肿瘤代谢重编程与表型可塑性

肿瘤代谢重编程与表型可塑性演讲人2026-01-13

CONTENTS肿瘤代谢重编程与表型可塑性肿瘤代谢重编程的机制与功能肿瘤表型可塑性的机制与生物学意义肿瘤代谢重编程与表型可塑性的双向调控网络靶向肿瘤代谢重编程与表型可塑性的治疗策略与挑战目录01ONE肿瘤代谢重编程与表型可塑性

肿瘤代谢重编程与表型可塑性一、引言：肿瘤代谢重编程与表型可塑性的概念及其在肿瘤生物学中的核心地位肿瘤作为一类高度异质性的疾病，其进展、转移和治疗抵抗的本质在于细胞对微环境压力的适应性重塑。在这一过程中，肿瘤代谢重编程与表型可塑性构成了两个相辅相成的核心机制。代谢重编程是指肿瘤细胞为满足快速增殖、生存及适应微环境需求，对代谢途径（如糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等）进行系统性重塑的生物学过程；而表型可塑性则指肿瘤细胞在不同压力下（如缺氧、营养匮乏、治疗干预等），动态转换其身份、功能及形态特征的能力，如上皮-间质转化（EMT）、肿瘤干细胞（CSC）分化、去分化等。近年来，随着分子生物学与肿瘤代谢组学的发展，学界逐渐认识到：代谢重编程不仅是肿瘤细胞能量供应的“后勤保障”，更是调控表型可塑性的“信号枢纽”；反之，表型可塑性依赖代谢重编程获取的中间产物和能量，同时通过细胞身份转换进一步重塑代谢网络。

肿瘤代谢重编程与表型可塑性这种“代谢-表型轴”的动态互作，是肿瘤实现局部侵袭、远处转移、治疗逃逸的关键基础。作为肿瘤生物学研究的前沿领域，深入解析两者的调控网络及其协同机制，不仅有助于揭示肿瘤恶性进展的本质，更为开发新型靶向治疗策略提供了理论依据。本文将从代谢重编程的机制、表型可塑性的表现形式、两者的双向调控网络及临床转化价值等方面，系统阐述这一领域的最新进展与未来方向。02ONE肿瘤代谢重编程的机制与功能

肿瘤代谢重编程的机制与功能肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞区别于正常细胞的标志性特征之一，其核心并非简单的代谢途径增强或减弱，而是通过精密的调控网络实现代谢资源的“再分配”，以优先支持生物大分子合成、信号转导及应激适应。根据代谢底物和途径的不同，可将其分为糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢及核苷酸代谢四大方向的重塑，各方向间又存在复杂的交叉调控。

1糖代谢重编程：Warburg效应的深化与拓展传统观点认为，肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下也倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产能，这一现象由OttoWarburg于1956年首次提出，被称为“Warburg效应”。然而，近年研究表明，Warburg效应并非简单的“低效代谢”，而是肿瘤细胞通过糖酵解途径快速生成ATP、还原型辅酶（NADH）和中间产物（如磷酸戊糖途径的核糖、3-磷酸甘油醛等）的“战略选择”。

1糖代谢重编程：Warburg效应的深化与拓展1.1糖酵解关键酶的异常表达与调控肿瘤细胞中，糖酵解途径的多个关键酶（如己糖激酶2、HK2；磷酸果糖激酶-2，PFKFB3；丙酮酸激酶M2，PKM2等）表达或活性显著升高。例如，HK2通过与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，避免线粒体介导的细胞凋亡，同时将葡萄糖-6-磷酸（G6P）分流至磷酸戊糖途径，生成NADPH以维持氧化还原平衡；PKM2则通过二聚体形式（低活性）积累糖酵解中间产物，促进丝氨酸、甘氨酸等非必需氨基酸的合成，而四聚体形式（高活性）则倾向于氧化代谢，提示PKM2的亚细胞定位与寡聚状态是调控糖代谢流向的“分子开关”。

1糖代谢重编程：Warburg效应的深化与拓展1.2糖酵解与线粒体功能的互作尽管Warburg效应强调糖酵解的主导作用，但线粒体在肿瘤代谢中并非“沉默”。在部分肿瘤（如白血病、某些实体瘤）中，肿瘤细胞可依赖“氧化糖酵解”（OXPHOS），通过线粒体代谢满足能量需求。这种“代谢可塑性”使得肿瘤细胞能在不同微环境下（如营养充足vs.匮乏）动态切换代谢模式。例如，在缺氧条件下，HIF-1α不仅激活糖酵解基因，还可抑制线粒体呼吸链复合物亚基的表达，降低ROS产生；而在复氧后，线粒体功能可迅速恢复，支持细胞增殖。

1糖代谢重编程：Warburg效应的深化与拓展1.3糖代谢中间产物的非能量功能糖酵解的中间产物不仅是生物合成的原料，更是信号分子。例如，3-磷酸甘油醛（G3P）是合成磷脂酰肌醇的关键前体，参与PI3K/Akt信号通路的激活；2-磷酸甘油酸（2-PG）可通过抑制脯氨酸羟化酶（PHD），稳定HIF-1α，形成“糖代谢-缺氧信号”的正反馈环路；果糖-1,6-二磷酸（F1,6-BP）则可通过激活mTORC1通路，促进蛋白质合成。这些非能量功能使糖代谢成为连接“代谢状态”与“表型转换”的核心桥梁。

2脂质代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡脂质是细胞膜结构、信号分子（如前列腺素、类二十烷酸）及能量存储的关键组分。肿瘤细胞通过上调脂质合成途径、增强脂肪酸摄取与氧化，满足快速增殖对膜磷脂的需求，同时脂质代谢产物（如鞘氨醇-1-磷酸，S1P；花生四烯酸）参与调控细胞存活、迁移及炎症反应。

2脂质代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡2.1脂质合成途径的激活在乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）的催化下，乙酰辅酶A转化为长链脂肪酸，这是脂质合成的限速步骤。FASN在乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中高表达，其活性受SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白-1c）调控——当细胞内胆固醇或脂肪酸不足时，SREBP-1c被激活，进入细胞核结合FASN基因启动子，促进脂肪酸合成。值得注意的是，FASN不仅是合成酶，还可通过其产物棕榈酸修饰HIF-1α、Wnt/β-catenin等信号分子，发挥“非催化功能”调控肿瘤表型。

2脂质代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡2.2脂肪酸氧化（FAO）的作用在营养匮乏或转移微环境中，肿瘤细胞依赖FAO获取能量。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，将长链脂肪酸转运至线粒体进行β氧化。例如，在卵巢癌腹水微环境中，肿瘤细胞通过上调CPT1A，利用腹水中的游离脂肪酸作为能源，支持存活与腹膜转移。FAO不仅产生ATP，还可生成NADPH和乙酰辅酶A，前者用于清除ROS，后者参与乙酰化修饰，调控基因表达。

2脂质代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡2.3脯氨酸代谢与脂质信号转导脯氨酸不仅是胶原蛋白合成的成分，还可通过脯氨酸羟化酶（PRODH）氧化生成Δ1-吡咯啉-5-羧酸（P5C），进入三羧酸循环（TCA）或转化为谷氨酸，参与氮代谢平衡。近期研究发现，PRODH在肝癌中高表达，其介导的脯氨酸氧化可通过激活AMPK/mTORC1通路，促进脂质合成与肿瘤干细胞自我更新，提示氨基酸代谢与脂质代谢存在“交叉对话”。

3氨基酸代谢重编程：营养感知与信号调控氨基酸是蛋白质合成的基石，同时作为信号分子和代谢中间产物，参与调控细胞生长、增殖与应激反应。肿瘤细胞对特定氨基酸（如谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸）的“成瘾性”，是其代谢重编程的重要特征。

3氨基酸代谢重编程：营养感知与信号调控3.1谷氨酰胺代谢的“成瘾性”及其机制谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的游离氨基酸，其代谢可通过“谷氨解作用”生成谷氨酸，进一步转化为α-酮戊二酸（α-KG）进入TCA循环，或用于谷胱甘肽（GSH）合成以抵抗氧化应激。谷氨酰胺酶（GLS）是谷氨解的关键酶，在肺癌、胰腺癌中高表达，抑制GLS可显著抑制肿瘤生长。值得注意的是，谷氨酰胺代谢与表型可塑性密切相关：例如，在黑色素瘤中，GLS通过生成α-KG抑制表观遗传修饰酶TET2，促进EMT转录因子Snail的表达，驱动侵袭转移。

3氨基酸代谢重编程：营养感知与信号调控3.2一碳单位代谢与表观遗传调控丝氨酸、甘氨酸和蛋氨酸参与“一碳单位代谢”，为核苷酸合成（如dTMP）和甲基供体（如S-腺苷甲硫氨酸，SAM）提供原料。丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）催化丝氨酸与甘氨酸的相互转化，其同工酶SHMT2定位于线粒体，在缺氧条件下通过维持线粒体一碳单位代谢，支持核苷酸合成与组蛋白/DNA甲基化。例如，在胶质母细胞瘤中，SHMT2高表达通过促进组蛋白H3K4me3修饰，激活肿瘤干细胞相关基因（如OCT4、NANOG），维持干细胞特性。

3氨基酸代谢重编程：营养感知与信号调控3.3支链氨基酸代谢与mTOR通路支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）不仅是蛋白质合成的原料，还可通过激活mTORC1通路促进细胞增殖。亮氨酸是mTORC1的直接激活物，结合溶酶体表面的Sestrin2蛋白，解除RagGTP酶对mTORC1的抑制；异亮氨酸代谢产物α-酮异己酸可抑制AMPK活性，解除mTORC1的抑制。在前列腺癌中，mTORC1的持续激活驱动脂质合成与细胞增殖，而靶向支链氨基酸代谢可逆转这一过程。

4核苷酸代谢重编程：快速增殖的“原料库”肿瘤细胞分裂速度快，对核苷酸（嘌呤、嘧啶）的需求远超正常细胞。核苷酸合成途径包括“从头合成”和“补救合成”两条路径，前者在肿瘤中占主导地位，受磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和谷氨酰胺等底物供应调控。

4核苷酸代谢重编程：快速增殖的“原料库”4.1嘌呤与嘧啶合成的关键酶调控氨基咪唑核糖核苷酸甲酰转移酶（AIMT）、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是嘌呤和嘧啶从头合成的关键酶。AIMT在肝癌中高表达，通过促进嘌呤合成，支持DNA复制与修复；DHODH抑制剂（如来氟米特）可通过抑制嘧啶合成，选择性杀伤快速增殖的肿瘤细胞。值得注意的是，核苷酸合成与表型可塑性存在“供需耦合”：例如，在乳腺癌中，化疗诱导的DNA损伤激活ATM/ATR通路，上调嘧啶合成酶，促进肿瘤细胞通过DNA修复实现治疗逃逸。

4核苷酸代谢重编程：快速增殖的“原料库”4.2核苷酸补救通路的作用补救合成途径直接利用细胞外的核苷酸前体（如次黄嘤呤、胸腺嘧啶），在核苷磷酸化酶（NP）、胸苷激酶（TK）等酶催化下合成核苷酸。在胰腺癌中，NP高表达通过促进胸腺嘧啶补救合成，支持肿瘤生长；而TK1（胸苷激酶1）是评估肿瘤增殖活性的重要标志物，其血清水平与患者预后密切相关。

4核苷酸代谢重编程：快速增殖的“原料库”4.3代谢物失衡与基因组不稳定性核苷酸合成异常可导致基因组不稳定性（GIN），而GIN是肿瘤异质性和表型可塑性的基础。例如，叶酸代谢障碍（如MTHFR基因突变）可导致dUMP积累，诱发DNA链断裂；嘌呤合成不足（如ADA缺陷）可导致dATP耗竭，抑制DNA修复。这些异常通过激活p53、ATM等DNA损伤应答通路，诱导细胞周期阻滞或凋亡，但也可通过促进突变积累，驱动肿瘤向恶性表型演进。2.5代谢重编程的调控网络：转录、表观与信号整合肿瘤代谢重编程并非随机事件，而是由遗传突变、表观遗传修饰及信号通路共同调控的“程序化过程”。

4核苷酸代谢重编程：快速增殖的“原料库”5.1HIF-1α、Myc、p53等核心转录因子-HIF-1α：缺氧诱导因子-1α是缺氧条件下代谢重编程的主导调控者，可激活GLUT1（葡萄糖转运蛋白）、HK2、LDHA等糖酵解基因，同时抑制PDH（丙酮酸脱氢酶），阻断丙酮酸进入线粒体，强化Warburg效应。-Myc：作为“超级转录因子”，Myc可同时激活糖酵解（LDHA、PKM2）、谷氨酰胺代谢（GLS、SLC1A5）及核苷酸合成（CAD、DHFR）等途径，其过表达与肿瘤增殖和转移密切相关。-p53：野生型p53通过抑制GLUT1、SCO2（促进OXPHOS）等基因，抑制Warburg效应；而突变型p53则获得“功能获得性”（GOF），通过激活Myc、SREBP1等促进脂质合成，驱动肿瘤恶性进展。123

4核苷酸代谢重编程：快速增殖的“原料库”5.2表观遗传修饰的调控-DNA甲基化：DNMT1（DNA甲基转移酶1）高表达可通过沉默抑癌基因（如PTEN），激活PI3K/Akt/mTOR通路，促进糖酵解和脂质合成。-组蛋白修饰：组蛋白乙酰转移酶（HAT，如p300）和去乙酰化酶（HDAC，如Sirtuin家族）可调控代谢基因的表达。例如，Sirt6通过去乙酰化H3K56，抑制GLUT1和HK2表达，抑制糖酵解；而HDAC抑制剂可通过上调p21，抑制细胞周期进展，间接影响代谢。-非编码RNA：miR-143靶向HK2抑制糖酵解；lncRNAH19通过吸附miR-136，上调FASN表达，促进脂质合成。这些ncRNA通过“微海绵”或“引导分子”功能，实现代谢表观的精准调控。

4核苷酸代谢重编程：快速增殖的“原料库”5.2表观遗传修饰的调控2.5.3营养感知通路（mTOR、AMPK、Insulin/IGF-1等）mTORC1是整合营养、能量及生长信号的“中枢处理器”：当氨基酸、葡萄糖、生长因子充足时，mTORC1被激活，促进糖酵解、脂质合成和核苷酸合成；当能量不足时，AMPK被激活，抑制mTORC1，促进FAO和自噬，维持细胞存活。Insulin/IGF-1通路通过激活PI3K/Akt，间接调控mTORC1和GLUT4转位，与代谢综合征相关的肿瘤（如乳腺癌、结直肠癌）进展密切相关。03ONE肿瘤表型可塑性的机制与生物学意义

肿瘤表型可塑性的机制与生物学意义表型可塑性是肿瘤细胞适应微环境压力的“动态适应系统”，其核心特征是细胞在不改变基因型的情况下，通过调控基因表达网络实现表型转换。这种能力使肿瘤细胞在原发瘤生长、侵袭转移、治疗抵抗等不同阶段展现出高度的异质性和适应性。

1表型可塑性的主要表现形式3.1.1上皮-间质转化（EMT）与间质-上皮转化（MET）EMT是肿瘤侵袭转移的关键步骤，指上皮细胞失去极性和细胞间连接（如E-cadherin表达降低），获得间质细胞特性（如N-cadherin、Vimentin表达升高），增强迁移和侵袭能力。EMT过程由转录因子Snail、Twist、ZEB家族调控，这些因子通过结合E-cadherin启动子区的E-box元件，抑制其转录。相反，MET则指间质细胞在上皮微环境中恢复上皮特性，是转移灶定植的必要步骤。值得注意的是，EMT并非“全或无”的过程，而是存在“部分EMT”状态，即细胞同时表达上皮和间质标志物，这种“混合表型”赋予肿瘤细胞更强的适应性和转移能力。

1表型可塑性的主要表现形式1.2肿瘤干细胞（CSC）的可塑性分化CSC是肿瘤中具有自我更新和分化能力的“种子细胞”，是肿瘤复发和转移的根源。CSC表型受多种信号通路（如Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog）和表观遗传机制调控，其可塑性表现为“CSC-非CSC”的双向转换：在适宜微环境中，CSC可分化为成熟肿瘤细胞，形成肿瘤异质性；而在压力条件下（如化疗），非CSC可重编程为CSC，维持肿瘤群体存活。例如，在乳腺癌中，CD44+/CD24-亚群是经典的CSC标志物，其比例在化疗后显著升高，导致治疗抵抗。

1表型可塑性的主要表现形式1.3去分化与转分化：适应微环境的“身份切换”去分化是指肿瘤细胞从分化状态退化为未分化或低分化状态，如前列腺癌从腺癌向神经内分泌癌转化，这种转化与去雄激素治疗抵抗密切相关。转分化则指一种分化细胞直接转化为另一种分化细胞，如肝癌细胞可转分化为胆管细胞样表型，以适应胆管微环境的缺氧和胆汁酸压力。去分化和转分化均通过调控核心转录因子（如ASCL1、NEUROD1在神经内分泌分化中的作用）实现，是肿瘤细胞适应极端微环境的高效策略。

2表型可塑性的调控机制2.1转录因子网络EMT相关转录因子（EMT-TFs：Snail、Twist、ZEB）和CSC相关转录因子（OCT4、SOX2、NANOG）是表型可塑性的核心调控者。EMT-TFs之间可形成正反馈环路（如Snail激活ZEB，ZEB抑制miR-200，miR-200抑制Snail），稳定间质表型；而CSC转录因子通过维持干细胞干性，促进肿瘤起始和转移。值得注意的是，这两类转录因子存在交叉调控：例如，Twist可激活OCT4表达，促进CSC特性；而SNAIL则可通过抑制miR-34，间接上调SOX2，实现EMT与CSC的协同。

2表型可塑性的调控机制2.2表观遗传调控-组蛋白修饰：EZH2（组蛋白甲基转移酶）通过催化H3K27me3，抑制E-cadherin和miR-200家族表达，促进EMT；而KDM6A（组蛋白去甲基化酶）则通过去除H3K27me3，激活抑癌基因，抑制EMT。-DNA甲基化：DNMT1介导的E-cadherin启动子高甲基化是EMT的经典机制；而TET1介导的DNA去甲基化则可激活CSC相关基因（如OCT4）。-ncRNA调控：miR-200家族通过靶向ZEB1/2，维持上皮表型；lncRNAHOTAIR通过招募PRC2复合物，抑制E-cadherin，促进EMT。这些ncRNA作为“表观遗传开关”，精准调控表型转换。123

2表型可塑性的调控机制2.3微环境信号1肿瘤微环境（TME）中的细胞（如癌症相关成纤维细胞，CAFs；肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）和因子（如TGF-β、TNF-α、缺氧）是表型可塑性的外部驱动者。2-TGF-β：是最强的EMT诱导因子，通过Smad和非Smad（如PI3K/Akt、MAPK）通路，激活EMT-TFs表达。3-CAFs：通过分泌HGF、EGF等因子，激活肿瘤细胞EGFR/Met通路，促进EMT和CSC特性；同时CAFs还可分泌细胞外基质（ECM）蛋白，通过整合素信号调控细胞黏附和迁移。4-缺氧：HIF-1α不仅调控代谢重编程，还可直接激活Twist、LOX等EMT相关基因，缺氧诱导的EMT与肿瘤侵袭转移密切相关。

3表型可塑性的临床意义：治疗抵抗与转移复发3.1化疗/靶向治疗抵抗的表型基础表型可塑性是肿瘤治疗抵抗的重要机制。例如，在非小细胞肺癌中，EGFR-TKI治疗可诱导EMT，导致肿瘤细胞失去对EGFR的依赖，转而激活Axl、Met等旁路通路，产生获得性耐药；在乳腺癌中，化疗可诱导CSC比例升高，这些细胞通过高表达ABC转运蛋白（如ABCG2）和DNA修复基因（如BRCA1），清除化疗药物并修复DNA损伤，导致治疗失败。

3表型可塑性的临床意义：治疗抵抗与转移复发3.2远端转移中的“播种”与“定植”能力EMT赋予肿瘤细胞脱离原发瘤、进入血液循环的能力（“播种”），而MET则帮助其在远端器官（如肺、肝、骨）重新形成转移灶（“定植”）。例如，在结直肠癌肝转移中，循环肿瘤细胞（CTCs）需经历EMT以抵抗血流剪切力，在肝微环境中通过MET恢复增殖能力，形成转移灶。

3表型可塑性的临床意义：治疗抵抗与转移复发3.3肿瘤异质性与治疗逃逸的关联表型可塑性导致的肿瘤异质性是治疗逃逸的根源。由于不同表型细胞对治疗的敏感性存在差异（如CSC对放化疗不敏感，间质细胞对靶向治疗不敏感），单一治疗难以清除所有肿瘤细胞，导致残留细胞在治疗压力下选择性扩增，引发复发。例如，在黑色素瘤中，BRAF抑制剂治疗可诱导肿瘤细胞向神经内分泌表型转化，产生耐药性。04ONE肿瘤代谢重编程与表型可塑性的双向调控网络

肿瘤代谢重编程与表型可塑性的双向调控网络代谢重编程与表型可塑性并非独立存在，而是通过“代谢物-信号分子-表型调控轴”实现双向互作，共同塑造肿瘤的恶性表型。理解这种双向调控机制，是揭示肿瘤适应微环境本质的关键。

1代谢重编程驱动表型可塑性代谢重编程通过提供代谢物、调控代谢酶的双重功能及诱导应激反应，直接或间接驱动表型转换。

1代谢重编程驱动表型可塑性1.1代谢物作为信号分子直接调控表型转换代谢中间产物不仅是合成原料，更是表观遗传修饰的底物和信号通路激活剂，直接影响基因表达和表型状态。-α-KG与琥珀酸：α-KG是TCA循环中间产物，也是组蛋白去甲基化酶（TET、JmjC-domain家族）和DNA去甲基化酶的辅因子；琥珀酸则可抑制α-KG依赖的脯氨酸羟化酶（PHD），稳定HIF-1α。在肾癌中，VHL基因突变导致HIF-1α持续积累，激活EMT相关基因，驱动侵袭转移；而补充α-KG可部分逆转这一过程。-S-腺苷甲硫氨酸（SAM）：SAM是甲基供体，其水平影响组蛋白和DNA甲基化。在肝癌中，蛋氨酸依赖的SAM合成不足，导致基因组低甲基化，激活原癌基因，促进去分化。

1代谢重编程驱动表型可塑性1.1代谢物作为信号分子直接调控表型转换-乳酸：糖酵解产生的乳酸不仅导致微环境酸化，还可通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la），抑制抑癌基因表达，促进EMT和CSC特性。例如，在乳腺癌中，乳酸通过激活MCT1转运体进入肿瘤细胞，诱导Snail表达，增强侵袭能力。

1代谢重编程驱动表型可塑性1.2代谢酶的双重功能：催化与信号调控部分代谢酶除催化反应外，还可通过非催化功能调控信号通路，影响表型转换。-PKM2：作为糖酵解关键酶，PKM2二聚体形式积累糖酵解中间产物，促进生物合成；同时，PKM2可入核作为转录共激活因子，与HIF-1α、β-catenin相互作用，激活EMT和CSC相关基因（如TWIST1、OCT4）。在胶质母细胞瘤中，PKM2核转位是维持肿瘤干细胞特性的关键。-IDH1/2：异柠檬酸脱氢酶1/2催化异柠檬酸生成α-KG，其突变（如IDH1R132H）产生2-羟基戊二酸（2-HG），抑制α-KG依赖的TET酶和组蛋白去甲基化酶，导致组蛋白和DNA高甲基化，驱动胶质瘤和白血病的去分化。-G6PD：磷酸戊糖途径关键酶，产生NADPH维持氧化还原平衡；同时，G6PD可通过与p53相互作用，抑制p53的促凋亡功能，促进肿瘤细胞存活和EMT。

1代谢重编程驱动表型可塑性1.3代谢压力诱导的应激反应与表型适应代谢应激（如缺氧、营养匮乏）可通过激活应激通路，诱导表型转换以适应环境。-内质网应激（ERS）：缺氧和营养失衡可导致错误折叠蛋白积累，激活未折叠蛋白反应（UPR），通过IRE1α-XBP1、PERK-eIF2α-ATF4等通路，促进EMT和CSC特性。例如，在胰腺癌中，ERS激活的ATF4可上调SLC7A11（胱氨酸转运体），增强谷胱甘肽合成，抵抗氧化应激，同时诱导EMT转录因子ZEB1表达。-氧化应激：ROS水平升高是代谢重编程的常见结果，适度的ROS可作为信号分子激活MAPK、NF-κB等通路，促进增殖和EMT；而过量的ROS则导致DNA损伤和细胞凋亡。肿瘤细胞通过代谢重编程（如NADPH合成）维持ROS平衡，在促转移的“氧化窗口”内实现侵袭转移。

2表型可塑性重塑代谢模式表型转换通过改变细胞代谢需求，重塑代谢网络，以适应不同表型的功能需求。

2表型可塑性重塑代谢模式2.1不同表型细胞的代谢偏好差异-EMT细胞：间质细胞依赖线粒体OXPHOS和FAO获取能量，迁移能力强但增殖速度慢。例如，在肺癌EMT模型中，Twist1激活CPT1A表达，促进FAO，支持细胞迁移；抑制FAO可逆转EMT表型。-CSC：以糖酵解和OxPhos“双供能”为特征，对糖酵解抑制剂（如2-DG）和线粒体抑制剂（如寡霉素）均不敏感。例如，在乳腺癌CSC中，线粒体复合物I活性升高，OXPHOS增强；而抑制OXPHOS可降低CSC自我更新能力。-去分化细胞：如神经内分泌转化的前列腺癌细胞，依赖谷氨酰胺和脂肪酸合成，通过谷氨酰胺生成α-KG进入TCA循环，支持快速增殖。

2表型可塑性重塑代谢模式2.2表型转换过程中的代谢重编程时序性表型转换伴随代谢途径的动态调整，具有严格的时序性。例如，在结直肠癌肝转移过程中，CTCs先通过EMT获得迁移能力，此时依赖糖酵解和FAO；进入血液循环后，通过上调GLUT1和LDHA增强糖酵解，抵抗氧化应激；在肝微环境中，通过MET恢复增殖，上调核苷酸合成酶，支持DNA复制。这种“代谢-表型”的时序匹配，是转移成功的关键。

2表型可塑性重塑代谢模式2.3表型可塑性对代谢微环境的反馈作用肿瘤细胞通过表型转换主动塑造代谢微环境，进一步促进自身恶性进展。例如，间质细胞通过分泌乳酸和丙酮酸，酸化微环境，抑制免疫细胞（如T细胞、NK细胞）功能，同时激活CAFs，形成“代谢-免疫-基质”的正反馈环路；CSC通过分泌外泌体（含miR-122、MTDH等），促进正常细胞糖酵解增强，为肿瘤提供营养，形成“代谢掠夺”效应。

3代谢-表型轴在肿瘤进展中的协同作用代谢重编程与表型可塑性的协同作用贯穿肿瘤进展的全过程，在原发瘤生长、侵袭转移及治疗抵抗中发挥关键作用。

3代谢-表型轴在肿瘤进展中的协同作用3.1原发瘤生长与侵袭阶段的代谢-表型联动在原发瘤微环境中，缺氧和营养匮乏诱导HIF-1α激活，一方面上调糖酵解和GLUT1，支持能量供应；另一方面激活Twist1，诱导EMT，促进局部侵袭。例如，在宫颈癌中，HIF-1α通过上调PKM2，激活β-catenin信号，协同促进EMT和增殖，形成“侵袭性克隆”。

3代谢-表型轴在肿瘤进展中的协同作用3.2转移灶定植与微环境适应的代谢-表型协同循环肿瘤细胞在远端器官定植前，需经历MET以恢复增殖能力，此时依赖脂质合成和核苷酸合成。例如，在乳腺癌骨转移中，骨微环境的TGF-β诱导MET，同时激活SREBP1，促进脂质合成，支持转移灶形成。值得注意的是，转移灶的代谢表型与原发瘤可能存在差异（如骨转移依赖骨来源的氨基酸和脂质），这种“代谢可塑性”是转移灶成功定植的基础。

3代谢-表型轴在肿瘤进展中的协同作用3.3治疗抵抗中的代谢-表型共演化治疗压力（如化疗、靶向治疗）可诱导肿瘤细胞发生表型转换（如EMT、CSC分化），同时伴随代谢重编程以抵抗治疗。例如，在EGFR突变肺癌中，奥希替尼治疗诱导EMT，同时上调GLS依赖的谷氨酰胺代谢，通过生成GSH清除ROS，抵抗药物诱导的氧化应激；联合GLS抑制剂可逆转耐药，提示“代谢-表型”联合靶向的潜力。05ONE靶向肿瘤代谢重编程与表型可塑性的治疗策略与挑战

靶向肿瘤代谢重编程与表型可塑性的治疗策略与挑战基于对代谢重编程与表型可塑性双向调控网络的理解，靶向两者的治疗策略已成为肿瘤研究的热点。然而，肿瘤的异质性和微环境复杂性给靶向治疗带来了巨大挑战。

1靶向代谢重编程的治疗探索1.1糖酵解途径抑制剂-2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）：竞争性抑制HK2，阻断糖酵解第一步，已进入临床试验（如联合放疗治疗胶质瘤），但疗效有限，可能与肿瘤细胞代谢可塑性有关。-HK2抑制剂（如lonidamine）：靶向HK2与VDAC的相互作用，诱导线粒体凋亡，在临床试验中显示出对乳腺癌和前列腺癌的潜力。-PFKFB3抑制剂（如PFK158）：抑制果糖-2,6-二磷酸合成，降低糖酵解通量，在临床前模型中抑制肿瘤生长和转移。

1靶向代谢重编程的治疗探索1.2谷氨酰胺代谢抑制剂-CB-839（Telaglenastat）：GLS抑制剂，在临床试验中与紫杉醇联用治疗三阴性乳腺癌，虽未达到主要终点，但在GLS高表达亚组中显示出疗效，提示需要基于生物标志物的精准治疗。-谷氨酰胺类似物（如DON）：不可逆抑制谷氨酰胺转运体和酶，在临床前模型中有效，但因胃肠道毒性较大，需改进给药策略。

1靶向代谢重编程的治疗探索1.3脂质代谢调控剂-ACC抑制剂（如NDI-091143）：抑制ACC活性，减少脂肪酸合成，在肝癌和前列腺癌中抑制肿瘤生长，与PI3K抑制剂联用可增强疗效。-FASN抑制剂（如TVB-2640）：在临床试验中联合PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌，可降低肿瘤负荷，改善免疫微环境，提示代谢-免疫联合治疗的潜力。

2靶向表型可塑性的治疗策略2.1EMT逆转剂-TGF-β抑制剂（如galunisertib）：抑制TGF-β受体I型激酶，在临床前模型中逆转EMT，抑制转移；但临床试验中因疗效有限和不良反应（如疲劳、皮疹）进展缓慢。-Snail/ZEB抑制剂：如小分子抑制剂（如GSK-2879552）靶向Snail，或利用siRNA沉默ZEB1，在临床前研究中有效，但递送效率是关键挑战。

2靶向表型可塑性的治疗策略2.2肿瘤干细胞靶向治疗-Notch抑制剂（如γ-分泌酶抑制剂，DAPT）：抑制Notch通路激活，降低CSC比例，在临床试验中联合化疗治疗白血病，可减少复发。-Wnt抑制剂（如PRI-724）：抑制β-catenin/CBP相互作用，在CSC高表达的肿瘤（如结肠癌）中显示疗效，但需避免肠道毒性。

2靶向表型可塑性的治疗策略2.3表观遗传药物-HDAC抑制剂（如伏立诺他）：通过组蛋白乙酰化激活抑癌基因，逆转EMT和CSC特性，在淋巴瘤中已获批，对实体瘤疗效有限，需联合其他治疗。-DNMT抑制剂（如阿扎胞苷）：诱导DNA去甲基化，重新激活沉默基因（如E-cadherin），在白血病中有效，对实体瘤需优化给药方案。

3代谢-表型联合靶向的潜力与挑战3.1联合用药的协同效应与机制联合靶向代谢和表型可塑性可克服单一治疗的耐药性。例如，在乳腺癌中，联合FASN抑制剂（抑制脂质合成）和EMT逆转剂（抑制Snail），可协同抑制肿瘤生长和转移；在胶质瘤中，联合IDH1抑制剂（阻断2-HG生成）和表观遗传药物，可逆转去分化，延长生存期。

3代谢-表型联合靶向的潜力与挑战3.2肿瘤异质性与治疗抵抗的应对策略肿瘤异质性是联合靶向治疗的主要挑战，需基于分子分型和动态监测制定个体