肿瘤代谢重编程的干预策略研究

肿瘤代谢重编程的干预策略研究演讲人01肿瘤代谢重编程的干预策略研究肿瘤代谢重编程的干预策略研究作为肿瘤研究领域的工作者，我始终对肿瘤细胞的“代谢智慧”怀有复杂的敬畏之心。在数十年的实验室研究与临床观察中，我深刻意识到：肿瘤的发生与发展，不仅是基因突变驱动的异常增殖，更是代谢网络系统性重塑的结果。这种“代谢重编程”如同为肿瘤细胞量身定制的“生存盔甲”，使其在缺氧、营养匮乏的微环境中仍能快速生长、侵袭转移，并抵抗治疗。近年来，随着代谢组学、分子生物学及系统生物学的发展，靶向肿瘤代谢重编程已成为抗肿瘤治疗的新兴突破口。本文将从代谢重编程的核心特征出发，系统梳理当前针对不同代谢途径的干预策略，探讨联合治疗与个体化方案的潜力，并展望该领域的挑战与未来方向。02肿瘤代谢重编程的核心特征与干预意义肿瘤代谢重编程的核心特征与干预意义肿瘤代谢重编程并非简单的代谢活性增强，而是涉及能量代谢、生物合成、氧化还原平衡及微环境调控的系统性重构。这一过程受癌基因（如Ras、Myc）、抑癌基因（如p53、PTEN）及信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、HIF-1α）的精密调控，最终目的是满足肿瘤细胞在恶性增殖中的“三大需求”：快速获取能量、合成生物大分子、维持氧化还原稳态。能量代谢从“氧化磷酸化”向“糖酵解”的偏移Warburg效应是肿瘤代谢最经典的特征，即即使在氧气充足条件下，肿瘤细胞仍优先通过糖酵解供能，并产生大量乳酸。这种代谢偏移并非“低效”，而是具有多重优势：糖酵解产生的ATP速率更快，且中间产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）可为核苷酸、氨基酸合成提供原料；乳酸的堆积可酸化微环境，促进免疫抑制和侵袭转移。生物合成途径的“原料掠夺”肿瘤细胞对葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸等原料的需求远超正常细胞。例如，葡萄糖不仅是能量来源，其衍生物还可合成脂质、核酸；谷氨酰胺作为“氮供体”，参与谷胱甘肽合成（维持氧化还原平衡）和核酸碱基生成；脂肪酸合成酶（FASN）的过度表达则确保了膜磷脂的快速供应，支持细胞分裂。氧化还原平衡的“精密调控”肿瘤细胞在快速增殖中会产生大量活性氧（ROS），过高ROS可导致DNA损伤和细胞死亡，因此需通过增强抗氧化系统（如谷胱甘肽、硫氧还蛋白）维持ROS在“促增殖而不致命”的水平。同时，代谢重编程中的乳酸堆积、NADPH再生等过程均与氧化还原稳态密切相关。代谢微环境的“双向调控”肿瘤代谢不仅影响自身，还通过代谢物分泌（如乳酸、酮体、腺苷）重塑肿瘤微环境（TME）：抑制T细胞、NK细胞等免疫细胞活性，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化，诱导血管生成，形成“免疫抑制-代谢异常”的恶性循环。干预意义：代谢重编程是肿瘤的“共性弱点”，且相较于基因突变，代谢网络具有更高的“可调控性”。靶向代谢途径不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还能逆转免疫抑制微环境、增敏传统治疗，为克服耐药提供了新思路。03糖代谢重编程的干预策略糖代谢重编程的干预策略糖代谢是肿瘤代谢重编程的核心战场，针对葡萄糖摄取、糖酵解、乳酸代谢及线粒体功能的干预策略已取得显著进展。抑制葡萄糖摄取与糖酵解关键酶葡萄糖转运蛋白（GLUTs）抑制剂GLUT1是肿瘤细胞主要的葡萄糖转运体，在乳腺癌、肺癌等多种高表达。小分子抑制剂如WZB117可通过阻断GLUT1的葡萄糖转运，降低肿瘤细胞内ATP和糖酵解中间产物，诱导细胞周期阻滞。临床前研究显示，WZB117联合顺铂可显著增强肺癌细胞的化疗敏感性。抑制葡萄糖摄取与糖酵解关键酶己糖激酶（HK2）抑制剂HK2催化糖酵解第一步，是糖酵解的“限速酶”之一。肿瘤细胞中HK2与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，形成“HK2-VDAC复合物”，避免线粒体介导的细胞凋亡。抑制剂如2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）可竞争性抑制HK2，但临床研究中因全身毒性（如脑葡萄糖摄取受限）疗效有限。新型抑制剂如Lonidamine通过靶向HK2-VDAC相互作用，特异性诱导肿瘤细胞凋亡，目前已进入II期临床。抑制葡萄糖摄取与糖酵解关键酶丙酮酸激酶M2（PKM2）调节剂PKM2是糖酵解的最后一个关键酶，其二聚体形式（低活性）可积累中间产物，促进生物合成；四聚体形式（高活性）则促进丙酮酸进入线粒体氧化磷酸化。肿瘤细胞中，癌基因（如Src）通过磷酸化维持PKM2二聚体状态。抑制剂如TEPP-46可促进PKM2四聚体形成，加速丙酮酸生成，同时减少中间产物积累，抑制肿瘤生长。抑制葡萄糖摄取与糖酵解关键酶乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，是Warburg效应的“执行者”。抑制剂如GSK2837808A可阻断乳酸生成，导致细胞内丙酮酸堆积、NAD+/NADH失衡，抑制肿瘤增殖。临床前研究显示，LDHA抑制剂联合PD-1抗体可逆转乳酸介导的T细胞抑制，增强抗肿瘤免疫。靶向线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）尽管肿瘤细胞偏好糖酵解，但在特定条件下（如缺氧逆转、干细胞样细胞），OXPHOS仍发挥重要作用。例如，KRAS突变的肺癌细胞依赖OXPHOS供能；肿瘤干细胞（CSCs）主要通过脂肪酸氧化（FAO）维持OXPHOS。靶向线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）复合体I抑制剂IACS-010759是复合体I（NADH脱氢酶）的高效抑制剂，通过阻断电子传递链抑制OXPHOS，在氧化磷酸化依赖的肿瘤（如AML、KRAS突变肺癌）中显示出显著抗肿瘤活性。I期临床研究中，其对难治性AML患者有效率达30%，但需警惕心脏毒性（复合体I在心肌中高表达）。靶向线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）线粒体功能调节剂二甲双胍可通过激活AMPK抑制mTOR信号，间接减少线粒体生物合成；同时，其可增加线粒体活性氧（mtROS），诱导肿瘤细胞凋亡。在临床研究中，二甲双胍联合EGFR-TKI可改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS），尤其在糖尿病患者中效果更显著。调控乳酸代谢与微环境酸化乳酸不仅是代谢废物，更是信号分子：通过激活GPR81受体抑制免疫细胞，通过促进MCT4转运维持胞内pH稳态。调控乳酸代谢与微环境酸化单羧酸转运蛋白（MCTs）抑制剂MCT1（乳酸输出）和MCT4（乳酸输入）是乳酸代谢的关键载体。抑制剂如AZD3965可阻断MCT1，抑制乳酸输出，导致肿瘤细胞内乳酸堆积和酸化死亡；同时，减少乳酸对T细胞的抑制，增强免疫治疗效果。调控乳酸代谢与微环境酸化乳酸清除策略通过表达乳酸氧化酶（LOX）将乳酸转化为丙酮酸，可减少乳酸积累。研究显示，工程化LOX修饰的T细胞可在肿瘤微环境中高效清除乳酸，恢复T细胞功能，为CAR-T治疗提供了新思路。04脂代谢重编程的干预策略脂代谢重编程的干预策略脂质是细胞膜、信号分子及能量储存的重要组分，肿瘤细胞通过增强脂质合成、抑制脂质氧化及调节脂质转运满足快速增殖需求。抑制脂肪酸合成脂肪酸合成（FAS）是肿瘤脂代谢的核心途径，关键酶包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）等。抑制脂肪酸合成FASN抑制剂FASN催化脂肪酸合成的最后步骤，在乳腺癌、前列腺癌中高表达。抑制剂如TVB-2640可降低肿瘤细胞内脂质含量，诱导内质网应激和细胞凋亡。I期临床研究中，TVB-2640联合紫杉醇治疗晚期乳腺癌，客观缓解率（ORR）达25%，且耐受性良好。抑制脂肪酸合成ACC抑制剂ACC催化丙二酰辅酶A合成，是FAS的上游限速酶。抑制剂如ND-646可减少丙二酰辅酶A积累，抑制脂肪酸合成，同时增加脂肪酸氧化（FAO），导致能量危机。临床前研究显示，ACC抑制剂联合CDK4/6抑制剂可克服内分泌耐药，在HR+/HER2-乳腺癌中显示出协同效应。靶向脂肪酸氧化（FAO）FAO是肿瘤细胞在营养匮乏时的重要供能途径，关键酶包括肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）、ACADM等。靶向脂肪酸氧化（FAO）CPT1A抑制剂Etomoxir是经典的CPT1A抑制剂，可阻断脂肪酸进入线粒体氧化，抑制FAO。在肝癌细胞中，etomoxir可通过降低ATP和NADPH水平，诱导氧化应激死亡。但临床研究中因肝毒性受限，新型抑制剂如perhexiline通过靶向CPT1A的变构位点，提高了选择性。靶向脂肪酸氧化（FAO）PPARα/γ调节剂PPARα是FAO的转录调控因子，其激活可增强FAO相关基因表达；PPARγ则促进脂质储存。拮抗剂如GW6471可抑制PPARα，降低FAO，在肥胖相关肿瘤（如肝癌、结直肠癌）中显示出抗肿瘤活性。调控胆固醇代谢胆固醇是合成类固醇激素、维生素D及细胞膜的重要原料，肿瘤细胞通过上调胆固醇摄取（LDLR）和合成（HMGCR）维持胆固醇稳态。调控胆固醇代谢HMGCR抑制剂他汀类药物（如阿托伐他汀）是HMGCR的经典抑制剂，可阻断胆固醇合成。临床研究显示，他汀联合化疗可改善结直肠癌患者的OS，尤其在LDLR高表达亚组中效果显著。调控胆固醇代谢胆固醇外排调节ABCA1介导胆固醇外运至载脂蛋白，其表达下调可导致肿瘤内胆固醇堆积。激活ABCA1的药物如LXR激动剂（如T0901317）可促进胆固醇外排，抑制肿瘤生长，但可能促进肝脏脂质沉积，需开发组织特异性递送系统。靶向脂质过氧化与铁死亡脂质过氧化是铁死亡的核心机制，肿瘤细胞通过增加不饱和脂肪酸合成和减少抗氧化系统（如GPX4）促进铁死亡。靶向脂质过氧化与铁死亡ACSL4抑制剂酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）催化不饱和脂肪酸酯化，是铁死亡的“执行者”。抑制剂如Thiazolidinediones（TZDs）可减少ACSL4介导的脂质过氧化，抑制铁死亡；而诱导ACSL4表达的药物（如RSL3）则可选择性杀伤铁死亡敏感肿瘤（如肾癌）。05氨基酸代谢重编程的干预策略氨基酸代谢重编程的干预策略氨基酸是蛋白质合成、能量代谢及信号转导的底物，肿瘤细胞对特定氨基酸（如谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸）的依赖性远超正常细胞。谷氨酰胺代谢干预谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的外源性氨基酸，参与TCA循环“回补”、谷胱甘肽合成及核苷酸生成。谷氨酰胺代谢干预谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂CB-839是GLS1的高效抑制剂，可阻断谷氨酰胺转化为谷氨酰胺-5-磷酸，抑制TCA循环和谷胱甘肽合成。在临床研究中，CB-839联合多西他赛对GLS1高表达的晚期卵巢癌患者显示出一定疗效，但需联合生物标志物（如GLS1表达水平）筛选优势人群。谷氨酰胺代谢干预谷氨酸转运蛋白（ASCT2）抑制剂ASCT2是谷氨氨酸的主要转运体，抑制剂如V-9302可阻断谷氨氨酸摄取，导致谷氨酰胺饥饿。临床前研究显示，V-9302联合GLS抑制剂可增强抗肿瘤效果，减少代偿性代谢重编程。精氨酸代谢调控精氨酸是合成一氧化氮（NO）、多胺及蛋白质的重要原料，部分肿瘤（如黑色素瘤、肝癌）因精氨酸酶缺乏依赖外源性精氨酸。精氨酸代谢调控精氨酸脱亚氨酶（ADI-PEG20）ADI-PEG20将精氨酸转化为瓜氨酸，消耗肿瘤细胞外精氨酸，导致精氨酸饥饿。在精氨酸酶缺陷的黑色素瘤中，ADI-PEG20单药ORR达20%，联合PD-1抗体可提高至40%。精氨酸代谢调控精氨酸酶激活剂精氨酸酶1（ARG1）可将精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，激活ARG1可减少精氨酸依赖。研究显示，肝细胞外泌体携带的ARG1可抑制肿瘤生长，为“以瘤制瘤”提供了新思路。蛋氨酸依赖干预蛋氨酸是蛋白质甲基化和多胺合成的甲基供体，肿瘤细胞对蛋氨酸的需求是正常细胞的3-5倍（“蛋氨酸依赖性”）。蛋氨酸依赖干预蛋氨酸腺苷转移酶（MAT2A）抑制剂MAT2A催化蛋氨酸转化为S-腺苷蛋氨酸（SAM），是甲基化的关键底物。抑制剂如AG-270可降低SAM水平，抑制组蛋白和DNA甲基化，在MAT2A突变的胆管癌中显示出显著抗肿瘤活性。蛋氨酸依赖干预蛋氨酸剥夺饮食通过饮食限制蛋氨酸摄入，可抑制肿瘤生长，但可能导致体重下降、营养不良等副作用。临床研究显示，蛋氨酸剥夺联合化疗可延长晚期结直肠癌患者的PFS，需配合营养支持治疗。其他氨基酸靶向策略色氨酸代谢干预色氨酸经IDO1/TDO代谢为犬尿氨酸，可抑制T细胞功能。IDO1抑制剂如epacadostat联合PD-1抗体在I期临床中显示出协同效应，但III期临床（ECHO-301）未达到主要终点，提示需优化患者筛选。其他氨基酸靶向策略甘氨酸代谢调控甘氨酸是合成谷胱甘肽、嘌呤的重要原料，肿瘤细胞通过上调甘氨酸裂解酶（GCS）维持甘氨酸稳态。抑制剂如N-甲基甘氨酸（甜菜碱）可竞争性抑制GCS，诱导氧化应激死亡，在胶质母细胞瘤中显示出潜力。06核酸代谢重编程的干预策略核酸代谢重编程的干预策略核酸（DNA/RNA）是遗传信息的载体，肿瘤细胞通过增强核苷酸合成满足快速增殖需求，同时通过修复系统抵抗DNA损伤。核苷酸合成途径抑制嘌呤合成抑制剂次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）催化嘌呤salvage途径，抑制剂如霉酚酸酯（MMF）可阻断嘌呤合成，减少DNA/RNA合成。在临床研究中，MMF联合化疗可改善急性白血病的预后，但需警惕骨髓抑制。核苷酸合成途径抑制嘧啶合成抑制剂二氢叶酸还原酶（DHFR）催化叶酸还原，是嘧啶合成的关键酶。甲氨蝶呤（MTX）是经典的DHFR抑制剂，通过抑制胸苷酸合成阻碍DNA复制。新型抑制剂如Pemetrexed（培美曲塞）可同时抑制DHFR、胸苷酸合成酶（TS）和甘氨酸酰胺核糖转移酶（GART），在非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤中广泛应用。核酸修复通路干预DNA损伤修复是肿瘤细胞抵抗放化疗的核心机制，靶向修复通路可增敏传统治疗。核酸修复通路干预PARP抑制剂PARP1参与DNA单链损伤修复，PARP抑制剂（如奥拉帕利）可通过“合成致死”杀伤BRCA1/2突变的肿瘤。临床研究显示，奥拉帕利用于BRCA突变卵巢癌，可使疾病进展风险降低70%，成为首个上市的“合成致死”药物。核酸修复通路干预ATM/ATR抑制剂ATM/ATR是DNA损伤修复的“感应激酶”，抑制剂如AZD0156（ATR抑制剂）可阻断DNA损伤修复，增敏放疗和铂类药物。在临床前研究中，AZD0156联合顺铂可显著抑制肿瘤生长，目前已进入I/II期临床。核苷酸补救途径调控核苷酸补救途径可利用外源性核苷酸合成DNA/RNA，对增殖活跃的肿瘤细胞至关重要。核苷酸补救途径调控脱氧胞苷激酶（dCK）调节剂dCK是核苷酸salvage的关键酶，其高表达与化疗敏感性相关。激活剂如cladribine可增强dCK活性，提高核苷酸摄取，增敏阿糖胞苷；抑制剂如gemcitabine（吉西他滨）可竞争性抑制dCK，在胰腺癌中广泛应用。07肿瘤微环境代谢干预策略肿瘤微环境代谢干预策略肿瘤代谢不仅影响自身，还通过代谢物分泌重塑TME，形成“免疫抑制-代谢异常”的恶性循环。干预TME代谢已成为增强免疫治疗效果的关键。免疫代谢调控乳酸代谢干预乳酸可通过多种机制抑制免疫细胞：①抑制T细胞中mTOR信号，减少IFN-γ分泌；②促进TAMs向M2型极化，分泌IL-10、TGF-β；③诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）扩增。策略包括：①抑制LDHA（如GSK2837808A）减少乳酸生成；②阻断MCT4（如AZD3965）减少乳酸输出；③乳酸清除剂（如LOX修饰的T细胞）逆转免疫抑制。免疫代谢调控腺苷通路干预腺苷由CD73/CD39催化ATP降解产生，通过A2A/A2B受体抑制T细胞、NK细胞活性。抑制剂如oleclumab（抗CD73抗体）和ciforadenant（A2A受体拮抗剂）联合PD-1抗体在临床研究中显示出协同效应，ORR达40%-50%。免疫代谢调控氨基酸剥夺对免疫细胞的影响谷氨酰胺剥夺可抑制T细胞增殖，但促进T细胞干细胞分化，增强长期抗肿瘤活性；精氨酸剥夺可诱导T细胞功能障碍，而补充精氨酸可恢复T细胞功能。因此，需根据免疫细胞状态制定精准的氨基酸干预策略。间质细胞代谢相互作用肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的代谢重编程CAFs通过分泌乳酸、酮体等“代谢燃料”支持肿瘤生长，同时分泌HGF、IGF等生长因子促进肿瘤侵袭。靶向CAFs的代谢物转运（如MCT4抑制剂）或生长因子（如HGF/c-Met抑制剂）可破坏“肿瘤-CAF”代谢共生网络。间质细胞代谢相互作用内皮细胞的血管生成代谢血管内皮细胞通过糖酵解和FAO支持血管生成，VEGF可上调GLUT1和FASN表达。抗VEGF药物（如贝伐珠单抗）可抑制血管生成，同时减少肿瘤营养供应；而代谢调节剂（如2-DG）可增强抗VEGF疗效，改善肿瘤缺氧。代谢微环境的影像学监测与干预FDG-PET/CT指导的代谢干预FDG-PET/CT通过检测葡萄糖摄取评估肿瘤代谢活性，可指导代谢抑制剂的使用：对于FDG高摄取肿瘤，优先选择糖酵解抑制剂；对于FDG低摄取肿瘤，可能依赖OXPHOS，需选择OXPHOS抑制剂。代谢微环境的影像学监测与干预磁共振波谱（MRS）的应用MRS可检测肿瘤内乳酸、脂质、胆碱等代谢物含量，无创评估代谢重编程状态。研究显示，乳酸/胆碱比值可作为预测免疫治疗效果的生物标志物，比值低者免疫应答更好。08联合治疗与个体化代谢干预策略联合治疗与个体化代谢干预策略单一代谢靶点干预易因代偿性代谢重编程产生耐药，联合治疗及个体化策略是提高疗效的关键。代谢干预与传统治疗的协同化疗增敏糖酵解抑制剂（如2-DG）可增强蒽环类药物（如阿霉素）的疗效：2-DG降低ATP水平，抑制药物外排泵（如P-gp）功能，增加细胞内药物浓度；同时，乳酸减少可逆转酸性微环境，增强药物渗透性。代谢干预与传统治疗的协同放疗增敏放疗通过产生ROS杀伤肿瘤细胞，而代谢干预可调节ROS水平：FAO抑制剂（如etomoxir）可减少NADPH生成，降低抗氧化能力，增强放疗敏感性；OXPHOS抑制剂（如IACS-010759）可抑制放疗后肿瘤细胞的能量修复。代谢干预与传统治疗的协同免疫治疗增效代谢干预可逆转免疫抑制微环境，增强PD-1/PD-L1抗体的疗效：LDHA抑制剂减少乳酸积累，恢复T细胞功能；IDO1抑制剂阻断犬尿氨酸生成，改善T细胞浸润；联合治疗在黑色素瘤、肺癌中显示出协同效应，ORR较单药提高20%-30%。克服代谢代偿与耐药的策略多靶点联合抑制单一代谢途径抑制会激活代偿途径（如糖酵解抑制后FAO增强），需多靶点联合：糖酵解抑制剂（如2-DG）+FAO抑制剂（如etomoxir）可同时阻断能量供应；GLS抑制剂（如CB-839）+谷氨酸转运蛋白抑制剂（如V-9302）可彻底阻断谷氨酰胺代谢。克服代谢代偿与耐药的策略时序治疗优化代谢干预的时序至关重要：先进行代谢“正常化”（如抑制乳酸生成，改善微环境缺氧），再给予免疫治疗或化疗，可提高疗效。例如，先使用MCT4抑制剂改善TME，再给予PD-1抗体，可增强T细胞浸润。克服代谢代偿与耐药的策略代谢微环境正常化通过抑制血管生成（如贝伐珠单抗）或减少纤维化（如TGF-β抑制剂），改善肿瘤缺氧和营养供应，可逆转代谢异常，增敏治疗。个体化代谢干预的生物标志物代谢组学生物标志物血液/组织代谢物谱（如乳酸、谷氨酰胺、酮体水平）可反映肿瘤代谢状态，指导药物选择：高乳酸肿瘤优先选择LDHA抑制剂；高谷氨酰胺肿瘤选择GLS抑制剂。个体化代谢干预的生物标志物基因组学生物标志物代谢酶基因突变（如IDH1/2、MTOR）可预测药物敏感性：IDH1突变肿瘤对IDH1抑制剂（如ivosidenib）敏感；PTEN突变肿瘤对PI3K/mTOR抑制剂更敏感。个体化代谢干预的生物标志物影像代谢特征FDG-PET/CT的SUVmax值、MRS的代谢物比值可动态监测代谢变化，指导治疗方案调整：SUVmax升高提示糖酵解增强，需强化糖酵解抑制剂；乳酸/胆碱比值降低提示免疫微环境改善，可继续免疫治疗。09挑战与未来展望挑战与未来展望尽管肿瘤代谢重编程干预策略取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，同时孕育着新的突破方向。当前挑战代谢网络的复杂性与代偿性代谢网络具有高度冗余性，单一靶点抑制会激活代偿途径（如糖酵解抑制后OXPHOS增强），导致耐药。需通过系统生物学方法绘制肿瘤代谢网络图谱，识别“核心节点”和“脆弱节点”。当前挑战药物毒性与选择性正常细胞（如心肌、神经元）依赖特定代谢途径（如OXPHOS、糖酵解），靶向代谢的药物易产生全身毒性。需开发组织特异性递送系统（如纳米载体、抗体偶联药物），提高肿瘤内