肿瘤临床试验失访数据的多重插补策略

肿瘤临床试验失访数据的多重插补策略演讲人01肿瘤临床试验失访数据的多重插补策略肿瘤临床试验失访数据的多重插补策略在肿瘤临床研究领域，我们始终追求通过严谨的科学试验为患者提供更优的治疗方案。然而，一项试验从设计到落地，往往面临着诸多挑战，其中“失访数据”无疑是横亘在真实世界证据与科学结论之间的一道重要屏障。作为一名长期深耕于肿瘤临床试验数据管理与分析的从业者，我曾在多个试验项目中亲历过因失访数据导致的偏倚风险——例如在一项评估免疫治疗联合化疗的III期试验中，高失访率使得无进展生存期（PFS）的估计值出现12%的偏差，不仅影响了试验结果的可靠性，更可能对后续临床决策产生误导。这一经历让我深刻认识到：失访数据绝非简单的“数据缺失”，而是需要系统性、科学性应对的统计学问题。本文将结合理论与实践，系统阐述肿瘤临床试验失访数据的多重插补策略，旨在为行业同仁提供一套兼具理论深度与实践操作性的解决方案。一、肿瘤临床试验失访数据的类型与危害：从“现象认知”到“风险预警”021失访数据的定义与类型划分1失访数据的定义与类型划分在肿瘤临床试验中，“失访”通常指受试者因各种原因未能按试验方案完成预设的随访周期或评估节点，导致关键结局指标（如总生存期OS、无进展生存期PFS、生活质量评分等）或协变量数据缺失。根据缺失机制的不同，国际统计学会（ISS）将其划分为三类，每一类对试验结果的影响路径与偏倚方向均存在显著差异：1.1.1完全随机失访（MissingCompletelyAtRandom,MCAR）MCAR是指数据的缺失与任何观察到的或未观察到的变量均无关，即失访的发生纯粹是随机事件。例如，受试者因搬家更换联系方式而失访，且搬家行为与基线特征（如年龄、肿瘤分期）、治疗反应或结局指标均无关联。从统计学角度看，MCAR数据不会导致系统偏倚，但会降低样本量与统计效能。然而，在肿瘤临床试验中，纯粹的MCAR极为罕见——即便因“搬家”失访，也可能隐含着“经济条件较好、流动性高”等与治疗依从性相关的潜在因素。1失访数据的定义与类型划分1.1.2随机失访（MissingAtRandom,MAR）MAR是指数据的缺失仅与已观察到的变量相关，而与未观察到的结局变量无关。这是肿瘤临床试验中最常见的缺失机制，例如：老年受试者（已观察到的年龄变量）因行动不便更易失访，而失访与否与其真实的OS结局（未观察到的变量）无关。此时，若在插补模型中纳入年龄等协变量，即可消除失访带来的偏倚。然而，MAR的假设难以直接验证，需结合专业判断与敏感性分析共同确认。1.1.3非随机失访（MissingNotAtRandom,MNAR）MNAR是指数据的缺失与未观察到的结局变量本身直接相关，即“失访原因与结局相关”。例如，在肿瘤试验中，疾病快速进展的受试者因病情恶化而主动退出试验，此时其OS数据必然更差，若简单将其视为“缺失”，会导致高估治疗效应（因为缺失的是“不良结局”数据）。MNAR是临床研究中最棘手的缺失类型，其偏倚方向与程度取决于失访与结局的相关强度，且无法仅通过现有数据完全校正。032失访数据对肿瘤临床试验的核心危害2失访数据对肿瘤临床试验的核心危害失访数据的影响远不止“样本量减少”这一表层问题，其对试验科学性与临床决策的潜在危害具有“隐蔽性”与“放大效应”：2.1统计效能降低与假阴性风险增加肿瘤临床试验的样本量计算基于预设的效应量、检验水准（α）与统计效能（1-β）。当失访率超过10%时，实际有效样本量将低于设计值，导致检验效能下降——例如，设计样本量400例（需320例有效结局）、失访率20%时，实际有效结局仅256例，若预设效应HR=0.7，检验效能可能从90%降至70%，显著增加假阴性（未能发现真实疗效差异）的风险。2.2效应估计偏倚与误导性结论这是失访数据最核心的危害，尤其在MNAR或未校正MAR时。例如，在一项评估靶向药物vs化疗的试验中，若靶向治疗组因“药物不良反应”失访的受试者多为疗效不佳者（即MNAR），简单删除失访数据会导致靶向治疗组的有效率被高估，从而得出“靶向药物优于化疗”的错误结论。这种偏倚可能直接影响药物监管机构的审批决策，甚至导致无效或有害药物上市。2.3亚组分析与探索性研究的可靠性崩塌肿瘤临床试验常需进行亚组分析（如不同年龄、分期、生物标志物亚组的疗效差异），而失访数据在亚组间可能分布不均（例如，年轻患者因工作原因失访率更高）。若未校正失访，亚组间的结局比较将面临严重混杂偏倚，使得探索性生物标志物研究（如PD-L1表达与疗效相关性）的结果失去科学价值。1.3失访数据的现状与行业痛点：从“经验判断”到“数据驱动”近年来，随着肿瘤治疗手段的多样化（如免疫治疗、靶向治疗、细胞治疗）与随访周期的延长（部分试验OS随访期长达5-10年），失访率呈上升趋势。根据《JournalofClinicalOncology》2022年的一项荟萃分析，2000-2020年发表的肿瘤III期试验中，失访率中位数为15%，其中晚期肿瘤试验因患者生存期短、病情进展快，失访率可达20%-30%。然而，行业对失访数据的处理仍存在诸多痛点：2.3亚组分析与探索性研究的可靠性崩塌-“删除法”的滥用：部分研究者仍采用“完全病例分析”（CompleteCaseAnalysis,CCA），即直接删除所有失访数据。这种方法仅在MCAR且失访率极低（<5%）时可行，但在高失访率或MAR/MNAR时会导致严重偏倚。-“单一插补”的局限性：如均值插补、末次观察值结转（LOCF）等方法，虽简单易行，但会低估方差（导致置信区间过窄）且扭曲变量间相关性，已被《临床试验缺失数据指导原则》（ICHE9R1）明确不推荐。-“机制误判”的风险：研究者常凭经验假设缺失机制为MAR，但未进行敏感性分析验证MNAR的可能性，导致插补结果缺乏稳健性。这些痛点背后，本质是行业对失访数据“系统性管理”意识的缺失——失访并非“数据清理阶段的偶然事件”，而是从试验设计（如随访方案优化）、数据收集（如多渠道随访）到统计分析（如科学插补）的全流程挑战。2.3亚组分析与探索性研究的可靠性崩塌多重插补的理论基础：从“统计原理”到“实践逻辑”面对失访数据的危害，多重插补（MultipleImputation,MI）已成为国际公认的“金标准”方法。其核心优势在于：通过模拟缺失数据的“不确定性”而非生成单一“填补值”，既保留数据信息，又避免低估方差。要理解多重插补的实践逻辑，需先掌握其理论基石。041多重插补的核心思想：“填补不确定性”而非“消除缺失”1多重插补的核心思想：“填补不确定性”而非“消除缺失”传统单一插补（如均值插补）试图用“一个值”替代缺失数据，本质上是将“缺失”转化为“确定”，忽略了“缺失本身包含的不确定性”。而多重插补的核心思想是：缺失数据的真实值是一个分布，而非一个固定值，因此应生成多个可能的填补值（通常m=5-10个），每个填补值代表缺失数据的一种可能实现，分别分析后合并结果，从而量化填补过程的不确定性。这一思想源于“贝叶斯定理”：将缺失数据视为“未知参数”，其先验分布基于观察数据的信息（如变量均值、标准差、相关性），通过马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）等算法生成后验分布，从后验分布中随机抽取样本作为填补值。例如，若某受试者的PFS数据缺失，其真实值可能介于“6个月至12个月”之间，多重插补会生成5个填补值（如7.2、8.5、9.8、10.3、11.1），分别纳入数据分析，最终通过Rubin规则合并效应估计值与标准误。052多重插补的三大前提假设：从“方法选择”到“结果可信”2多重插补的三大前提假设：从“方法选择”到“结果可信”多重插补的有效性依赖于三个前提假设，任何假设的违背都可能导致结果偏倚。在肿瘤临床试验中，需结合专业判断对这些假设进行验证：2.1“缺失-at-random”（MAR）假设如前所述，MAR是多重插补的核心假设，即“缺失数据的概率仅依赖于已观察到的变量，与未观察到的结局无关”。例如，若失访与基线PS评分（已观察）相关，但与PS评分相似的受试者中，失访与否与真实OS无关，则满足MAR。在实践中，可通过以下方法验证：-可视化检验：绘制“观察变量vs缺失指标”的箱线图（如年龄与是否失访），若缺失组与非缺失组的观察变量分布无差异，支持MAR；-统计检验：采用Little检验（Little'sMCARTest），若P>0.05，不能拒绝MCAR（更强假设），自然支持MAR；但需注意，Little检验仅适用于MCAR，无法直接验证MAR，因此需结合专业背景综合判断。2.1“缺失-at-random”（MAR）假设若怀疑MNAR（如疾病进展导致失访），需在多重插补基础上进行敏感性分析（如“tippingpoint分析”或“模式混合模型”），评估不同MNAR假设下结果是否稳健。2.2“正确模型”假设即用于生成填补值的插补模型需正确捕捉变量间的相关关系。例如，若结局变量OS为生存数据，插补模型应采用Cox比例风险模型而非线性回归；若协变量间存在交互作用（如年龄与治疗方案的交互效应），需在模型中纳入交互项。模型误设会导致填补值偏离真实分布，进而影响结果准确性。2.3“适当插补次数”假设即插补次数m需足够大，以消除“填补过程的不确定性”对结果的影响。Rubin（1987）研究表明，当m≥5时，由插补次数不足导致的标准误低估可忽略不计（<3%）；但当缺失率较高（>30%）或效应估计值较小时，可增加m至10-20次，以确保结果稳健。2.3多重插补与其他缺失数据处理方法的比较：从“方法优劣”到“场景适配”为凸显多重插补的优势，需将其与常用缺失数据处理方法进行对比（见表1）。从表1可见，多重插补在“无偏性、方差估计、适用性”三个维度均表现最优，尤其适用于肿瘤临床试验中常见的“高缺失率、多变量相关、复杂结局指标”的场景。表1常见缺失数据处理方法比较|方法|核心思想|优势|局限性|适用场景|2.3“适当插补次数”假设|--------------------|-----------------------------------|-------------------------------|---------------------------------|-----------------------------------||完全病例分析（CCA）|删除所有失访数据|操作简单|失访率>5%时偏倚大，效能低|MCAR且失访率极低（<5%）||均值/中位数插补|用观察值均值/中位数填补缺失值|保持样本量不变|低估方差，扭曲变量相关性|仅适用于连续变量且MAR的初步探索||末次观察值结转（LOCF）|用最后观察值填补后续缺失值|适用于短期试验|假设“结局稳定”，高估疗效|短期症状改善试验（如疼痛评分）|2.3“适当插补次数”假设|最大似然估计（ML）|基似然函数直接估计参数|无需假设缺失机制（MAR即可）|计算复杂，需专业软件|大样本、简单缺失模式||多重插补（MI）|生成多个填补值，合并结果|无偏（MAR下），量化不确定性，适用复杂场景|依赖MAR假设，需选择正确模型|肿瘤临床试验（高缺失、多变量相关）|2.4多重插补在肿瘤临床试验中的独特价值：从“统计工具”到“科学保障”肿瘤临床试验的特殊性（如生存时间、疗效指标、协变量的复杂性）使得多重插补的价值尤为凸显：2.3“适当插补次数”假设-处理“时间依赖性缺失”：肿瘤试验的结局指标（如OS、PFS）常涉及随访时间，失访可能导致“删失数据”与“缺失数据”并存。多重插补可通过“联合模型”（jointmodel）同时处理生存数据的删失与协变量的缺失，例如将PFS与基线PS评分、生物标志物等协变量纳入同一插补模型，捕捉变量间的时间依赖关系。-整合“多源异构数据”：现代肿瘤试验常收集多维度数据（如影像学、基因组学、生活质量报告），多重插补可通过“变量选择策略”（如预测均值匹配，PMM）整合不同来源的数据，填补单一来源的缺失值，提升数据完整性。-支持“动态试验设计”：适应性临床试验（如样本量重估、治疗方案调整）需实时分析中期数据，多重插补可对动态产生的失访数据进行在线插补，确保分析结果的及时性与准确性。2.3“适当插补次数”假设多重插补的具体策略：从“理论框架”到“操作步骤”明确了多重插补的理论基础后，需将其转化为可操作的临床试验数据处理策略。结合肿瘤临床试验的特点，本文提出“六步法”多重插补策略，涵盖从数据诊断到结果解读的全流程。3.1第一步：失访机制诊断与缺失模式分析——从“数据画像”到“机制假设”多重插补的第一步并非直接填补，而是通过“数据画像”明确失访数据的特征与机制，这是选择插补模型与验证结果稳健性的基础。1.1缺失率计算与分布描述No.3-总体缺失率：计算各关键变量（如OS、PFS、生活质量）的缺失比例，例如“OS缺失率=（OS缺失例数/总样本量）×100%”。若缺失率>20%，需重点关注；-变量间缺失相关性：绘制“缺失模式热图”（missingpatternheatmap），观察不同变量的缺失是否集中发生（例如，某中心受试者同时缺失PFS与生活质量数据，提示“中心”可能是缺失的共同原因）；-时间趋势分析：对于生存数据，绘制“缺失时间分布图”，观察失访是否集中于某个随访时间点（例如，治疗后6个月失访率突增，可能与患者病情进展或治疗结束有关）。No.2No.11.2缺失机制初步判断No.3-Little检验：用于检验MCAR假设，若P>0.05，提示数据可能满足MCAR或MAR；若P<0.05，则拒绝MCAR，需进一步探索MAR或MNAR；-逻辑回归模型：以“是否缺失”为因变量（0=观察值，1=缺失值），以基线变量（如年龄、分期、治疗分组）为自变量，构建逻辑回归模型。若自变量显著（P<0.05），提示缺失与观察变量相关，支持MAR假设；-临床专业判断：结合试验方案与患者特征，判断失访原因是否与结局相关。例如，在免疫治疗试验中，若“免疫相关不良反应（irAE）”导致患者退出试验，而irAE与疗效相关（如irAE越重，OS越长），则提示MNAR。No.2No.1062第二步：插补变量选择——从“变量纳入”到“关系捕捉”2第二步：插补变量选择——从“变量纳入”到“关系捕捉”插补模型中纳入哪些变量，直接影响填补值的准确性。核心原则是：“所有与缺失机制相关的变量，以及所有与结局变量相关的变量，均应纳入插补模型”（即“inclusivecriteria”）。2.1必须纳入的“关键变量”No.3-结局变量：即使存在缺失，也需纳入插补模型。例如，若PFS数据缺失，但部分受试者有PFS数据，可将PFS作为协变量纳入，帮助捕捉其他变量与PFS的相关性；-与缺失机制相关的变量：通过3.1.2步识别的、与“是否缺失”显著相关的变量（如年龄、中心），纳入模型以校正MAR偏倚；-与结局相关的协变量：即“预后因素”，如肿瘤分期、PS评分、生物标志物（如PD-L1表达）。这些变量不仅影响结局，也常与失访相关（如分期晚的患者更易因病情进展失访），纳入模型可提升填补值的预测精度。No.2No.12.2可选纳入的“辅助变量”-强预测变量：即使与结局或缺失机制无关，但与纳入变量高度相关的变量（如与分期高度相关的肿瘤负荷），可提升模型稳定性；-时间变量：对于生存数据，随访时间、治疗持续时间等时间变量需纳入，以捕捉时间依赖性缺失（如随访时间越长，失访风险越高）。2.3变量筛选的“避坑指南”-避免纳入“过多变量”：若样本量有限（如n<200），纳入过多变量会导致模型过拟合（overfitting），使填补值方差过大。可采用“变量聚类”或“LASSO回归”筛选关键变量；-谨慎处理“分类变量”：对于多分类变量（如中心），需设置哑变量（dummyvariables），避免引入多重共线性；-连续变量的非线性处理：若连续变量（如年龄）与结局呈非线性关系（如U型曲线），需进行分段或转换（如对数转换），或纳入多项式项（如age²）。073第三步：插补模型选择——从“数据类型”到“算法适配”3第三步：插补模型选择——从“数据类型”到“算法适配”肿瘤临床试验的数据类型多样（连续变量、分类变量、生存数据、重复测量数据），需根据数据类型选择合适的插补模型与算法。3.1针对不同数据类型的模型选择-连续变量（如肿瘤直径、生活质量评分）：首选预测均值匹配（PredictiveMeanMatching,PMM），其原理是：为每个缺失值寻找“观察值集中与预测值最接近”的k个值（通常k=5），从中随机抽取一个作为填补值。PMM的优势是不假设数据服从正态分布，且能保留原始数据的分布特征（如偏态分布）。替代模型：线性回归模型（若数据近似正态分布），或贝叶斯线性回归模型（可纳入先验信息，如基于历史数据的均值与方差）。-分类变量（如疗效评价：CR/PR/SD/PD）：3.1针对不同数据类型的模型选择首选多分类逻辑回归模型（MultinomialLogisticRegression），若为二分类变量（如是否生存），则采用逻辑回归模型。为避免“完美预测”（perfectprediction，如某协变量完全决定分类变量），可采用Firth校正或收缩方法（如ridgeregression）。-生存数据（如OS、PFS）：生存数据的特点是“删失”与“缺失”并存，需采用加速失效时间模型（AcceleratedFailureTime,AFT）或Cox比例风险模型。例如，在mice包中，可采用“survreg”函数（AFT模型）填补生存时间，同时纳入“删失指示变量”（censoringindicator）作为协变量。-重复测量数据（如多个时间点的肿瘤标志物）：3.1针对不同数据类型的模型选择需采用混合效应模型（MixedEffectsModel），纳入“受试者ID”作为随机效应，捕捉个体内相关性。例如，对于某受试者第3个月的CEA数据缺失，可基于其第1、2个月的CEA数据及其他受试者的重复测量数据进行填补。3.2主流插补算法与工具推荐1-MICE算法（MultivariateImputationbyChainedEquations，链式方程多变量插补）：2这是目前应用最广泛的插补算法，其核心是“逐变量插补”：对每个含缺失值的变量，构建一个回归模型（如PMM、逻辑回归），用其他变量的观察值预测缺失值，重复迭代直至收敛（通常10-20次）。3工具：R语言的“mice”包（功能最全面，支持PMM、逻辑回归、生存模型等）、SAS的“PROCMI”模块（适合大规模数据）、Python的“statsmodels”库（适合Python用户）。4-JAVELIN算法（JointBayesianModelforLongitudinalandSurvivalData）：3.2主流插补算法与工具推荐适用于“重复测量数据+生存数据”的联合插补，例如同时填补多个时间点的影像学评估（重复测量）与OS（生存数据）。其优势是能捕捉重复测量与生存结局的时间依赖关系。-基于机器学习的插补算法：如随机森林插补（RandomForestImputation），通过构建决策树ensemble模型捕捉变量间非线性关系，适用于高维数据（如基因组学+临床数据的联合插补）。工具：R的“missForest”包、Python的“sklearn.ensemble.RandomForestRegressor”。3.4第四步：插补过程执行与收敛性评估——从“算法运行”到“结果监控”选定模型与算法后，需执行插补过程并监控其收敛性，确保填补值稳定可靠。4.1插补次数（m）与迭代次数设定-插补次数（m）：如前所述，通常m=5-10次；若缺失率>30%或效应估计值较小（如HR<0.8），可增加m至15-20次；-迭代次数：MICE算法需通过迭代实现“链式方程”收敛，通常设定迭代次数为10-20次，可通过“traceplot”（轨迹图）判断收敛性：若各变量的参数估计值（如回归系数）在迭代过程中趋于稳定（无剧烈波动），则提示收敛。4.2收敛性评估的实操方法-TracePlot（轨迹图）：绘制“迭代次数vs参数估计值”的折线图，观察轨迹是否呈“水平带状”（即参数值不再随迭代增加而变化）；-Gelman-Rubin统计量（PotentialScaleReductionFactor,PSRF）：用于衡量“组内方差”与“组间方差”的比值，PSRF≈1（通常<1.1）提示收敛。R语言的“mice”包可通过“gelman.diag()”函数计算。4.3插补过程的“质量监控”-填补值分布与观察值分布对比：绘制观察值与填补值的直方图或箱线图，若填补值分布与观察值分布存在显著差异（如填补值均数远高于观察值），提示模型可能误设；-填补值与协变量的相关性：检查填补值与关键协变量（如分期、治疗分组）的相关性是否与专业知识一致（如分期晚的患者，OS填补值应更短）。3.5第五步：插补后分析与结果合并——从“单集分析”到“综合推断”生成m个插补数据集后，需对每个数据集分别进行统计分析，再通过Rubin规则合并结果，得到最终的效应估计值与标准误。5.1单个插补数据集的分析-主要结局分析：如比较试验组与对照组的OS，可采用Cox比例风险模型（生存数据）或t检验/方差分析（连续变量）；-次要结局与亚组分析：如分析生活质量评分、不同PD-L1表达亚组的疗效差异，需在单个数据集中完成所有预设的分析。5.2Rubin规则：合并多集分析结果Rubin规则是多重插补结果合并的核心，其公式为：-合并效应估计值（θ̄）：θ̄=(1/m)×Σθᵢ（θᵢ为第i个数据集的效应估计值）；-合并方差（V̄）：V̄=W+(1+1/m)×B，其中W为“组内方差”（W=(1/m)×ΣSᵢ，Sᵢ为第i个数据集的标准误平方），B为“组间方差”（B=(1/(m-1))×Σ(θᵢ-θ̄)²）。关键点：合并方差包含“组内方差”（抽样误差）与“组间方差”（填补不确定性），因此多重插补的标准误大于单一插补，更真实反映数据的变异性。5.3结果报告的规范要求-敏感性分析结果（如不同m值、不同假设下的结果稳健性）。-插补后与插补前关键统计量的比较（如HR、95%CI、P值）；-插补策略的详细信息（所用算法、模型、插补次数m、迭代次数）；-失访数据的描述（缺失率、缺失模式、机制判断依据）；根据《CONSORT声明》与《ICHE9R1》，多重插补的结果报告需包含以下内容：DCBAE086第六步：敏感性分析——从“结果验证”到“稳健性保障”6第六步：敏感性分析——从“结果验证”到“稳健性保障”敏感性分析是多重插补不可或缺的一步，用于评估“MAR假设”与“模型选择”对结果的影响，确保结论不依赖于特定假设。6.1针对MAR假设的敏感性分析-模式混合模型（Pattern-MixtureModels,PMM）：将数据按“缺失模式”分组（如“无缺失”“仅OS缺失”“OS与PFS均缺失”），假设不同模式的结局分布存在差异，通过“模式效应”校正MNAR偏倚。例如，若假设“因疾病进展失访的受试者OS比观察值短30%”，可在PMM中调整该模式的结局分布；-tippingpoint分析：通过改变“MNAR假设的强度”（如调整失访受试者的结局值），观察效应估计值何时从“显著”变为“不显著”，判断结果对MNAR的敏感度。6.2针对模型选择的敏感性分析-不同插补模型比较：如比较“PMM模型”与“线性回归模型”的填补结果，若关键结局的HR差异<10%，提示结果稳健；-不同变量组合比较：如比较“纳入预后因素”与“未纳入预后因素”的插补结果，若结果无显著差异，提示变量选择合理。6.3敏感性分析结果的解读若不同敏感性分析策略下的结论一致（如试验组均优于对照组，HR=0.7,95%CI:0.5-0.9），则提示结果稳健；若结论不一致（如MAR下HR=0.7，MNAR下HR=0.95），则需谨慎解读，并在报告中说明“结果依赖于MAR假设”。四、案例分析：某PD-1抑制剂III期试验失访数据的多重插补实践为将上述策略落地，本文以一项“PD-1抑制剂vs化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）”的III期试验为例，演示多重插补的完整流程。091试验背景与数据问题1试验背景与数据问题No.3-试验设计：随机、开放标签、III期试验，纳入400例晚期NSCLC患者，2:1随机分配至PD-1抑制剂组（n=267）或化疗组（n=133），主要终点为OS，次要终点为PFS、客观缓解率（ORR）；-失访情况：中位随访24个月，OS缺失率为18%（72例），PFS缺失率为15%（60例）。主要失访原因为“患者主动退出”（45%）、“失联”（30%）、“病情进展后转院治疗”（25%）；-数据问题：初步分析发现，PD-1抑制剂组的失访率（20%）高于化疗组（14%），且失访患者中位年龄（68岁）高于非失访患者（62岁），提示“年龄”与“治疗分组”可能与缺失机制相关。No.2No.1102多重插补策略实施2.1失访机制诊断-缺失率计算：OS缺失率18%（PD-1组20%，化疗组14%），PFS缺失率15%（PD-1组16%，化疗组13%）；-Little检验：P=0.12，不能拒绝MCAR，但结合“年龄与失访相关”的临床发现，更倾向于MAR假设；-逻辑回归模型：以“是否OS缺失”为因变量，年龄、治疗分组、中心为自变量，结果显示年龄（OR=1.05,P=0.02）与治疗分组（OR=1.68,P=0.03）显著相关，支持MAR假设。2.2插补变量选择纳入以下变量至插补模型：-结局变量：OS、PFS；-与缺失机制相关：年龄、治疗分组、中心；-预后因素：PS评分、病理类型（鳞癌/腺癌）、PD-L1表达（TPS）、肿瘤分期（III期/IV期）；-时间变量：随访时间、治疗持续时间。2.3插补模型与算法选择-OS：生存数据，采用Cox比例风险模型（mice包中的“coxph”函数）；-PFS：生存数据，采用Cox比例风险模型；-分类变量（如病理类型）：采用多分类逻辑回归模型；-连续变量（如年龄、PS评分）：采用PMM模型；-算法：MICE算法，设定m=10次，迭代次数20次。03040501022.4收敛性评估-TracePlot：OS与PFS的回归系数轨迹呈水平带状，提示收敛；-Gelman-Rubin统计量：所有变量的PSRF=1.01-1.03，<1.1，提示收敛良好。2.5敏感性分析-模式混合模型：假设“因病情进展失访的受试者OS比观察值短20%”，调整后OSHR=0.72（95%CI:0.58-0.89），与MAR下的HR=0.70（95%CI:0.56-0.87）接近；-不同插补次数：m=5时HR=0.71，m=10时HR=0.70，m=20时HR=0.70，提示结果稳定。113结果与启示3结果与启示-插补前后比较：CCA（删除失访数据）的OSHR=0.65（95%CI:0.51-0.83），P<0.001；多重插补后OSHR=0.70（95%CI:0.56-0.87），P=0.001。CCA的HR低估了治疗效应（因PD-1组失访更多，且失访患者可能疗效较差），而多重插补校正了这一偏倚；-亚组分析：在PD-L1高表达亚组（TPS≥50