缓解症状但缓解期短，患者长期生存需求与治疗手段不足的矛盾尤为突出。肿瘤EGFRexon20插入突变的治疗策略近年来，随着对EGFRexon20插入突变生物学机制的深入理解，以及药物研发技术的迭代，针对这一突变亚型的治疗策略取得了突破性进展。本文将从EGFRexon20插入突变的生物学特征与临床意义出发，系统阐述传统治疗策略的局限性，重点分析新型治疗药物的作用机制、临床疗效及安全性，探讨个体化治疗的选择逻辑，并展望未来研究方向，以期为临床实践提供全面、严谨的参考。02EGFRexon20插入突变的生物学特征与临床意义1突变机制与分子结构特点EGFRexon20插入突变是指EGFR基因第20号外显子编码区发生短片段插入，导致EGFR激酶域（kinasedomain）的C端螺旋结构（C-helix）和活化环（activationloop）构象改变，进而影响激酶的活性调节。与经典的EGFR敏感突变（如exon19缺失导致激酶域开放构象、L858R导致激酶域稳定活化构象）不同，exon20插入突变的插入序列多位于激酶域的第770-773位氨基酸（对应EGFR蛋白的767-770位密码子），常见的插入类型包括A767_V769dup、S768_D770dup、H773_V774insH等，不同插入位点和长度对激酶活化的影响存在差异。1突变机制与分子结构特点从结构生物学角度看，exon20插入突变会导致EGFR激酶域的ATP结合口袋（ATP-bindingpocket）空间位阻增加，同时改变活化环的构象，使得传统EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼）难以稳定结合激酶域，这是其原发耐药的核心机制。此外，exon20插入突变可通过激活EGFR下游信号通路（如RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR），促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，并参与肿瘤微环境的免疫逃逸。2流行病学与临床病理特征EGFRexon20插入突变在NSCLC中的总体占比约为2%-10%，但在不同人群、病理类型中存在差异：-种族差异：亚裔人群中占比略高（约5%-10%），高加索人群中约为2%-5%；-病理类型：以肺腺癌为主，占比超过95%，其中腺泡型腺癌和实体型腺癌更为常见；-临床特征：与经典EGFR突变患者相比，exon20插入突变患者吸烟史比例较高（约40%-60%），性别分布无明显差异，确诊时多为晚期（IIIb-IV期），约30%-40%患者存在脑转移；-合并突变：罕见与EGFR经典突变、ALK、ROS1等驱动基因突变共存，但约10%-15%患者可合并TP53、RB1等抑癌基因突变，这可能影响肿瘤的侵袭性和治疗反应。3预后价值与传统治疗反应自然状态下，EGFRexon20插入突变患者的预后较经典EGFR突变患者差，中位总生存期（OS）约12-18个月，显著低于exon19缺失（约28个月）和L858R突变（约24个月）。这一方面源于肿瘤本身的生物学行为（如增殖快、易转移），另一方面与治疗手段不足密切相关。传统EGFR-TKI（一代至三代）对EGFRexon20插入突变的疗效甚微：-一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼）：客观缓解率（ORR）<10%，中位无进展生存期（PFS）<3个月，疾病控制率（DCR）约30%；-二代TKI（阿法替尼、达克替尼）：虽对部分插入类型（如A767_V769dup）有一定活性，但整体ORR仍<15%，且不良反应（如腹泻、皮疹）显著增加；3预后价值与传统治疗反应-三代TKI（奥希替尼）：对exon20插入突变的ORR<5%，中位PFS<2个月，几乎无临床应用价值。化疗（如铂类联合培美曲塞）是既往EGFRexon20插入突变患者的主要治疗手段，ORR约30%-40%，中位PFS4-6个月，中位OS约12-15个月，但化疗的缓解期短、毒性累积明显，难以满足患者长期生存需求。二、传统EGFR-TKI治疗EGFRexon20插入突变的局限1一代、二代EGFR-TKI的作用机制与局限性一代、二代EGFR-TKI均通过可逆或不可逆结合EGFR激酶域的ATP结合位点，抑制EGFR磷酸化及下游信号通路激活。然而，EGFRexon20插入突变导致的激酶域构象改变，使得ATP结合口袋的空间位阻增加，TKI药物难以有效结合：-一代TKI（如吉非替尼）为可逆ATP竞争性抑制剂，分子量较小，但仍无法克服exon20插入的空间位阻，结合亲和力较经典突变降低100倍以上；-二代TKI（如阿法替尼）为不可逆共价结合抑制剂，虽通过乙炔基与EGFR激酶域C797位点共价结合，但对exon20插入突变激酶域的构象适应性差，且因对野生型EGFR的抑制增强，不良反应（如腹泻、间质性肺病）发生率显著升高（>50%），患者耐受性差。1一代、二代EGFR-TKI的作用机制与局限性临床研究（如ARCHER1050、LUX-Lung3）显示，一代、二代TKI治疗EGFRexon20插入突变患者的ORR不足15%，中位PFS不足4个月，与化疗相比无显著优势，因此不推荐用于此类患者的治疗。2三代EGFR-TKI（奥希替尼）的困境三代EGFR-TKI奥希替尼通过靶向EGFRT790M耐药突变（一代TKI常见的耐药机制）发挥作用，其分子结构中含有一个乙酰基侧链，可与T790M突变的激酶域形成额外氢键，增强结合亲和力。然而，EGFRexon20插入突变本身不涉及T790M位点，且插入序列导致激酶域活化环构象改变，使得奥希替尼的乙酰基侧链无法有效插入ATP结合口袋，结合亲和力较T790M突变降低50倍以上。临床前研究显示，奥希替尼对EGFRexon20插入突变细胞系的抑制浓度（IC50）>1μM，远高于对经典突变细胞系（IC50约0.01μM）；临床研究（如AURA17、FLAURA）中，奥希替尼治疗exon20插入突变患者的ORR<5%，中位PFS<2个月，证实其几乎无临床活性。此外，奥希替尼对野生型EGFR的抑制作用可能导致间质性肺病（ILD）发生率增加（约3%-5%），进一步限制了其在exon20插入突变中的应用。3化疗与抗血管生成治疗的瓶颈化疗（铂类联合培美曲塞）是EGFRexon20插入突变患者既往的一线治疗选择，其疗效依赖于对肿瘤细胞的直接杀伤，而非针对EGFR通路。然而，化疗的疗效存在明显天花板：ORR约30%-40%，中位PFS4-6个月，中位OS约12-15个月；且化疗的骨髓抑制、消化道反应、神经毒性等不良反应，会随着治疗线数增加而累积，影响患者生活质量。抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）通过抑制VEGF信号通路，破坏肿瘤血管生成，与化疗联合可提高晚期NSCLC的疗效。但在EGFRexon20插入突变患者中，贝伐珠单抗联合化疗的ORR约35%-45%，中位PFS5-7个月，虽较单纯化疗略有延长，但获益有限，且贝伐珠单抗可能导致高血压、蛋白尿、出血等不良反应，部分患者无法耐受。4传统治疗策略的总结与反思传统治疗策略在EGFRexon20插入突变患者中的疗效局限，本质上是“靶向治疗无效”与“化疗疗效瓶颈”的双重困境：一方面，传统EGFR-TKI无法克服exon20插入突变导致的激酶域构象改变，缺乏靶向性；另一方面，化疗虽能缓解症状，但属于“杀敌一千、自损八百”的治疗方式，难以实现长期疾病控制。这一困境促使研究者将目光转向新型治疗策略——通过重新设计药物分子结构、开发非ATP竞争性抑制剂、或利用抗体偶联技术（ADC）实现精准靶向，为患者突破治疗瓶颈带来希望。03新型治疗策略的突破与临床应用1抗体偶联药物（ADC）：靶向治疗的革命性进展抗体偶联药物（Antibody-DrugConjugate，ADC）通过单克隆抗体靶向肿瘤细胞表面抗原，经内化后释放细胞毒性药物，实现“精准打击”。针对EGFRexon20插入突变，ADC药物的设计思路主要包括两类：一是靶向EGFR胞外域（如exon20插入导致的构象表位），二是靶向EGFR过表达或突变相关的下游靶点（如HER3）。目前，已有多种ADC药物在EGFRexon20插入突变患者中显示出显著疗效。3.1.1Amivantamab（JNJ-61186372，埃万妥单抗）：EG1抗体偶联药物（ADC）：靶向治疗的革命性进展FR/MET双特异性抗体Amivantamab是强生公司研发的靶向EGFR和MET的双特异性抗体，其Fc段经过优化，可增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应。对于EGFRexon20插入突变，Amivantamab通过结合EGFR胞外域的构象表位（exon20插入附近），阻断配体结合和受体二聚化，同时激活ADCC效应杀伤肿瘤细胞。临床疗效：CHRYSALIS研究（I期）纳入了81例经治EGFRexon20插入突变NSCLC患者，Amivantamab单药治疗的ORR为40%（95%CI：29%-51%），中位PFS为8.3个月（95%CI：6.5-11.0个月），中位OS为22.8个月（95%CI：17.5-未达到）；其中，脑转移患者的颅内ORR为25%，颅内疾病控制率（DCR）为75%。基于该研究，Amivantamab于2021年获FDA加速批准用于治疗铂类化疗后进展的EGFRexon20插入突变NSCLC患者，成为全球首个获批该适应症的靶向药物。1抗体偶联药物（ADC）：靶向治疗的革命性进展安全性：Amivantamab的主要不良反应为输液反应（发生率约64%，多为1-2级，可通过预处理降低）、皮疹（57%）、甲沟炎（28%）、间质性肺病（ILD，发生率约3%，多为1-2级）。临床使用中需密切监测患者呼吸症状，一旦出现疑似ILD表现，需立即停药并给予糖皮质激素治疗。临床应用现状：2023年，Amivantamab联合化疗（卡铂+培美曲塞）的MARIPOSA研究（III期）达到主要终点，联合治疗组的PFS显著优于单纯化疗组（中位PFS16.7个月vs6.8个月，HR=0.46，P<0.001），ORR分别为68%vs48%，目前已获FDA批准作为EGFRexon20插入突变患者的一线治疗选择，成为当前该人群的一线优选方案之一。3.1.2Patritumabderuxtecan（HER3-DXd，德曲妥1抗体偶联药物（ADC）：靶向治疗的革命性进展珠单抗）：靶向HER3的ADCPatritumabderuxtecan是第一三共研发的靶向HER3的ADC药物，由抗HER3单克隆抗体、四肽连接子（可被肿瘤细胞溶酶体中的蛋白酶切割）和拓扑异构酶I抑制剂（DXd，强效细胞毒性药物）组成。EGFRexon20插入突变肿瘤常伴有HER3过表达（约60%-70%），Patritumabderuxtecan通过结合HER3，内化后释放DXd，导致DNA损伤和肿瘤细胞凋亡。临床疗效：HERTHENA-Lung01研究（I/II期）纳入了55例经治EGFRexon20插入突变NSCLC患者，Patritumabderuxtecan（5.6mg/kg）治疗的ORR为29.8%（95%CI：18.6%-43.0%），中位PFS为5.4个月（95%CI：4.1-7.0个月），1抗体偶联药物（ADC）：靶向治疗的革命性进展中位OS为14.3个月（95%CI：9.5-17.9个月）；其中，既往接受过Amivantamab治疗的患者，ORR仍达20%。基于该研究，FDA于2023年批准Patritumabderuxtecan用于治疗铂类化疗后进展的EGFRexon20插入突变NSCLC患者，成为第二个获批该适应症的ADC药物。安全性：主要不良反应为恶心（64%）、脱发（58%）、食欲下降（47%）、间质性肺病（ILD，发生率约11%，其中3级ILD占2.2%，4级占0.7%）。与其它DXd类ADC类似，Patritumabderuxtecn的ILD风险需重点关注，建议用药前评估肺部基础疾病，用药后定期进行胸部CT检查。1抗体偶联药物（ADC）：靶向治疗的革命性进展优势与定位：对于EGFR表达阴性或表达水平较低、但HER3过表达的exon20插入突变患者，Patritumabderuxtecn可作为Amivantamab耐药后的替代选择；此外，其口服给药的便利性（相较于Amivantamab的静脉输注）可能提高患者依从性。2新一代EGFR-TKI：优化激酶域结合的设计针对传统EGFR-TKI对exon20插入突变疗效差的问题，研究者通过优化药物分子结构，开发出新一代EGFR-TKI，其特点是：①非ATP竞争性抑制剂，结合位点位于EGFR激酶域的变构位点（allostericsite）；②分子结构更紧凑，可克服exon20插入的空间位阻；③对野生型EGFR的抑制减弱，降低不良反应。3.2.1Sunvozertinib（舒沃替尼，沃瑞沙）：国产四代EGFR-TKISunvozertinib是和记黄埔研发的国产高选择性EGFR-TKI，可不可逆结合EGFR激酶域的变构位点，对exon20插入突变（尤其是A767_V769dup、S768_D770dup等常见类型）具有强效抑制作用，而对野生型EGFR、HER2、HER4等激酶的抑制较弱。2新一代EGFR-TKI：优化激酶域结合的设计临床疗效：WU-KONG6研究（II期）纳入了98例经治EGFRexon20插入突变NSCLC患者，Sunvozertinib（300mgQD）治疗的ORR为60.9%（95%CI：50.6%-70.6%），中位PFS为9.6个月（95%CI：7.3-12.5个月），中位OS为24.0个月（95%CI：17.5-未达到）；其中，脑转移患者的颅内ORR为66.7%，颅内DCR为91.7%。基于该研究，Sunvozertinib于2023年获NMPA附条件批准用于治疗铂类化疗后进展、携带EGFRexon20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为首个在国内获批该适应症的EGFR-TKI。安全性：主要不良反应为皮疹（48%）、腹泻（35%）、口腔炎（23%），均为1-2级，3级以上不良反应发生率仅10%（包括QTc间期延长、贫血等），显著优于Poziotinib等早期TKI。2新一代EGFR-TKI：优化激酶域结合的设计优势与定位：Sunvozertinib的高选择性和良好安全性，使其成为EGFRexon20插入突变患者的重要治疗选择，尤其适合无脑转移或脑转移负荷较轻、需要口服靶向治疗的患者。3.2.2Poziotinib（泊泊替尼）：早期不可逆EGFR/HER2-TKIPoziotinib是Spectrum制药研发的不可逆EGFR/HER2-TKI，通过结合EGFR激酶域的ATP结合位点，克服exon20插入的空间位阻（其分子结构中的吡咯并嘧啶环可插入激酶域的疏水口袋）。尽管Poziotinib在临床前研究中对exon20插入突变显示出较强活性，但临床疗效因毒性问题受限。2新一代EGFR-TKI：优化激酶域结合的设计临床疗效：ZENITH20研究（II期）纳入了90例经治EGFRexon20插入突变NSCLC患者，Poziotinib（16mgQD）治疗的ORR为27.8%（95%CI：19.1%-37.8%），中位PFS为5.5个月（95%CI：4.2-7.1个月）。然而，因3级以上不良反应发生率高达86%（包括腹泻、皮疹、口腔炎等），导致患者耐受性差，FDA最终拒绝批准其上市。启示：Poziotinib的“高疗效-高毒性”矛盾提示，新一代EGFR-TKI需在疗效与安全性之间寻找平衡，通过优化剂量（如Poziotinib的8mgQD剂量组ORR降至15%，但3级以上不良反应降至58%）或联合其他药物（如抗血管生成药物）降低毒性。2新一代EGFR-TKI：优化激酶域结合的设计3.2.3BLU-945：新一代不可逆EGFR-TKI（针对耐药突变）BLU-945是BlueprintMedicines研发的EGFR/HER2-TKI，对EGFRexon20插入突变及三代TKI耐药突变（如C797S）均具有抑制作用。临床前研究显示，BLU-945联合西妥昔单抗可增强对exon20插入突变肿瘤细胞的杀伤作用；I期临床研究（MRTX1133）中，BLU-945单药或联合西妥昔单抗治疗的初步ORR达50%，且安全性可控。前景：BLU-945可能解决EGFRexon20插入突变患者TKI序贯治疗的耐药问题，目前正处于Ib/II期临床研究阶段，值得期待。3双特异性抗体与多靶点阻断策略除了Amivantamab（EGFR/MET双抗）外，多种双特异性抗体正在EGFRexon20插入突变患者中进行临床探索，其核心优势是通过同时阻断两个靶点，克服肿瘤细胞的旁路激活或耐药机制。3.3.1Amivantamab（EGFR/MET）的双靶点机制EGFRexon20插入突变患者在TKI治疗过程中，常伴随MET扩增（发生率约20%-30%），这是导致TKI耐药的重要机制之一。Amivantamab通过同时阻断EGFR和MET，不仅抑制EGFR信号通路，还可阻断MET介导的旁路激活，从而延缓耐药发生。3双特异性抗体与多靶点阻断策略MARIPOSA研究（III期）显示，Amivantamab联合化疗一线治疗EGFRexon20插入突变患者的PFS显著优于单纯化疗（中位PFS16.7个月vs6.8个月），且无论患者是否存在MET扩增，均能从联合治疗中获益，证实了双靶点阻断策略的有效性。3.3.2其他双抗探索（如EGFR/HER3、EGFR/c-Met）-EMB-01（EGFR/HER3双抗）：由艾博健研发，通过结合EGFR和HER3，阻断配体结合和下游信号激活，临床前研究对exon20插入突变肿瘤细胞显示出强效抑制作用，目前已进入I期临床研究；-CPI-006（EGFR/c-Met双抗）：由Corvus研发，可同时阻断EGFR和c-Met信号通路，并具有ADCC效应，I期临床研究中，经治EGFRexon20插入突变患者的ORR达25%，安全性良好。4免疫治疗在EGFRexon20插入突变中的角色免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）在驱动基因突变阳性NSCLC患者中的疗效有限，EGFRexon20插入突变患者也不例外，这主要与肿瘤免疫原性低（TMB低、PD-L1表达水平低）、免疫微环境抑制（Treg细胞浸润、MDSCs增多）有关。4免疫治疗在EGFRexon20插入突变中的角色4.1单药免疫治疗的疗效CheckMate057研究（III期）比较了Nivolumab（PD-1抑制剂）和多西他赛二线治疗NSCLC的疗效，亚组分析显示，EGFR突变患者（包括exon20插入突变）从Nivolumab中获益显著低于EGFR野生型患者（中位OS9.7个月vs12.6个月，HR=1.20）；KEYNOTE-010研究显示，Pembrolizumab（PD-1抑制剂）治疗EGFRexon20插入突变患者的ORR<5%，中位PFS<2个月。因此，单药免疫治疗不推荐用于EGFRexon20插入突变患者。4免疫治疗在EGFRexon20插入突变中的角色4.2免疫联合化疗/抗血管生成药物尽管单药免疫治疗疗效有限，但联合化疗或抗血管生成药物可能通过调节肿瘤免疫微环境（如增加T细胞浸润、降低免疫抑制细胞比例）提高疗效。-KEYNOTE-189研究：Pembrolizumab联合培美曲塞+铂类一线治疗非鳞NSCLC，亚组分析显示，EGFR突变患者的OS较单纯化疗延长（20.5个月vs12.5个月），但exon20插入突变亚组的样本量较小，获益仍需验证；-IMpower150研究：Atezolizumab（PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗+化疗一线治疗NSCLC，EGFR突变患者的ORR达57%，中位PFS9.7个月，但exon20插入突变的疗效数据尚未单独报道。结论：免疫联合治疗可能为部分EGFRexon20插入突变患者提供选择，但需权衡疗效与免疫相关不良反应（如肺炎、内分泌紊乱）的风险，目前不作为一线优选方案。04治疗策略的选择与个体化治疗1基于治疗线的分层选择EGFRexon20插入突变患者的治疗选择需结合治疗线数、既往治疗反应、耐药机制及患者个体状况综合制定：1基于治疗线的分层选择1.1一线治疗：优先选择ADC联合化疗或新一代TKINo.3-Amivantamab联合化疗：MARIPOSA研究证实，该方案一线治疗的中位PFS达16.7个月，ORR68%，且无论患者是否存在脑转移或MET扩增，均能显著获益，是目前一线治疗的优选方案之一；-Sunvozertinib：对于无脑转移、肿瘤负荷较小、或无法耐受化疗的患者，Sunvozertinib单药治疗可作为一线选择，其ORR60.9%，中位PFS9.6个月，且口服给药便利；-化疗：对于肿瘤负荷大、症状明显（如气道阻塞、咯血）、或无法接受靶向治疗的患者，铂类联合培美曲塞化疗仍是一线基础治疗，ORR约30%-40%，中位PFS4-6个月。No.2No.11基于治疗线的分层选择1.2二线及以上治疗：基于既往方案和耐药机制选择-一线Amivantamab联合化疗后进展：可选择Patritumabderuxtecan（ORR29.8%）或Sunvozertinib（ORR约50%）；若进展伴MET扩增，可考虑Amivantamab联合MET抑制剂（如卡马替尼）；-一线Sunvozertinib后进展：可选择Amivantamab（ORR约40%）或Patritumabderuxtecan（ORR约20%）；若进展伴C797S突变，可考虑BLU-945等新一代TKI（临床研究中）；-化疗后进展：Amivantamab、Sunvozertinib、Patritumabderuxtecn均可作为二线选择，需根据患者耐受性、突变亚型（如HER3表达水平）等因素综合判断。1232生物标志物指导的精准治疗生物标志物在EGFRexon20插入突变的治疗中具有重要指导意义：-插入位点与长度：不同插入类型对治疗的反应存在差异，如A767_V769dup对TKI（Sunvozertinib）的敏感性较高（ORR70%），而H773_V774insH对ADC（Amivantamab）的敏感性更高（ORR45%）；-HER3表达水平：Patritumabderuxtecn的疗效与HER3表达水平正相关，IHC2+/3+患者的ORR显著高于IHC0/1+患者（35%vs10%）；-MET扩增：一线治疗中，若患者存在MET扩增，Amivantamab联合化疗的疗效更显著（中位PFS18.5个月vs14.2个月）；2生物标志物指导的精准治疗-液体活检：用于动态监测耐药突变（如C797S、MET扩增），指导后续治疗选择；同时，液体活检可克服组织活检的时空异质性，更全面反映肿瘤负荷。3不良反应管理：提高治疗耐受性EGFRexon20插入突变的新型治疗药物（ADC、TKI）均有其特征性不良反应，需提前预防和积极处理：-输液反应（Amivantamab）：首次输注前给予对乙酰氨基酚、抗组胺药、地塞米松预处理，输注过程中密切监测生命体征，一旦出现反应立即减慢或停止输注；-间质性肺病（ILD）：Amivantamab、Patritumabderuxtecn的ILD发生率分别为3%、11%，用药前需评估肺部基础疾病，用药后每2-3个月进行胸部CT检查，一旦出现咳嗽、呼吸困难等症状，立即停药并给予甲泼尼龙（1-2mg/kg/d）；-皮疹/腹泻（TKI）：Sunvozertinib的皮疹发生率48%，腹泻35%，可外用克林霉素凝胶、口服洛哌丁胺对症处理，3级以上皮疹需暂停用药并给予口服糖皮质激素；3不良反应管理：提高治疗耐受性-血液学毒性（化疗）：铂类联合培美曲塞可能导致骨髓抑制，需定期监测血常规，G-CSF支持预防中性粒细胞减少，必要时输注红细胞、血小板。05未来研究方向与展望未来研究方向与展望尽管EGFRexon20插入突变的治疗已取得突破性进展，但仍