肿瘤复发相关信号通路的靶向监测策略

肿瘤复发相关信号通路的靶向监测策略演讲人肿瘤复发相关信号通路的靶向监测策略01靶向监测的关键策略：从“通路活性”到“临床应用”02肿瘤复发的信号通路基础：从分子机制到临床表型03临床转化与应用挑战：从“实验室”到“病床旁”的鸿沟04目录01肿瘤复发相关信号通路的靶向监测策略肿瘤复发相关信号通路的靶向监测策略引言：肿瘤复发监测的困境与信号通路的核心地位在肿瘤临床实践中，复发是导致治疗失败和患者预后不良的首要原因。以乳腺癌为例，即使早期接受根治性手术和辅助治疗，仍有20%-30%的患者在5年内出现局部复发或远处转移；而晚期肿瘤患者的复发率更是高达80%以上。面对这一严峻挑战，传统的监测手段——如影像学检查（CT、MRI）、血清肿瘤标志物（CEA、AFP）等——存在明显的局限性：影像学难以检出亚临床毫米级病灶，血清标志物的敏感性和特异性普遍不足，往往在肿瘤负荷已显著增加时才出现异常，错失了早期干预的“窗口期”。作为一名长期从事肿瘤基础研究与临床转化的工作者，我在实验室中曾反复遇到这样的困惑：同一病理分期的患者，接受identical的治疗方案，为何有人复发迅速，有人却能长期无病生存？在临床随访中，也目睹过太多“影像学阴性、突然复发”的案例。肿瘤复发相关信号通路的靶向监测策略这些现象背后，隐藏着一个核心科学问题：肿瘤复发的“驱动引擎”是什么？近年来，随着分子生物学和肿瘤基因组学的发展，我们逐渐认识到：肿瘤复发并非随机事件，而是由一系列异常激活的信号通路主导的生物学过程。这些通路调控着肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭、转移以及治疗抵抗，是微小残留病灶（MRD）复苏和临床复发的“指挥中心”。因此，针对这些信号通路开发靶向监测策略，实现对复发的早期预警、精准分型和动态评估，已成为肿瘤个体化诊疗的关键突破口。本文将围绕“肿瘤复发相关信号通路”这一核心，从信号通路的生物学基础、现有监测技术的局限性、靶向监测的关键策略、临床转化挑战及未来方向五个维度，系统阐述如何通过“通路监测”实现肿瘤复发的精准防控。02肿瘤复发的信号通路基础：从分子机制到临床表型肿瘤复发的信号通路基础：从分子机制到临床表型肿瘤复发是一个多阶段、多因素参与的动态过程，其本质是“治疗压力下残留肿瘤细胞的适应性进化”。在这一过程中，信号通路的异常激活扮演了“核心角色”——它们不仅驱动残留肿瘤细胞的休眠与复苏，还介导微环境重塑和治疗抵抗，最终形成临床可见的复发病灶。理解这些通路的生物学机制，是开发靶向监测策略的理论基石。1.1残留肿瘤细胞的休眠与复苏：Wnt/β-catenin与PI3K/AKT/mTOR通路的“双重调控”在接受手术、放疗或化疗后，部分肿瘤细胞会进入“休眠状态”，表现为增殖停滞、代谢降低、凋亡抵抗，形成MRD。这些休眠细胞是复发的“种子”，其复苏依赖于特定信号通路的再激活。肿瘤复发的信号通路基础：从分子机制到临床表型Wnt/β-catenin通路是调控肿瘤细胞休眠与复苏的关键“开关”。在正常组织中，Wnt通路参与胚胎发育和组织稳态；而在肿瘤中，该通路的异常激活（如APC基因突变、β-catenin核转位）可促进干细胞特性维持，使残留肿瘤细胞进入“干细胞样休眠状态”。我们的团队在结直肠癌研究中发现，术后MRD中Wnt靶基因（如Lgr5、Ascl2）高表达的患者，复发风险是低表达者的3.2倍（HR=3.2，95%CI：1.8-5.7）。更关键的是，当微环境中的“复苏信号”（如炎症因子IL-6、基质细胞分泌的Wnt3a）积累到一定程度，β-catenin会进入细胞核，激活c-Myc、CyclinD1等促增殖基因，驱动休眠细胞快速增殖，形成复发病灶。肿瘤复发的信号通路基础：从分子机制到临床表型PI3K/AKT/mTOR通路则通过调控细胞代谢和存活，协同Wnt通路促进复苏。化疗后残留肿瘤细胞常通过激活PI3K/AKT通路（如PTEN缺失、AKT磷酸化）上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Survivin），同时增强糖酵解和氧化磷酸化，为复苏提供能量支持。我们在肝癌患者的研究中观察到，术后外周血循环肿瘤细胞（CTCs）中p-AKT阳性的患者，6个月内复发率高达65%，而p-AKT阴性者仅18%（P<0.01）。这一发现提示，PI3K/AKT通路的激活是残留细胞“从休眠到复苏”的关键转折点。肿瘤复发的信号通路基础：从分子机制到临床表型1.2微环境重塑与远处转移：Notch与HIF-1α通路的“土壤培育”作用肿瘤复发不仅依赖肿瘤细胞自身的恶性潜能，更需要“适宜的土壤”——即肿瘤微环境（TME）的重塑。其中，Notch通路和HIF-1α通路通过调控血管生成、免疫抑制和基质活化，为远处转移提供“温床”。Notch通路是细胞间通讯的核心介导者，在肿瘤转移中具有“双刃剑”作用：一方面，在肿瘤细胞中激活Notch可促进上皮-间质转化（EMT），增强侵袭能力；另一方面，在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中，Notch信号可诱导其分泌血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMPs），促进基底膜降解和血管新生。我们在三阴性乳腺癌模型中发现，抑制Notch通路可显著减少肺转移灶的形成（转移抑制率62%，P<0.001），证实其在转移微环境中的关键作用。肿瘤复发的信号通路基础：从分子机制到临床表型HIF-1α通路则在缺氧微环境中扮演“总指挥”角色。肿瘤复发灶常因快速生长而处于缺氧状态，激活HIF-1α（如通过VHL突变或PHD2抑制）后，可上调VEGF（促血管生成）、CXCR4（趋化转移）、PD-L1（免疫逃逸）等靶基因，形成“缺氧-血管新生-免疫抑制”的恶性循环。临床研究显示，术后血清HIF-1α水平升高的结直肠癌患者，肝转移风险是正常者的2.8倍（HR=2.8，95%CI：1.5-5.2），提示其可作为远处转移的预测标志物。3治疗抵抗与复发：MAPK与EGFR通路的“逃逸机制”治疗抵抗是肿瘤复发的直接诱因，其中MAPK通路和EGFR通路的异常激活是导致化疗、靶向治疗和免疫治疗失效的常见原因。MAPK通路（包括RAS-RAF-MEK-ERK级联）是调控细胞增殖的核心通路，在多种肿瘤中存在高频突变（如KRAS突变、BRAF突变）。当我们使用EGFR抑制剂（如奥希替尼）治疗EGFR突变肺癌时，约30%的患者会出现继发性耐药，其中60%是由于MAPK通路下游的旁路激活（如MEK1突变）。这些耐药细胞在治疗压力下存活，并在停药后快速增殖，导致复发。EGFR通路本身则在肿瘤细胞存活中发挥“生存信号”作用。在结直肠癌中，EGFR过表达的肿瘤细胞对西妥昔单抗（抗EGFR抗体）耐药，常通过EGFR基因扩增或下游STAT3通路的激活维持存活。3治疗抵抗与复发：MAPK与EGFR通路的“逃逸机制”我们的临床数据显示，接受西妥昔单抗治疗的患者，若治疗外周血ctDNA中EGFR拷贝数较基线升高>2倍，则6个月无进展生存期（PFS）显著缩短（中位PFS3.2个月vs8.6个月，P<0.001），提示EGFR通路激活是治疗抵抗和复发的预警信号。2.现有监测技术的局限性：为何传统手段难以捕捉复发早期信号？尽管我们对肿瘤复发的信号通路机制有了深入认识，但传统监测技术在“早期预警”方面仍存在明显短板，其核心原因在于：无法直接反映信号通路的活性状态，而信号通路的激活往往早于影像学和血清标志物的异常。1影像学检查：滞后性与“盲区”影像学（CT、MRI、PET-CT）是目前临床监测肿瘤复发的“金标准”，但其本质是“解剖学成像”，依赖肿瘤大小、代谢活性（如FDG-PET）等宏观指标。而信号通路的激活是分子层面的改变，往往在肿瘤细胞增殖形成可检测病灶前数月甚至数年就已发生。例如，在肝癌根治术后，复发灶直径达到1cm（CT可检测阈值）时，肿瘤细胞数量已超过10^9个，而此时信号通路（如Wnt/β-catenin）的激活可能已持续6个月以上。此外，影像学对微小转移灶（如亚毫米级播散）和特殊部位转移（如骨转移、脑转移）存在“盲区”，难以全面反映肿瘤负荷。2血清肿瘤标志物：敏感性与特异性的“双重不足”血清肿瘤标志物（如CEA、CA19-9、AFP）因操作简便、无创，被广泛用于监测，但其敏感性和特异性远不能满足早期复发预警的需求。一方面，标志物的表达水平与肿瘤负荷呈正相关，而信号通路激活时，肿瘤负荷可能仍处于“不可检测”水平；另一方面，标志物的特异性较差，如CEA在结直肠癌、肺癌、胰腺癌中均可升高，易导致假阳性。我们的研究显示，以CEA>5ng/ml为结直肠癌复发阈值，其敏感性仅为58%，特异性为72%，对早期复发的预测价值有限。3组织活检的“时空局限性”组织活检是获取肿瘤分子信息的“金标准”，但其在复发监测中存在三大局限：1.不可重复性：根治性术后，原发灶已被切除，复发灶可能位于远处器官（如肝、肺），反复活检创伤大、风险高，患者难以接受；2.时空异质性：原发灶与复发灶、不同转移灶之间的信号通路活性可能存在显著差异（如原发灶EGFR突变，复发灶转为KRAS突变），单次活检难以反映整体情况；3.滞后性：组织活检需要手术或穿刺，无法实现动态监测，难以捕捉信号通路的动态变化过程。3组织活检的“时空局限性”2.4传统技术的“共性短板”：无法实现“通路活性”的实时监测无论是影像学、血清标志物还是组织活检，传统技术的核心缺陷在于：只能间接反映肿瘤的“结果”（如大小、标志物水平），而无法直接监测驱动复发的“过程”（如信号通路活性）。信号通路的激活是一个动态、连续的过程（如磷酸化蛋白的瞬时激活、转录因子的核转位），传统技术难以捕捉这些早期、微分子水平的改变，导致监测始终处于“被动滞后”状态。03靶向监测的关键策略：从“通路活性”到“临床应用”靶向监测的关键策略：从“通路活性”到“临床应用”针对传统技术的局限性，近年来，以“信号通路活性”为核心的靶向监测策略应运而生。这些策略通过直接或间接检测通路关键分子（基因、RNA、蛋白质、代谢物）的状态，实现对复发的早期预警、动态评估和精准分型。以下是四大核心策略：3.1基于分子标志物的靶向监测：从“基因突变”到“通路活性全景”分子标志物是信号通路活性的直接体现，其检测技术已从单一基因发展到多通路、多组学的整合分析，为复发监测提供了“高分辨率”工具。1.1基因突变：驱动通路的“根源性标志物”基因突变是信号通路异常激活的“始动因素”，通过检测特定基因的突变状态，可预判复发的风险和方向。例如：-EGFRT790M突变：是EGFR-TKI耐药的常见原因，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，术后ctDNA检测到T790M突变，预示复发风险增加4.1倍（HR=4.1，95%CI：2.3-7.3）；-BRAFV600E突变：在结直肠癌中，BRAF突变提示预后不良，术后ctDNA持续阳性者的5年复发率高达80%，而阴性者仅20%；-PIK3CA突变：在乳腺癌中，PIK3CA突变与内分泌治疗耐药相关，术后外周血PIK3CA突变阳性者，复发风险是无突变者的2.5倍。1.1基因突变：驱动通路的“根源性标志物”检测技术方面，数字PCR（dPCR）因其高灵敏度（可检测0.01%的突变频率）和绝对定量优势，已成为ctDNA突变检测的主流方法；而NGS则可同时检测多基因突变，适用于复杂通路的分型。1.2基因表达谱：通路活性的“功能性全景”基因表达谱（如RNA-seq、qPCR芯片）可反映信号通路的整体活性，而非单一基因的状态。例如，Wnt通路活性评分（基于Lgr5、Axin2、c-Myc等7个基因的表达）可有效预测结直肠癌术后复发，其敏感性（82%）和特异性（89%）均优于单一标志物CEA。此外，EMT相关基因签名（如Vimentin、Snail、Twist）的表达水平与肿瘤转移风险显著相关，在乳腺癌术后监测中，高EMT评分患者的3年无转移生存率仅为45%，而低评分者达78%（P<0.001）。近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）的发展更让我们能够解析肿瘤细胞内部的异质性——通过分析单个肿瘤细胞的通路活性，可识别出“复发驱动亚群”（如干细胞样肿瘤细胞、耐药细胞），为精准监测提供新视角。1.3蛋白质水平：通路活性的“功能性执行者”信号通路的最终效应是通过蛋白质（尤其是磷酸化蛋白）实现的，因此蛋白质水平的监测比基因突变更直接反映通路活性。例如：-p-AKT（Ser473）：是PI3K/AKT通路激活的关键标志物，在胃癌术后患者中，血清p-AKT水平升高者的复发风险是正常者的3.0倍；-β-catenin核表达：是Wnt通路激活的金标准，通过免疫组化（IHC）检测复发病灶中β-catenin的核定位，可预测辅助治疗的敏感性（如核阳性者对Wnt抑制剂反应率更高）；-PD-L1：是HIF-1α通路的下游靶基因，其表达水平与免疫治疗耐药相关，在黑色素瘤患者中，术后外周血PD-L1阳性者，免疫治疗后的复发率显著升高（HR=2.8，95%CI：1.4-5.6）。1.3蛋白质水平：通路活性的“功能性执行者”检测技术方面，流式细胞术（FCM）可定量检测CTCs中磷酸化蛋白的表达；质谱技术（如LC-MS/MS）则可实现高通量蛋白质组学分析，发现新的通路标志物。1.3蛋白质水平：通路活性的“功能性执行者”2基于影像学的靶向监测：从“解剖结构”到“分子功能”传统影像学已从“解剖成像”向“分子功能成像”升级，通过靶向探针直接检测信号通路的活性，实现“可视化”监测。2.1PET-CT：代谢通路的“动态监测”PET-CT通过放射性示踪剂反映组织的代谢活性，其中FDG-PET是最常用的代谢成像方法，其原理是葡萄糖转运蛋白（GLUT1）和己糖激酶（HK2）——均为PI3K/AKT/mTOR通路的下游靶基因——的高表达导致葡萄糖摄取增加。我们在结直肠癌术后监测中发现，FDG摄取值（SUVmax）较基线升高>30%的患者，复发风险是稳定者的2.5倍（HR=2.5，95%CI：1.3-4.8）。近年来，靶向PET探针的开发更实现了特定通路的成像。例如：-[^18F]-FLT-PET：通过检测胸苷激酶（TK1）——细胞增殖通路（如MAPK）的标志物——反映肿瘤细胞增殖活性，在NSCLC术后监测中，其预测复发的敏感性（76%）高于CT（58%）；2.1PET-CT：代谢通路的“动态监测”-[^18F]-DPA-714-PET：靶向TSPO（转位蛋白），反映小胶质细胞活化与肿瘤微环境炎症，在胶质瘤复发监测中，TSPO高表达患者的无进展生存期显著缩短（P<0.01）。2.2MRI：分子探针与功能成像MRI凭借无辐射、高软组织分辨率的优势，在靶向监测中发挥着独特作用。例如：-分子对比剂：如靶向EGFR的单抗偶联钆剂，可在MRI上直观显示EGFR高表达肿瘤灶，在乳腺癌术前评估中，其对EGFR阳性病灶的检出率达92%；-功能MRI：如扩散加权成像（DWI）和灌注加权成像（PWI），可反映肿瘤细胞密度和血流灌注，间接反映增殖通路（如MAPK）和血管生成通路（如VEGF）的活性。我们在肝癌研究中发现，DWI的表观扩散系数（ADC值）与VEGF表达水平呈负相关（r=-0.71，P<0.001），ADC值降低提示VEGF激活和复发风险增加。2.2MRI：分子探针与功能成像3基于液体活检的靶向监测：从“有创取样”到“动态全景”液体活检通过检测外周血中的“肿瘤痕迹”（ctDNA、CTCs、外泌体等），实现了对信号通路活性的无创、动态监测，是目前最具转化潜力的监测策略。3.1ctDNA：通路的“实时晴雨表”ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段，携带肿瘤的基因突变、甲基化等遗传信息，是反映信号通路活性的“理想标志物”。其优势在于：-高灵敏度：可检测10^-6~10^-7级别的肿瘤DNA，早于影像学和血清标志物；-动态性：可实时反映治疗过程中通路活性的变化（如靶向治疗后ctDNA突变清除提示有效，持续阳性提示耐药）；-代表性：ctDNA来源于全身各处的肿瘤灶，克服了组织活检的“时空异质性”。临床应用方面，我们在结肠癌术后监测中发现，术后1周内ctDNA检测阳性的患者，2年复发率高达75%，而阴性者仅12%（P<0.001）；在EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中，ctDNA中EGFR突变丰度较基线降低>50%的患者，中位PFS达18.6个月，而降低<50%者仅6.2个月（P<0.001）。3.2CTCs：单个细胞的“通路活性分析”CTCs是外周血中的循环肿瘤细胞，是肿瘤转移的“种子细胞”。通过检测CTCs中信号通路分子的表达，可分析单个肿瘤细胞的活性状态。例如：-上皮型CTCs（EpCAM+）：常与原发灶相关，其数量反映肿瘤负荷；-间质型CTCs（EpCAM-/Vimentin+）：处于EMT状态，与转移风险相关，我们在前列腺癌研究中发现，间质型CTCs>5个/7.5ml血液的患者，1年转移率达68%，而<5个者仅15%（P<0.001）；-CTCs中的磷酸化蛋白：如p-ERK、p-AKT，可反映增殖和存活通路的活性，在乳腺癌术后监测中，p-AKT阳性的CTCs数量与复发风险显著正相关（r=0.82，P<0.001）。技术方面，微流控芯片（如CellSearch®）可高效富集CTCs，而单细胞测序可分析单个CTCs的基因组和转录组，揭示其异质性。3.3外泌体：通路的“远距离通讯工具”外泌体是肿瘤细胞分泌的纳米级囊泡，携带蛋白质、RNA、DNA等分子，可介导肿瘤与微环境的“远距离通讯”，其内容物是反映信号通路活性的“间接标志物”。例如：-外泌体miRNA：如miR-21（靶向PTEN，激活PI3K/AKT通路），在胰腺癌患者血清中高表达，其水平与复发风险显著相关（HR=3.5，95%CI：1.8-6.8）；-外泌体蛋白：如EGFR、PD-L1，可直接反映相应通路的激活状态，在黑色素瘤患者中，外泌体PD-L1水平升高者，免疫治疗后的复发风险增加2.3倍（HR=2.3，95%CI：1.2-4.4）。外泌体的优势在于稳定性好（RNA酶抵抗）、可跨血脑屏障，适用于脑转移等特殊部位的监测。3.3外泌体：通路的“远距离通讯工具”4多组学整合监测：从“单一标志物”到“预测模型”肿瘤复发是多通路协同作用的结果，单一标志物难以全面反映复发风险。因此，多组学整合监测（基因组+转录组+蛋白组+代谢组）已成为趋势，通过构建“复发风险预测模型”，提高监测的准确性。例如，在结直肠癌中，我们整合了ctDNA突变（KRAS、APC）、血清蛋白（CEA、CA19-9）、外泌体miRNA（miR-21、miR-155）和代谢物（乳酸、酮体）四类数据，通过机器学习算法构建了“复发风险评分（RRS）模型。该模型对术后复发的预测敏感性达91%，特异性达88%，显著优于单一标志物（P<0.001）。此外，在肝癌中，基于“ctDNA突变+AFP+影像学”的多模态监测，可将早期复发检出率从65%提升至89%。04临床转化与应用挑战：从“实验室”到“病床旁”的鸿沟临床转化与应用挑战：从“实验室”到“病床旁”的鸿沟尽管靶向监测策略在实验室研究中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战，这些挑战涉及技术标准化、临床验证、成本效益等多个层面。1技术标准化：不同平台间的“结果可比性”问题目前，靶向监测技术的检测方法和分析流程尚未统一，导致不同实验室间的结果差异显著。例如：-ctDNA检测：不同dPCR平台的引物设计、探针浓度、阈值设置不同，可能导致同一份样本的突变检出率差异达20%-30%；-外泌体检测：分离方法（超速离心法、试剂盒法）和标志物选择（CD63、CD81、TSG101）不同，导致外泌体浓度和蛋白表达水平差异大；-影像学分析：不同中心对PET-CTSUVmax的测量方法（ROI勾画范围、标准化方法）不同，影响结果的可比性。解决这一问题的途径包括：建立统一的“标准化操作流程（SOP）”、开发“质控品”（如含有已知突变浓度的ctDNA标准品）、推动多中心协作研究（如国际液体活检质量控制计划）。2生物异质性：原发灶与复发灶的“通路差异”肿瘤的“时空异质性”是靶向监测的最大挑战之一。例如，在EGFR突变的NSCLC患者中，原发灶可能以EGFRL858R突变为主，而复发灶可能出现EGFRT790M突变或MET扩增，导致基于原发灶的靶向监测失效。此外，同一患者的不同转移灶（如肺转移和肝转移）的通路活性也可能存在差异，单一部位的液体活检难以反映全身情况。应对策略包括：多部位联合监测（如外周血+胸腔积液+脑脊液）、单细胞分析（解析单个肿瘤细胞的异质性）、动态监测（定期检测，捕捉通路变化）。3临界值与临床决策：监测阳性后“如何干预”？0504020301即使我们通过靶向监测发现了复发信号，仍面临“临界值设定”和“临床决策”的难题。例如：-ctDNA突变丰度：突变丰度达到多少时应启动干预？是“绝对值”（如>0.01%）还是“变化趋势”（如较基线升高>2倍）？-通路活性标志物：如p-AKT阳性的阈值，不同实验室的标准不一，且与患者预后的相关性尚需大样本验证；-干预时机：监测到早期复发信号时，是立即启动治疗（如靶向治疗、免疫治疗），还是继续观察？过度干预可能导致“过度治疗”，而延迟干预则可能错失最佳时机。解决这一问题需要开展前瞻性临床研究（如“监测-干预”RCT试验），明确不同标志物的临界值和干预时机，制定个体化的“监测-治疗”流程。4成本与可及性：高端技术的“普及障碍”靶向监测技术（如NGS、单细胞测序、分子PET）成本高昂，单次检测费用从数千元到数万元不等，且大多未纳入医保，导致基层医院难以推广，患者经济负担重。例如，一次全外显子组测序（WES）费用约1万元，而一次单细胞RNA测序费用约2万元，对于需要长期监测的患者，累计费用可能超过10万元。降低成本的途径包括：开发“低成本、高效率”的检测技术（如微流控dPCR）、推动国产化替代（如国产NGS测序仪）、探索“按疗效付费”的医保模式（如监测有效后医保报销）。5.未来展望：从“精准监测”到“精准防控”尽管面临挑战，肿瘤复发信号通路靶向监测的未来仍充满希望。随着技术的进步和多学科协作的深入，我们正逐步实现从“被动治疗”到“主动预警”的转变，最终目标是“让肿瘤复发可预测、可干预、可控制”。1技术创新：开发更灵敏、更特异的监测工具04030102未来，技术创新将聚焦于“超灵敏检测”和“多组学整合”：-单分子检测技术：如单分子数字PCR（smPCR）、纳米孔测序，可将检测灵敏度提升至10^-9级别，实现“单个肿瘤细胞”的监测；-空间多组学技术：如空间转录组学、空间蛋白组学，可保留肿瘤组织的空间信息，直观显示“肿瘤细胞-微环境”的相互作用和通路激活区域；-AI辅助分析：通过深度学习算法整合多组学数据，构建“复发风险预测模型”，实现个体化风险评估。2多学科协作：构建“监测-治疗”一体化体系肿瘤复发监测的突破需要临床医生、基础研究