肿瘤免疫编辑的微环境免疫细胞互作

肿瘤免疫编辑的微环境免疫细胞互作演讲人CONTENTS肿瘤免疫编辑的微环境免疫细胞互作引言：肿瘤免疫编辑与微环境的动态博弈肿瘤免疫编辑的三个阶段及其免疫细胞互作特征肿瘤微环境中免疫细胞互作的调控机制靶向免疫细胞互作的免疫治疗策略总结与展望：免疫细胞互作网络的动态调控与未来方向目录01肿瘤免疫编辑的微环境免疫细胞互作02引言：肿瘤免疫编辑与微环境的动态博弈引言：肿瘤免疫编辑与微环境的动态博弈肿瘤免疫编辑理论是近年来肿瘤免疫学领域的核心范式，它系统阐述了宿主免疫系统与肿瘤细胞之间动态、双向的相互作用过程。这一理论将肿瘤的发生发展划分为三个关键阶段：消除期（Elimination）、平衡期（Equilibrium）和逃逸期（Escape），每个阶段均伴随着免疫细胞与肿瘤细胞在特定微环境中的复杂互作。作为这一过程的“战场”，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）并非单纯由肿瘤细胞构成，而是一个包含免疫细胞、基质细胞、细胞外基质（ECM）、信号分子及代谢产物等多组分的复杂生态系统。其中，免疫细胞作为机体抗免疫监视的“主力军”，其与肿瘤细胞及其他基质细胞的互作模式，直接决定了免疫编辑的走向与肿瘤的最终命运。引言：肿瘤免疫编辑与微环境的动态博弈作为一名长期从事肿瘤免疫机制研究的科研工作者，我在临床前实验与临床样本分析中深刻体会到：肿瘤免疫编辑的本质，是免疫细胞在微环境中被“激活”与“抑制”的动态平衡过程。例如，在早期肿瘤中，浸润的CD8+T细胞可通过识别肿瘤抗原直接杀伤肿瘤细胞；而随着肿瘤进展，肿瘤细胞可通过分泌免疫抑制因子或招募调节性免疫细胞，将“免疫攻击”转化为“免疫耐受”。这种转变并非偶然，而是微环境中免疫细胞互作网络重构的结果。因此，深入解析肿瘤免疫编辑各阶段中免疫细胞的互作机制，不仅有助于揭示肿瘤免疫逃逸的本质，更为免疫治疗新靶点的发现提供了理论基础。本文将从肿瘤免疫编辑的三个阶段出发，系统阐述不同阶段中微环境免疫细胞（包括固有免疫细胞与适应性免疫细胞）的表型特征、活化状态及互作网络，并探讨微环境中其他组分对免疫细胞互作的调控作用，最后结合临床实践分析靶向免疫细胞互作的免疫治疗策略，以期为肿瘤免疫研究的深入与临床转化提供参考。03肿瘤免疫编辑的三个阶段及其免疫细胞互作特征1消除期：免疫监视的启动与效应细胞的协同作战消除期是肿瘤免疫编辑的起始阶段，当肿瘤细胞形成但尚未具备逃避免疫监视的能力时，机体的固有免疫与适应性免疫系统被激活，通过多种机制识别并清除肿瘤细胞。这一阶段的核心特征是“免疫优势”，即免疫细胞的抗肿瘤效应强于肿瘤细胞的免疫逃逸能力，而免疫细胞间的协同互作是效应发挥的关键。1消除期：免疫监视的启动与效应细胞的协同作战1.1固有免疫细胞的早期识别与激活固有免疫细胞是消除期的“第一道防线”，包括自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞（Macrophages）等，它们通过模式识别受体（PRRs）识别肿瘤细胞表面相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），快速启动抗肿瘤应答。-NK细胞的“第一杀手”作用：NK细胞通过活化性受体（如NKG2D、NKp30）识别肿瘤细胞表面应激分子（如MICA/B、ULBP），并通过穿孔素/颗粒酶途径、死亡受体途径（如Fas/FasL）直接杀伤肿瘤细胞。值得注意的是，NK细胞的活化需接受细胞因子（如IL-12、IL-15、IL-18）的“licensing”调控，而DCs是这些细胞因子的主要来源。在肿瘤早期，DCs通过吞噬凋亡肿瘤细胞并提呈肿瘤抗原，同时分泌IL-12，激活NK细胞的细胞毒性功能。1消除期：免疫监视的启动与效应细胞的协同作战1.1固有免疫细胞的早期识别与激活-DCs的“抗原提呈枢纽”作用：作为功能最强大的抗原提呈细胞（APC），DCs通过吞噬、胞饮或交叉提呈等方式处理肿瘤抗原，并迁移至淋巴结，通过MHC分子将抗原肽提呈给初始T细胞，启动适应性免疫应答。在消除期，肿瘤细胞释放的DAMPs（如HMGB1、ATP）可激活DCs的TLR信号通路，促进其成熟（上调CD80/CD86、CD40等共刺激分子）和IL-12分泌，为T细胞活化提供“双信号”。-巨噬细胞的“双面角色”早期偏向M1型：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在消除期主要表现为M1型，通过分泌TNF-α、IL-1β、活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）直接杀伤肿瘤细胞，同时通过分泌CCL2、CXCL9/10等趋化因子招募NK细胞、DCs及T细胞至肿瘤部位。例如，在皮肤癌模型中，M1型巨噬细胞可通过分泌IL-12增强NK细胞的IFN-γ分泌，形成“巨噬细胞-NK细胞-IFN-γ”正反馈环路，有效抑制肿瘤生长。1消除期：免疫监视的启动与效应细胞的协同作战1.2适应性免疫细胞的效应放大与记忆形成固有免疫细胞的激活为适应性免疫应答的启动奠定基础，其中细胞免疫（T细胞）是消除期抗肿瘤效应的核心。-CD8+T细胞的“精确打击”：初始CD8+T细胞在淋巴结中经DCs提呈肿瘤抗原（抗原肽-MHCI分子）及共刺激信号（如CD28-B7）活化后，增殖分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。CTLs通过TCR特异性识别肿瘤细胞表面的抗原肽-MHCI复合物，并通过穿孔素/颗粒酶、Fas/FasL等途径诱导肿瘤细胞凋亡。在消除期，肿瘤抗原的持续存在可维持CTLs的活化状态，而DCs分泌的IL-12可促进CTLs分化为“效应记忆T细胞（TEM）”，增强其长期抗肿瘤能力。1消除期：免疫监视的启动与效应细胞的协同作战1.2适应性免疫细胞的效应放大与记忆形成-CD4+T细胞的“辅助调控”：辅助性T细胞（Th1细胞）通过分泌IFN-γ、IL-2等细胞因子，为CD8+T细胞活化提供“第二信号”，同时增强巨噬细胞的M1极化及NK细胞的细胞毒性。例如，IFN-γ可上调肿瘤细胞MHCI分子表达，增强CTLs的识别效率；IL-2则促进CTLs的增殖与存活。此外，滤泡辅助性T细胞（Tfh）可辅助B细胞产生抗肿瘤抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用杀伤肿瘤细胞。消除期的互作网络总结：该阶段以“固有免疫-适应性免疫协同”为核心，NK细胞、DCs、M1巨噬细胞通过细胞因子网络（如IL-12、IFN-γ）形成正反馈，共同激活CD8+T细胞和Th1细胞，最终实现对肿瘤细胞的清除。这一过程依赖于免疫细胞的充分活化与有效浸润，而肿瘤细胞尚未形成强大的免疫抑制屏障，因此是免疫干预的“黄金窗口期”。2平衡期：免疫压力下的动态博弈与免疫编辑选择若部分肿瘤细胞在消除期逃过免疫清除，机体免疫系统与肿瘤细胞将进入长期的“拉锯战”——平衡期。这一阶段，免疫细胞持续对肿瘤细胞施加免疫压力，而肿瘤细胞通过基因突变、抗原丢失、免疫抑制微环境形成等方式进行“免疫编辑”，以适应免疫压力并存活。平衡期的核心特征是“动态平衡”，即免疫细胞的抗肿瘤效应与肿瘤细胞的免疫逃逸能力达到相对稳定，但隐匿的肿瘤细胞可能在数年甚至数十年后突破平衡，进入逃逸期。2平衡期：免疫压力下的动态博弈与免疫编辑选择2.1免疫细胞的“耗竭”与功能抑制持续的抗肿瘤免疫应答会导致免疫细胞功能逐渐耗竭，这是平衡期的重要特征。-CD8+T细胞的“耗竭表型”：在长期抗原刺激和炎症微环境中，CD8+T细胞会表达多种抑制性受体（如PD-1、TIM-3、LAG-3），失去增殖、细胞因子分泌（IFN-γ、TNF-α）及杀伤能力，进入“耗竭状态”。值得注意的是，耗竭的CD8+T细胞并非完全无功能，其亚群（如“前耗竭”细胞）仍具有一定的再激活潜力，这为免疫检查点抑制剂的应用提供了理论基础。-TAMs的“极化漂移”：随着肿瘤进展，肿瘤细胞及基质细胞分泌的IL-4、IL-10、TGF-β等细胞因子可诱导TAMs向M2型极化。M2型TAMs通过分泌IL-10、TGF-β抑制DCs成熟和T细胞活化，同时分泌VEGF、EGF促进血管生成和肿瘤细胞增殖，形成“免疫抑制-促肿瘤”微环境。在平衡期，M1/M2型TAMs的比例动态变化，但M2型比例逐渐升高，削弱了免疫细胞的抗肿瘤效应。2平衡期：免疫压力下的动态博弈与免疫编辑选择2.2肿瘤细胞的“免疫逃逸策略”为应对免疫压力，肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫识别与杀伤，并重塑微环境中的免疫细胞互作网络。-抗原加工提呈途径缺陷：部分肿瘤细胞通过突变或表观遗传沉默，下调MHCI分子表达，减少肿瘤抗原肽的提呈，从而逃逸CTLs的识别。例如，在黑色素瘤中，β2-微球蛋白（β2-m）基因突变可导致MHCI分子表达缺失，使肿瘤细胞对CTLs杀伤不敏感。-免疫抑制性细胞因子与代谢产物分泌：肿瘤细胞通过分泌TGF-β、IL-10、VEGF等因子，直接抑制T细胞、NK细胞活性，并促进Tregs、MDSCs等免疫抑制性细胞浸润。此外，肿瘤细胞的Warburg效应导致葡萄糖摄取增加、乳酸分泌增多，乳酸可通过酸化微环境抑制DCs成熟和T细胞增殖，同时诱导巨噬细胞向M2型极化。2平衡期：免疫压力下的动态博弈与免疫编辑选择2.2肿瘤细胞的“免疫逃逸策略”-免疫检查点分子上调：肿瘤细胞通过表达PD-L1、Galectin-9等配体，与T细胞表面的PD-1、TIM-3等受体结合，传递抑制性信号，导致T细胞功能耗竭。例如，在非小细胞肺癌中，PD-L1的高表达与CD8+T细胞耗竭显著相关，是肿瘤逃避免疫监视的重要机制。2平衡期：免疫压力下的动态博弈与免疫编辑选择2.3免疫编辑选择下的肿瘤克隆演化平衡期的免疫压力驱动肿瘤细胞发生“免疫编辑选择”：那些低免疫原性（抗原丢失、MHCI下调）、高免疫抑制能力（PD-L1高表达）的克隆被选择性扩增，而高免疫原性的克隆被清除。这一过程导致肿瘤的“免疫逃逸优势克隆”逐渐占据主导，为后续的逃逸期奠定基础。例如，在慢性病毒感染相关的肿瘤（如HPV相关宫颈癌）中，病毒抗原的丢失是肿瘤逃逸免疫监视的关键步骤。平衡期的互作网络总结：该阶段是“免疫压力-肿瘤逃逸”的动态博弈，免疫细胞（尤其是CD8+T细胞）逐渐耗竭，TAMs向M2型极化，而肿瘤细胞通过抗原丢失、免疫抑制微环境形成等方式适应免疫压力。互作网络从“协同抗肿瘤”转向“抑制-逃逸平衡”，但免疫细胞仍保留部分功能，因此是免疫治疗“唤醒”效应细胞的潜在靶点。3逃逸期：免疫抑制微环境的形成与肿瘤的免疫逃逸当肿瘤细胞通过免疫编辑获得稳定的免疫逃逸能力后，肿瘤免疫编辑进入逃逸期。这一阶段，肿瘤细胞完全逃避免疫监视，快速增殖、转移，并在微环境中形成“免疫抑制性堡垒”，免疫细胞功能严重受损，甚至被“反向调控”为促肿瘤效应。逃逸期的核心特征是“免疫劣势”，即免疫抑制机制占据主导，抗肿瘤免疫应答难以启动。3逃逸期：免疫抑制微环境的形成与肿瘤的免疫逃逸3.1免疫抑制性细胞的“主导地位”逃逸期的微环境中，免疫抑制性细胞大量浸润，通过多种机制抑制效应免疫细胞功能，形成“免疫抑制网络”。-调节性T细胞（Tregs）的“免疫刹车”作用：Tregs通过高表达CTLA-4竞争性结合APC表面的B7分子，阻断CD28共刺激信号；同时分泌IL-10、TGF-β抑制T细胞、NK细胞活化。在逃逸期，肿瘤细胞通过分泌CCL22、CCL28等趋化因子招募Tregs至肿瘤部位，Tregs比例可占肿瘤浸润淋巴细胞的10%-30%，显著高于正常组织。例如，在卵巢癌中，Tregs的高浸润与患者预后不良直接相关。3逃逸期：免疫抑制微环境的形成与肿瘤的免疫逃逸3.1免疫抑制性细胞的“主导地位”-髓源性抑制细胞（MDSCs）的“广谱抑制”：MDSCs是逃逸期最具代表性的免疫抑制性细胞，包括单核型（M-MDSCs）和粒细胞型（G-MDSCs）。MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微环境中的精氨酸和L-精氨酸，抑制T细胞增殖；同时通过分泌TGF-β、IL-10促进Tregs分化，并阻断DCs成熟。在晚期肿瘤患者外周血和肿瘤组织中，MDSCs比例显著升高（可达正常人的10倍以上），是导致系统免疫抑制的关键因素。-肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的“促肿瘤极化”：中性粒细胞（Neutrophils）在肿瘤微环境中可表现为N1型（抗肿瘤）或N2型（促肿瘤），逃逸期以N2型为主。N2型TANs通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）促进肿瘤细胞侵袭转移，同时释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），捕获并清除循环中的免疫细胞（如CTLs），为肿瘤转移“铺路”。3逃逸期：免疫抑制微环境的形成与肿瘤的免疫逃逸3.2基质细胞与ECM的“免疫屏障”作用肿瘤微环境中的基质细胞（如癌相关成纤维细胞，CAFs）和ECM不仅为肿瘤提供结构支撑，更通过分泌细胞因子、趋化因子及重塑ECM，形成物理与免疫双重屏障。-CAFs的“免疫抑制性调控”：CAFs是肿瘤微环境中abundance最高的基质细胞，通过分泌CXCL12、TGF-β、IL-6等因子，招募Tregs、MDSCs浸润，并抑制CTLs浸润与功能。此外，CAFs可合成并分泌大量ECM成分（如胶原、纤维连接蛋白），增加间质压力，阻碍免疫细胞向肿瘤核心区域浸润。例如，在胰腺导管腺癌中，CAFs形成的“纤维化包膜”是导致T细胞浸润缺乏（“免疫排斥性微环境”）的重要原因。3逃逸期：免疫抑制微环境的形成与肿瘤的免疫逃逸3.2基质细胞与ECM的“免疫屏障”作用-ECM的“物理与生化屏障”：异常沉积的ECM（如胶原交联）不仅增加肿瘤间质压力，限制免疫细胞迁移，还可通过整合素信号通路（如αvβ3整合素）直接抑制T细胞活化。此外，ECM中的蛋白多糖（如透明质酸）可结合并浓缩生长因子（如VEGF、EGF），促进肿瘤血管生成和免疫抑制微环境形成。3逃逸期：免疫抑制微环境的形成与肿瘤的免疫逃逸3.3代谢重编程的“免疫抑制”效应逃逸期肿瘤细胞的代谢重编程不仅满足自身增殖需求，更通过代谢竞争抑制免疫细胞功能。-葡萄糖竞争与乳酸积累：肿瘤细胞的Warburg效应导致葡萄糖摄取增加（通过GLUT1高表达），使微环境中葡萄糖浓度降低，starving效应T细胞（需葡萄糖活化）和NK细胞。同时，乳酸的积累可通过GPR81受体抑制T细胞IFN-γ分泌，并诱导巨噬细胞向M2型极化。-氨基酸代谢失衡：肿瘤细胞通过高表达精氨酸酶1（ARG1）和吲胺2,3-双加氧酶（IDO）消耗精氨酸和色氨酸，抑制T细胞增殖。色氨酸代谢产物犬尿氨酸可激活Tregs分化，并通过芳香烃受体（AHR）抑制DCs成熟。-脂质代谢异常：肿瘤细胞通过分泌前列腺素E2（PGE2）促进脂质合成，脂质过氧化产物（如4-HNE）可诱导CD8+T细胞凋亡，而脂滴积累在巨噬细胞中可促进其向M2型极化。3逃逸期：免疫抑制微环境的形成与肿瘤的免疫逃逸3.3代谢重编程的“免疫抑制”效应逃逸期的互作网络总结：该阶段以“免疫抑制网络”为核心，Tregs、MDSCs、TANs等免疫抑制性细胞大量浸润，CAFs和ECM形成物理屏障，代谢重编程进一步抑制效应免疫细胞功能。免疫细胞与肿瘤细胞的互作从“对抗”转为“协同促肿瘤”，导致肿瘤快速进展，此时传统免疫治疗（如单用PD-1抑制剂）疗效有限，亟需联合打破免疫抑制微环境的策略。04肿瘤微环境中免疫细胞互作的调控机制1细胞因子与趋化因子的“网络调控”细胞因子与趋化因子是免疫细胞互作的“信使”，通过自分泌、旁分泌方式调控免疫细胞的活化、极化与迁移。-促炎因子与免疫激活：IFN-γ是抗肿瘤免疫的核心细胞因子，由NK细胞、Th1细胞、CTLs分泌，可上调MHCI/II分子表达、增强APC抗原提呈功能，并抑制肿瘤细胞增殖。IL-12由DCs、巨噬细胞分泌，促进NK细胞和T细胞活化，是连接固有免疫与适应性免疫的“桥梁”。-抑炎因子与免疫抑制：TGF-β是“多功能免疫抑制因子”，可抑制T细胞、NK细胞活性，促进Tregs、M2巨噬细胞分化，并诱导上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤侵袭能力。IL-10由Tregs、M2巨噬细胞、肿瘤细胞分泌，抑制DCs成熟和MHCII分子表达，阻断抗原提呈。1细胞因子与趋化因子的“网络调控”-趋化因子与细胞迁移：CXCL9/10/11（由IFN-γ诱导）可招募CXCR3+的CTLs、NK细胞至肿瘤部位，而CCL2（由肿瘤细胞、CAFs分泌）则招募CCL2+的MDSCs、TAMs。在逃逸期，肿瘤细胞通过上调CXCL12（结合CXCR4）招募Tregs，抑制效应T细胞浸润。2免疫检查点分子的“负性调控”免疫检查点是免疫细胞表面的抑制性受体，通过与配体结合传递抑制信号，维持免疫耐受，但在肿瘤微环境中被肿瘤细胞“劫持”，导致免疫逃逸。-PD-1/PD-L1通路：PD-1表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞，PD-L1表达于肿瘤细胞、APC、基质细胞。两者结合后，通过抑制PI3K/Akt、MAPK等信号通路，抑制T细胞增殖、细胞因子分泌及细胞毒性，是免疫逃逸的关键机制。-CTLA-4通路：CTLA-4表达于活化的T细胞及Tregs，其与B7分子的亲和力高于CD28，竞争性阻断共刺激信号，抑制T细胞活化。Tregs通过CTLA-4清除APC表面的CD80/CD86，进一步抑制免疫应答。2免疫检查点分子的“负性调控”-其他检查点分子：TIM-3（表达于耗竭T细胞、巨噬细胞）与Galectin-9结合后诱导T细胞凋亡；LAG-3（表达于T细胞、NK细胞）与MHCII分子结合抑制T细胞活化；TIGIT（表达于T细胞、NK细胞）与CD155结合抑制NK细胞细胞毒性。这些检查点分子形成“抑制性网络”，共同调控免疫细胞功能。3代谢微环境的“交叉调控”代谢微环境通过影响免疫细胞的能量代谢与表型，调控其互作模式。-糖代谢与免疫细胞功能：效应T细胞（CTLs、Th1）需依赖有氧氧化（OXPHOS）和糖酵解供能，葡萄糖缺乏可导致其功能衰竭；而Tregs、MDSCs则更依赖脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化，可在低葡萄糖环境中存活。肿瘤细胞通过摄取葡萄糖“剥夺”效应T细胞能量，形成“代谢免疫抑制”。-氨基酸代谢与免疫调节：精氨酸缺乏（ARG1消耗）可抑制T细胞TCRζ链表达，阻断T细胞活化；色氨酸缺乏（IDO消耗）可激活AHR通路，诱导Tregs分化。而谷氨酰胺是免疫细胞增殖的重要氮源，肿瘤细胞通过高表达谷氨酰胺酶消耗谷氨酰胺，抑制免疫细胞功能。3代谢微环境的“交叉调控”-脂质代谢与免疫极化：游离脂肪酸（FFA）可激活PPARγ通路，促进巨噬细胞向M2型极化；脂滴积累在T细胞中可诱导其凋亡，而在肿瘤细胞中则为其提供能量支持。此外，胆固醇代谢产物（如27-羟基胆固醇）可抑制T细胞活化，促进Tregs分化。05靶向免疫细胞互作的免疫治疗策略靶向免疫细胞互作的免疫治疗策略基于对肿瘤免疫编辑微环境免疫细胞互作机制的深入理解，免疫治疗已从“单一靶点”向“联合干预”发展，旨在打破免疫抑制微环境，重新激活抗肿瘤免疫应答。1免疫检查点抑制剂（ICIs）的“释放免疫刹车”ICIs通过阻断免疫检查点分子，恢复效应T细胞功能，是当前肿瘤免疫治疗的“主力军”。-PD-1/PD-L1抑制剂：如帕博利珠单抗（抗PD-1）、阿替利珠单抗（抗PD-L1），在黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中显示出显著疗效。但单药有效率仅约20%，主要适用于“免疫炎症型”（T细胞浸润丰富、PD-L1高表达）肿瘤。-CTLA-4抑制剂：如伊匹木单抗（抗CTLA-4），通过增强T细胞活化及抑制Tregs功能，在黑色素瘤中疗效显著，但联合PD-1抑制剂时，免疫相关不良事件（irAEs）风险增加。1免疫检查点抑制剂（ICIs）的“释放免疫刹车”-新型检查点抑制剂：针对TIM-3、LAG-3、TIGIT等的新型抑制剂正在临床研发中，如LAG-3抑制剂Relatlimab联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中显示出协同效应。2过继性细胞治疗（ACT）的“精准打击”ACT是将体外扩增的肿瘤特异性免疫细胞回输至患者体内，直接杀伤肿瘤细胞。-CAR-T细胞治疗：通过基因修饰技术，使T细胞表达肿瘤抗原特异性嵌合抗原受体（CAR），如CD19CAR-T治疗B细胞白血病/淋巴瘤。但实体瘤中CAR-T疗效有限，主要归因于微环境抑制（TAMs、MDSCs浸润、免疫检查点上调），因此需联合ICIs或调节微环境（如靶向CSF-1R清除M2型TAMs）。-肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗：从肿瘤组织中分离TILs，体外扩增后回输，在黑色素瘤中显示出显著疗效。TILs的优势在于其天然存在于肿瘤微环境中，已具有肿瘤特异性，但需克服体外扩增过程中T细胞耗竭的问题。3调节微环境免疫细胞互作的“联合策略”针对微环境中免疫抑制细胞与分子，开发联合治疗策略，是提高免疫疗效的关键。-靶向TAMs：通过CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib）清除或重极化M2型TAMs，联合PD-1抑制剂可增强T细胞浸润与功能。在临床前模型中，CSF-1R抑制剂可减少TAMs数量，促进其向M1型极化，与ICIs产生协同抗肿瘤效应。-靶向MDSCs：通过磷酸二酯酶5抑制剂（如西地那非）或全反式维甲酸（ATRA）抑制MDSCs分化，或通过CXCR2抑制剂阻断MDSCs招募，联合ICIs可改善晚期肿瘤患者的免疫抑制状态。-代谢调节剂：如二氯乙酸盐（DCA，抑制糖酵解）或双嘧达莫（抑制腺苷摄取），可逆转肿瘤细胞的代谢抑制微环境，增强T细胞活性。例如，双嘧达莫通过阻断腺苷A