肿瘤代谢重编程与免疫抑制性细胞因子

肿瘤代谢重编程与免疫抑制性细胞因子演讲人01引言：肿瘤微环境的代谢-免疫交互网络02肿瘤代谢重编程：肿瘤细胞的“生存策略”与“免疫武器”03免疫抑制性细胞因子：构建肿瘤免疫微环境的“信号网络”04临床转化价值：从“机制研究”到“精准治疗”05结论：代谢与免疫的“协同战场”，抗肿瘤治疗的“未来方向”目录肿瘤代谢重编程与免疫抑制性细胞因子01引言：肿瘤微环境的代谢-免疫交互网络引言：肿瘤微环境的代谢-免疫交互网络在肿瘤研究的漫长历程中，科学家们曾一度将肿瘤细胞视为“孤立”的异常增殖单元，试图通过靶向其快速分裂的特性来遏制疾病进展。然而，随着对肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）认识的深入，我们逐渐意识到：肿瘤的发生发展并非肿瘤细胞的“独角戏”，而是肿瘤细胞与免疫细胞、基质细胞、信号分子等共同参与的“生态战争”。其中，肿瘤代谢重编程与免疫抑制性细胞因子的协同作用，构成了肿瘤免疫逃逸的核心机制，也成为当前抗肿瘤治疗研究的关键突破点。作为一名长期致力于肿瘤代谢与免疫交叉领域的研究者，我曾在实验中反复见证这样的现象：当肿瘤细胞在缺氧、营养匮乏的微环境中“改写”自身代谢规则时，会悄然释放一系列免疫抑制性细胞因子，如同为免疫细胞布下“迷魂阵”——原本具有杀伤能力的T细胞功能被抑制，促炎的树突状细胞（DC）逐渐“失语”，引言：肿瘤微环境的代谢-免疫交互网络甚至原本中性的巨噬细胞也倒戈成为肿瘤的“保护伞”。这种代谢与免疫的恶性互动，不仅驱动了肿瘤的进展与转移，更成为免疫治疗耐药的重要根源。因此，系统解析肿瘤代谢重编程与免疫抑制性细胞因子的相互作用机制，不仅具有理论意义，更将为开发新型联合治疗策略提供关键靶点。本文将从肿瘤代谢重编程的核心特征、免疫抑制性细胞因子的作用网络、二者的交互机制及临床转化价值四个维度，展开全面而深入的探讨。02肿瘤代谢重编程：肿瘤细胞的“生存策略”与“免疫武器”肿瘤代谢重编程：肿瘤细胞的“生存策略”与“免疫武器”肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞适应恶劣微环境、支持快速增殖的核心特征，最早由德国生物化学家OttoWarburg于20世纪20年发现——即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，这一现象被称为“Warburg效应”。然而，随着研究的深入，我们认识到肿瘤代谢重编程远不止糖酵解增强，而是涵盖了糖、脂、氨基酸、核苷酸等所有代谢途径的系统性重塑，其本质是肿瘤细胞通过代谢重编程满足“三大需求”：快速增殖的生物质合成、应对氧化应激的还原力供应、以及免疫微环境的调控。糖代谢重编程：从“供能”到“信号调控”的跨越糖代谢是肿瘤代谢重编程中最经典的领域，其核心特征表现为“有氧糖酵解增强”与“磷酸戊糖途径（PPP）激活”。正常细胞主要通过糖酵解产生丙酮酸，后者进入线粒体经三羧酸循环（TCA循环）彻底氧化生成ATP；而肿瘤细胞即使在有氧条件下，也会将大量葡萄糖转化为乳酸，即使这导致能量生成效率降低（糖酵解净生成2ATP，而氧化磷酸化约36ATP）。这种“看似低效”的代谢策略背后，隐藏着肿瘤细胞的精密算计：糖代谢重编程：从“供能”到“信号调控”的跨越乳酸的“双重身份”：代谢废物与免疫抑制信号乳酸是糖酵解的关键产物，其积累会导致肿瘤微环境酸化（pH≈6.5-6.8）。一方面，酸化环境可激活肿瘤细胞内的基质金属蛋白酶（MMPs），促进细胞外基质（ECM）降解，为肿瘤侵袭转移创造条件；另一方面，乳酸作为“代谢信号分子”，可直接抑制免疫细胞功能：通过降低T细胞受体（TCR）下游信号分子（如Lck、ZAP-70）的磷酸化，阻断T细胞活化；诱导调节性T细胞（Treg）分化，增强其免疫抑制活性；甚至促进巨噬细胞向M2型极化，分泌更多IL-10、TGF-β等细胞因子。我们在临床样本中观察到，高乳酸分泌的肿瘤患者外周血中CD8+T细胞数量显著减少，且功能耗竭标志物（如PD-1、TIM-3）表达升高，这直接印证了乳酸的免疫抑制效应。糖代谢重编程：从“供能”到“信号调控”的跨越磷酸戊糖途径的“还原力”与“核酸合成”支持糖酵解中间产物6-磷酸葡萄糖可分流至PPP，生成NADPH和5-磷酸核糖。NADPH是细胞内重要的还原剂，可维持谷胱甘肽（GSH）的还原状态，清除活性氧（ROS），保护肿瘤细胞免受氧化应激损伤；5-磷酸核糖则是核酸合成的前体，支持肿瘤细胞快速增殖。值得注意的是，PPP的活性受氧化应激水平调控——当肿瘤细胞受到免疫细胞（如NK细胞）攻击产生大量ROS时，Nrf2等转录因子被激活，上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD，PPP限速酶）表达，增强PPP通量，形成“ROS-PPP-NADPH-抗氧化”的正反馈环路，帮助肿瘤细胞“抵御”免疫清除。（二）氨基酸代谢重编程：必需氨基酸的“掠夺”与非必需氨基酸的“自给”氨基酸是肿瘤细胞合成蛋白质、核酸、抗氧化剂的核心原料，其代谢重编程表现为“必需氨基酸依赖”与“非必需氨基酸合成增强”的矛盾统一。糖代谢重编程：从“供能”到“信号调控”的跨越谷氨酰胺代谢的“中心地位”谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的氨基酸之一，被称为“代谢燃料”。肿瘤细胞通过高表达谷氨酰胺转运体（如ASCT2/SLC1A5）大量摄取谷氨酰胺，后者在线粒体中经谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨酶作用进入TCA循环，为OXPHOS提供α-酮戊二酸（α-KG）；同时，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）可清除ROS，维持氧化还原平衡。更为关键的是，谷氨酰胺代谢产物（如α-KG）可表观遗传修饰免疫细胞：通过抑制组蛋白去甲基化酶（如JmjC-domain蛋白），促进Treg细胞分化；而谷氨酰胺耗竭则会抑制T细胞增殖，诱导其凋亡。我们在动物实验中发现，使用GLS抑制剂（如CB-839）可显著降低肿瘤内谷氨酰胺水平，逆转Treg细胞的免疫抑制功能，增强PD-1抗体的疗效。糖代谢重编程：从“供能”到“信号调控”的跨越色氨酸代谢的“免疫逃逸”通路色氨酸是必需氨基酸，其代谢在肿瘤微环境中呈现“双刃剑”效应：一方面，肿瘤细胞可通过色氨酸羟化酶（TDO）或吲胺-2,3-双加氧酶（IDO）将色氨酸代谢为犬尿氨酸，后者通过激活芳烃受体（AhR）抑制T细胞功能，促进Treg分化，并诱导树突状细胞“耐受”；另一方面，犬尿氨酸代谢产物（如喹啉酸）可激活NAD+依赖的去乙酰化酶（SIRT1），促进肿瘤细胞侵袭转移。临床研究显示，IDO/TDO高表达的黑色素瘤患者对免疫治疗响应率显著降低，而联合IDO抑制剂与PD-1抗体的临床试验显示出协同抗肿瘤效应。脂质代谢重编程：膜合成的“原料库”与信号的“调控器”脂质是细胞膜的结构成分，也是信号分子（如前列腺素、白三烯）的前体，肿瘤脂质代谢重编程表现为“脂肪酸合成增强”与“脂质氧化依赖”的动态平衡。脂质代谢重编程：膜合成的“原料库”与信号的“调控器”脂肪酸合成的“快速增殖”保障肿瘤细胞通过上调乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）的表达，大量合成脂肪酸。脂肪酸不仅用于构成细胞膜（磷脂、胆固醇酯），还通过棕榈酰化修饰蛋白质（如Ras、Src），调控其定位与功能。值得注意的是，脂肪酸合成受mTORC1信号通路调控——当生长因子（如IGF-1）激活PI3K/Akt/mTOR通路时，mTORC1可磷酸化并抑制ACC，促进脂肪酸合成；而脂质合成产生的代谢中间体（如柠檬酸）可反馈抑制糖酵解关键酶（如磷酸果糖激酶-1，PFK-1），形成“代谢分流”。脂质代谢重编程：膜合成的“原料库”与信号的“调控器”脂质氧化的“能量替代”与“免疫抑制”在营养匮乏或缺氧条件下，肿瘤细胞可通过上调肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）依赖的脂肪酸氧化（FAO）获取能量。FAO不仅支持肿瘤细胞存活，还通过代谢产物（如乙酰辅酶A）促进组蛋白乙酰化，激活M2型巨噬细胞相关基因（如Arg1、IL-10），形成“FAO-M2型巨噬细胞-免疫抑制”的正反馈环路。此外，肿瘤细胞分泌的脂质因子（如前列腺素E2,PGE2）可直接抑制T细胞增殖，诱导其耗竭，并促进髓系来源抑制细胞（MDSCs）的分化，进一步抑制免疫应答。（四）核苷酸代谢重编程：DNA复制的“原料供应”与免疫信号的“调控节点”核苷酸（嘌呤、嘧啶）是DNA和RNA合成的必需原料，肿瘤细胞通过上调核苷酸salvage途径和从头合成途径，确保快速增殖的原料供应。脂质代谢重编程：膜合成的“原料库”与信号的“调控器”嘌呤与嘧啶合成的“增殖依赖”肿瘤细胞高表达二氢叶酸还原酶（DHFR）、胸苷酸合酶（TS）等核苷酸合成酶，促进嘌呤（次黄嘌呤、鸟嘌呤）和嘧啶（胸腺嘧啶、尿嘧啶）的合成。值得注意的是，核苷酸代谢与免疫细胞功能密切相关：例如，腺苷（嘌呤代谢产物）通过激活腺苷A2A受体抑制T细胞和NK细胞的细胞毒性；而尿嘧啶类似物（如5-FU）在杀伤肿瘤细胞的同时，也会损伤肠道上皮细胞，导致免疫抑制性细胞因子（如IL-6、TNF-α）释放，引发免疫相关不良反应（irAEs）。脂质代谢重编程：膜合成的“原料库”与信号的“调控器”代谢酶的“双重功能”部分核苷酸代谢酶不仅参与核酸合成，还调控免疫信号通路。例如，磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPS）是嘌呤从头合成的限速酶，其表达受mTORC1调控，不仅促进核酸合成，还通过产生PRPP激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β分泌，驱动肿瘤相关炎症反应。此外，胸苷酸合酶（TS）除参与嘧啶合成外，还可与转录因子Sp1结合，上调PD-L1表达，形成“TS-PD-L1”免疫逃逸轴，这为TS抑制剂与PD-1抗体联合治疗提供了理论基础。03免疫抑制性细胞因子：构建肿瘤免疫微环境的“信号网络”免疫抑制性细胞因子：构建肿瘤免疫微环境的“信号网络”免疫抑制性细胞因子是一类由肿瘤细胞、基质细胞或免疫细胞分泌的蛋白质，通过与免疫细胞表面受体结合，抑制其活化、增殖或功能，促进免疫耐受。在肿瘤微环境中，这些细胞因子并非孤立作用，而是形成复杂的“信号网络”，通过自分泌、旁分泌和内分泌方式，协同抑制抗肿瘤免疫应答。TGF-β：免疫抑制的“总开关”转化生长因子-β（TGF-β）是迄今为止功能最广泛的免疫抑制性细胞因子，其家族成员包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1在肿瘤微环境中发挥主导作用。TGF-β：免疫抑制的“总开关”来源与激活TGF-β主要由肿瘤细胞、Treg细胞、M2型巨噬细胞分泌，以无活性的潜伏形式（LAP-TGF-β）存在于细胞外基质中，需通过整合素、蛋白酶（如MMPs）或酸性环境激活。在肿瘤微环境中，缺氧、ROS和炎症因子（如IL-1β）可显著促进TGF-β的激活，形成“激活-抑制”的正反馈环路。TGF-β：免疫抑制的“总开关”免疫抑制机制TGF-β通过结合T细胞表面的TGF-βRII/TGF-βRI受体，激活Smad2/3信号通路，发挥多重免疫抑制效应：01-抑制T细胞功能：抑制CD4+T细胞向Th1分化，促进Th2和Treg分化；抑制CD8+T细胞的细胞毒性分子（如perforin、granzymeB）表达，诱导其耗竭；02-抑制抗原呈递：下调树突状细胞（DC）的MHC-II类分子和共刺激分子（如CD80、CD86），使其失去激活T细胞的能力；03-促进免疫抑制细胞分化：诱导单核细胞分化为M2型巨噬细胞，促进MDSCs的募集与活化，增强其免疫抑制功能。04TGF-β：免疫抑制的“总开关”与代谢的交互作用TGF-β不仅是免疫抑制的“执行者”，更是代谢重编程的“调控者”：通过抑制糖酵解关键酶（如PKM2）的表达，促进肿瘤细胞依赖氧化磷酸化；上调谷氨酰胺转运体（ASCT2）和脂肪酸合成酶（FASN）的表达，增强脂质合成；同时，代谢重编程产生的乳酸和犬尿氨酸可反过来促进TGF-β的激活，形成“代谢-TGF-β-免疫抑制”的恶性循环。IL-10：免疫微环境的“稳态破坏者”白细胞介素-10（IL-10）是一种具有“双刃剑”效应的细胞因子，在正常生理条件下维持免疫稳态，抑制过度炎症反应；但在肿瘤微环境中，其免疫抑制作用占主导地位。IL-10：免疫微环境的“稳态破坏者”来源与调控IL-10主要由Treg细胞、M2型巨噬细胞、B细胞（Breg）分泌，部分肿瘤细胞也可自分泌IL-10。其表达受多种信号通路调控：例如，STAT3可上调IL-10转录，而NF-κB可促进IL-10mRNA的稳定性。在肿瘤微环境中，IL-6、IL-1β等炎症因子可显著诱导IL-10分泌，形成“炎症-免疫抑制”的转化。IL-10：免疫微环境的“稳态破坏者”免疫抑制机制IL-10通过结合IL-10受体（IL-10R），激活JAK1/STAT3信号通路，发挥免疫抑制作用：-抑制树突状细胞功能：下调DC的MHC-II类分子和共刺激分子，抑制其抗原呈递能力，诱导DC“耐受”；-抑制T细胞活化：抑制CD4+T细胞分泌IL-2、IFN-γ等促炎因子，促进Treg分化；-促进Breg分化：诱导B细胞分化为调节性B细胞（Breg），后者分泌更多IL-10和TGF-β，进一步抑制免疫应答。IL-10：免疫微环境的“稳态破坏者”与代谢的交互作用IL-10与代谢重编程密切相关：一方面，IL-10可通过抑制mTORC1信号通路，降低糖酵解关键酶（如HK2、PFK1）的表达，抑制肿瘤细胞糖酵解；另一方面，乳酸积累可通过激活GPR81受体，上调IL-10分泌，形成“乳酸-IL-10-免疫抑制”的正反馈环路。此外，IL-10还可促进肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取，增强谷氨酰胺代谢，支持其存活与增殖。IL-35：免疫抑制的“新成员”白细胞介素-35（IL-35）是IL-12家族的新成员，由Treg细胞和Breg细胞分泌，是近年来肿瘤免疫抑制领域的研究热点。IL-35：免疫抑制的“新成员”结构与来源IL-35是由Ebi3（IL-12β/IL-27β）和p35（IL-12α）亚基组成的异源二聚体，其表达受Foxp3（Treg细胞关键转录因子）调控。在肿瘤微环境中，Treg细胞是IL-35的主要来源，其水平与肿瘤进展呈正相关。IL-35：免疫抑制的“新成员”免疫抑制机制1IL-35通过结合gp130/IL-12Rβ2受体，激活STAT1/STAT3信号通路，发挥独特的免疫抑制效应：2-抑制T细胞增殖：直接抑制CD4+T和CD8+T细胞的增殖，诱导其凋亡；3-诱导调节性T细胞（iTR35）：通过STAT1信号通路诱导naiveT细胞分化为IL-35分泌型调节性T细胞（iTR35），扩增免疫抑制细胞群；4-抑制NK细胞功能：下调NK细胞的活化性受体（如NKG2D）和细胞毒性分子（如perforin），抑制其杀伤活性。IL-35：免疫抑制的“新成员”与代谢的交互作用IL-35与代谢重编程的交互作用尚处于研究初期，但已有证据表明：IL-35可通过抑制糖酵解关键酶（如PKM2）的表达，降低肿瘤细胞的乳酸分泌，间接减轻乳酸介导的免疫抑制；同时，乳酸可通过激活HIF-1α上调IL-35的表达，形成“乳酸-IL-35-免疫抑制”的环路。此外，IL-35还可促进肿瘤细胞对脂肪酸的摄取，增强脂质合成，支持其快速增殖。其他免疫抑制性细胞因子：协同作用的“配角”除了TGF-β、IL-10、IL-35外，肿瘤微环境中还存在多种免疫抑制性细胞因子，它们通过协同作用构建复杂的免疫抑制网络：011.VEGF：主要由肿瘤细胞和基质细胞分泌，通过促进血管生成，改善肿瘤营养供应；同时抑制树突状细胞成熟，诱导Treg分化，抑制T细胞功能。022.CSF-1：由肿瘤细胞分泌，通过结合CSF-1R促进M2型巨噬细胞分化，后者分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，抑制免疫应答。033.IL-6：由肿瘤细胞和免疫细胞分泌，通过激活STAT3信号通路，促进Treg分化，抑制Th1分化，诱导T细胞耗竭；同时，IL-6可促进肿瘤细胞糖酵解和脂质合成，支持其增殖。04其他免疫抑制性细胞因子：协同作用的“配角”四、肿瘤代谢重编程与免疫抑制性细胞因子的交互机制：从“恶性循环”到“治疗靶点”肿瘤代谢重编程与免疫抑制性细胞因子并非孤立存在，而是通过“代谢产物调控细胞因子-细胞因子调控代谢”的双向交互，形成恶性循环，共同促进肿瘤进展与免疫逃逸。深入解析这一交互机制，是开发联合治疗策略的关键。代谢产物调控免疫抑制性细胞因子分泌肿瘤代谢重编程产生的多种代谢产物可作为信号分子，直接或间接调控免疫抑制性细胞因子的分泌：1.乳酸：作为糖酵解的关键产物，乳酸通过两种机制调控细胞因子分泌：一是通过酸化微环境，激活TGF-β和IL-10；二是通过GPR81受体，激活cAMP/PKA信号通路，上调IL-10和TGF-β的表达。此外，乳酸还可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），促进IL-6转录，形成“乳酸-IL-6-STAT3”的正反馈环路。2.犬尿氨酸：色氨酸代谢产物，通过激活AhR受体，促进TGF-β和IL-10分泌，抑制T细胞功能；同时，犬尿氨酸可诱导Treg分化，增强其免疫抑制活性。代谢产物调控免疫抑制性细胞因子分泌3.琥珀酸：TCA循环中间产物，在肿瘤细胞中积累（如琥珀酸脱氢酶，SDH突变），通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD），激活HIF-1α，上调TGF-β和VEGF的表达，促进血管生成和免疫抑制。4.脂质代谢产物：PGE2（花生四烯酸代谢产物）通过激活EP2/EP4受体，上调IL-10和TGF-β分泌；而游离脂肪酸（FFA）可通过激活Toll样受体4（TLR4），促进IL-6和TNF-α分泌，间接增强免疫抑制。免疫抑制性细胞因子调控肿瘤代谢重编程免疫抑制性细胞因子不仅抑制免疫细胞功能，还可直接调控肿瘤细胞的代谢途径，形成“细胞因子-代谢”的恶性循环：1.TGF-β：通过抑制糖酵解关键酶（如PKM2、LDHA），促进肿瘤细胞依赖氧化磷酸化；上调谷氨酰胺转运体（ASCT2）和谷氨酰胺酶（GLS）的表达，增强谷氨酰胺代谢；上调脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的表达，促进脂质合成。2.IL-10：通过抑制mTORC1信号通路，降低糖酵解通量；促进肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，增强PPP途径，支持NADPH生成，清除ROS；上调谷氨酰胺转运体（ASCT2）的表达，增强谷氨酰胺依赖。免疫抑制性细胞因子调控肿瘤代谢重编程3.IL-6：通过激活STAT3信号通路，上调糖酵解关键酶（如HK2、PFK1）的表达，促进糖酵解；上调脂肪酸合成酶（FASN）的表达，促进脂质合成；诱导肿瘤细胞对铁的摄取，增强铁代谢，支持DNA合成。交互形成的恶性循环与治疗启示肿瘤代谢重编程与免疫抑制性细胞因子的交互作用，可总结为以下恶性循环：肿瘤细胞代谢重编程→乳酸/犬尿氨酸/琥珀酸等代谢产物积累→激活TGF-β/IL-10/IL-35等免疫抑制性细胞因子→抑制免疫细胞功能→促进免疫抑制细胞（Treg、M2型巨噬细胞、MDSCs）分化→免疫抑制细胞分泌更多细胞因子→进一步调控肿瘤代谢重编程→肿瘤进展与免疫逃逸。这一恶性循环的形成，提示我们：单一靶向代谢或单一靶向细胞因子的治疗策略可能难以取得理想疗效，而“代谢调节-细胞因子阻断-免疫激活”的联合治疗，可能是打破这一循环的关键。例如：-联合糖酵解抑制剂与抗TGF-β抗体：糖酵解抑制剂（如2-DG）可降低乳酸积累，逆转TGF-β介导的免疫抑制；抗TGF-β抗体可阻断TGF-β对代谢的调控，增强T细胞功能；交互形成的恶性循环与治疗启示-联合谷氨酰胺酶抑制剂与抗IL-10抗体：谷氨酰胺酶抑制剂（如CB-839）可降低谷氨酰胺代谢，抑制IL-10分泌；抗IL-10抗体可阻断IL-10对T细胞的抑制，增强抗肿瘤免疫；-联合脂肪酸合成抑制剂与抗VEGF抗体：脂肪酸合成抑制剂（如FASN抑制剂）可抑制脂质合成，降低PGE2分泌；抗VEGF抗体可抑制血管生成，改善肿瘤免疫微环境。04临床转化价值：从“机制研究”到“精准治疗”临床转化价值：从“机制研究”到“精准治疗”深入理解肿瘤代谢重编程与免疫抑制性细胞因子的交互机制，不仅有助于揭示肿瘤免疫逃逸的本质，更为开发新型联合治疗策略提供了理论依据。近年来，基于这一交互机制的靶向治疗药物已进入临床试验阶段，并显示出良好的应用前景。靶向代谢重编程的治疗策略1.糖酵解抑制剂：如2-DG（己糖激酶抑制剂）、Lonidamine（己糖激酶变构抑制剂）、HK2抑制剂等，可降低乳酸积累，逆转免疫抑制微环境。例如，2-DG联合PD-1抗体的临床试验显示，在晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）显著高于单药PD-1抗体。123.脂质代谢抑制剂：如FASN抑制剂（如TVB-2640）、ACC抑制剂（如NDI-091143）等，可抑制脂肪酸合成，降低PGE2分泌。I期临床试验显示，FASN抑制剂在晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。32.谷氨酰胺代谢抑制剂：如CB-839（GLS抑制剂）、BPTES（GLS变构抑制剂）等，可降低谷氨酰胺代谢，抑制IL-10和TGF-β分泌。临床前研究显示，CB-839联合抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长，延长生存期。靶向免疫抑制性细胞因子的治疗策略1.抗TGF-β抗体：如fresolimumab（抗TGF-β1/2/3抗体）、NIS793（TGF-βRII抑制剂）等，可阻断TGF-β信号，逆转其免疫抑制和代谢调控作用。临床试验显示，抗TGF-β抗体联合PD-1抗体可显著改善非小细胞肺癌患者的生存率。2.抗IL-10抗体：如clidolimumab（抗IL-10R抗体）、BMS-986016（抗IL-10抗体）等，可阻断IL-10信号，增强T细胞功能。I期临床试验显示，抗IL-10抗体在晚期黑色素瘤患者中显示出一定的抗肿瘤活性。3.抗IL-6抗体：如tocilizumab（抗IL-6R抗体）、siltuximab（抗IL-6抗体）等，可阻断IL-6信号，抑制STAT3激活，逆转免疫抑制。临床试验显示，抗IL-6抗体联合PD-1抗体可改善免疫治疗耐药患者的疗效。123联合治疗的临床挑战与未来方向尽管靶向代谢重编程与免疫抑制性细胞因子的联合治疗显示出良好的前景，但仍面临诸多挑战：2.免疫抑制网络的复杂性：多种细胞因子