肿瘤干细胞代谢特性与靶向治疗策略

肿瘤干细胞代谢特性与靶向治疗策略演讲人目录1.肿瘤干细胞代谢特性与靶向治疗策略2.引言：肿瘤干细胞——肿瘤复发与转移的“种子”细胞3.肿瘤干细胞的代谢特性：可塑性、异质性与动态调控4.总结与展望：以代谢为靶点，攻克肿瘤干细胞的“最后堡垒”01肿瘤干细胞代谢特性与靶向治疗策略02引言：肿瘤干细胞——肿瘤复发与转移的“种子”细胞引言：肿瘤干细胞——肿瘤复发与转移的“种子”细胞在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现无疑是近几十年来最重要的突破之一。作为肿瘤组织中具有自我更新、多向分化及高致瘤能力的“种子”细胞，CSCs不仅是肿瘤发生、发展的起始细胞，更是导致肿瘤治疗失败、复发及转移的“罪魁祸首”。传统化疗、放疗及靶向治疗虽能快速缩小肿瘤体积，但对CSCs的杀伤作用有限，这些“幸存”的CSCs如同“冬眠的种子”，在治疗压力下重新激活，引发肿瘤复发。近年来，随着代谢组学技术的飞速发展，我们逐渐认识到：CSCs的“干性”维持与其独特的代谢特性密不可分。与分化成熟的肿瘤细胞不同，CSCs通过代谢重编程（MetabolicReprogramming）适应肿瘤微环境的缺氧、营养匮乏等应激条件，同时为自我更新、侵袭转移提供充足的能量和生物合成前体。这种代谢可塑性（MetabolicPlasticity）不仅是CSCs的核心生物学特征，更成为其抵抗治疗、逃避免疫监视的关键机制。引言：肿瘤干细胞——肿瘤复发与转移的“种子”细胞作为一名长期致力于肿瘤代谢与靶向治疗研究的科研工作者，我在实验室中反复观察到：当使用常规药物处理肿瘤细胞时，大多数增殖旺盛的肿瘤细胞会被有效杀伤，但总有少量细胞通过“切换”代谢模式（如从糖酵解转向氧化磷酸化）存活下来，并逐渐恢复增殖能力。这些“幸存者”正是CSCs。这一现象让我深刻意识到：若要攻克肿瘤复发难题，必须深入解析CSCs的代谢特性，并在此基础上开发针对其代谢弱点的靶向治疗策略。本文将系统梳理CSCs的代谢特征，探讨其代谢重编程的调控机制，并基于这些机制提出潜在的靶向治疗策略，以期为肿瘤治疗提供新的思路和方向。03肿瘤干细胞的代谢特性：可塑性、异质性与动态调控肿瘤干细胞的代谢特性：可塑性、异质性与动态调控与正常干细胞类似，CSCs需要通过代谢途径的精细调控来维持自我更新和多向分化能力；但作为“恶变”的干细胞，其代谢模式又表现出独特的“肿瘤特征”。这种“干性代谢”与“肿瘤代谢”的叠加，使CSCs的代谢网络呈现出高度复杂性。其核心特性可概括为以下五个方面：糖代谢重编程：以糖酵解为主，但兼具氧化磷酸化能力糖代谢是细胞能量获取和生物合成的基础，CSCs的糖代谢重编程是其最显著的代谢特征之一。虽然经典理论认为肿瘤细胞普遍依赖瓦博格效应（WarburgEffect）——即使在有氧条件下也优先进行糖酵解产生乳酸，但CSCs的糖代谢模式更具“可塑性”：1.增强的糖酵解活性：多数CSCs亚群表现出高于普通肿瘤细胞的糖酵解水平。这种增强并非源于线粒体功能障碍，而是由CSCs特有的“代谢需求”驱动：一方面，糖酵解产生的ATP虽少，但速率快，可快速满足CSCs间歇性增殖的能量需求；另一方面，糖酵解中间产物（如葡萄糖-6-磷酸、3-磷酸甘油醛、磷酸烯醇式丙酮酸等）可进入多条生物合成途径，为核酸、脂质、氨基酸的合成提供前体。例如，葡萄糖-6-磷酸是磷酸戊糖途径（PPP）的起点，可为CSCs提供充足的NADPH以维持氧化还原平衡；3-磷酸甘油醛可转化为丝氨酸和甘氨酸，参与一碳代谢，支持核苷酸合成。糖代谢重编程：以糖酵解为主，但兼具氧化磷酸化能力2.线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的依赖性：与普通肿瘤细胞不同，部分CSCs亚群（如乳腺癌、脑胶质瘤CSCs）高度依赖OXPHOS获取能量。这些CSCs通常具有更活跃的线粒体功能、更高的线粒体膜电位和更强的氧化呼吸链（ETC）复合物活性。例如，在缺氧微环境中，CSCs会通过HIF-1α上调PDK1（丙酮酸脱氢酶激酶1），抑制丙酮酸进入线粒体，减少糖酵解流向OXPHOS；但当氧供改善或治疗压力下，CSCs可迅速下调PDK1，恢复丙酮酸进入线粒体，通过TCA循环和OXPHOS产生大量ATP。这种“糖酵解-OXPHOS切换”能力，使CSCs能适应不同微环境条件，抵抗代谢靶向药物的杀伤。糖代谢重编程：以糖酵解为主，但兼具氧化磷酸化能力3.乳酸穿梭与代谢共生：CSCs不仅自身产生乳酸，还能通过单羧酸转运蛋白（MCTs）摄取周围细胞（如普通肿瘤细胞、成纤维细胞）产生的乳酸，通过乳酸脱氢酶（LDH）将其转化为丙酮酸，进入线粒体通过OXPHOS氧化供能。这种“乳酸穿梭”机制不仅为CSCs提供了高效能量，还建立了肿瘤细胞间的代谢共生网络，增强了CSCs对营养匮乏的适应能力。（二）脂代谢异常：以脂质合成与储存为核心，支持膜构建与信号调控脂质是细胞膜结构的基础，同时也是信号分子（如前列腺素、血栓烷）的前体。CSCs的脂代谢异常表现为“合成增强、摄取活跃、储存高效”，为其快速增殖和侵袭转移提供物质基础：糖代谢重编程：以糖酵解为主，但兼具氧化磷酸化能力1.脂肪酸合成（FAS）途径激活：CSCs中，关键脂肪酸合成酶（如ACC、FASN、SCD1）的表达和活性显著升高。例如，FASN（脂肪酸合酶）是催化脂肪酸合成的限速酶，在乳腺癌、结直肠癌CSCs中高表达，其抑制剂（如奥利司他）可显著抑制CSCs的自我更新和成瘤能力。FASN的激活一方面为CSCs提供磷脂，支持细胞膜快速合成（尤其在不对称分裂时）；另一方面，脂肪酸合成中间产物（如软脂酸）可通过蛋白质脂酰化修饰（如棕榈酰化）调控干性相关蛋白（如Notch、Wnt）的定位和活性。2.脂滴（LipidDroplets,LDs）大量积累：脂滴是细胞内中性脂质（如甘油三酯、胆固醇酯）的主要储存形式，CSCs中脂滴数量和体积显著增加。脂滴不仅作为“能量仓库”，糖代谢重编程：以糖酵解为主，但兼具氧化磷酸化能力在营养匮乏时通过β-氧化分解供能；还能通过隔离脂质毒性（如过量游离脂肪酸）和储存脂质信号分子（如花生四烯酸）维持细胞稳态。更重要的是，脂滴可通过“脂滴自噬”（Lipophagy）与线粒体偶联，为OXPHOS提供脂肪酸底物，支持CSCs的OXPHOS依赖性生存。3.胆固醇代谢重编程：CSCs对胆固醇的需求远高于普通肿瘤细胞，胆固醇不仅是细胞膜的重要组成，还是类固醇激素和维生素D的前体。CSCs通过上调低密度脂蛋白受体（LDLR）增加胆固醇摄取，同时激活内源性胆固醇合成途径（如SREBP2通路）。胆固醇积累可促进脂筏（LipidRaft）形成，增强干性信号通路（如Hedgehog、Wnt）的膜定位和激活，是CSCs维持干性的关键机制之一。糖代谢重编程：以糖酵解为主，但兼具氧化磷酸化能力（三）氨基酸代谢依赖：以必需氨基酸和条件必需氨基酸为核心，支持生物合成与抗氧化氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，还是核苷酸、谷胱甘肽（GSH）等重要分子的前体。CSCs的氨基酸代谢表现出对特定氨基酸的“高度依赖性”，这种依赖性是其干性维持的重要支撑：1.谷氨酰胺“成瘾”：谷氨酰胺是CSCs最依赖的氨基酸之一，其在CSCs中的作用远超“非必需氨基酸”范畴：作为TCA循环的“补充”（Anaplerosis），谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，再通过α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）进入TCA循环，维持OXPHOS；作为氮供体，参与谷胱甘肽、嘌呤、嘧啶的合成；作为信号分子，通过mTORC1通路促进CSCs的自我更新。例如，在胰腺癌CSCs中，GLS高表达是其干性维持的关键，抑制GLS（如CB-839）可显著降低CSCs的比例和成瘤能力。糖代谢重编程：以糖酵解为主，但兼具氧化磷酸化能力2.丝氨酸/甘氨酸代谢活跃：丝氨酸和甘氨酸是一碳代谢的核心底物，为CSCs提供“一碳单位”支持核苷酸合成和甲基化修饰。CSCs中，丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）、甘氨酸脱羧酶（GDC）等关键酶表达升高，促进丝氨酸转化为甘氨酸，甘氨酸进一步分解为N5,N10-亚甲基四氢叶酸，参与嘌呤合成和dTMP生成。此外，一碳代谢产生的NADPH可维持PPP的还原力，支持CSCs的抗氧化防御。3.支链氨基酸（BCAAs）摄取增加：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等BCAAs不仅是蛋白质合成的原料，还可通过激活mTORC1通路促进CSCs的增殖和分化。CSCs通过上调BCAA转运蛋白（如SLC7A5）增加BCAAs摄取，而BCAAs的缺乏可显著抑制CSCs的自我更新能力。糖代谢重编程：以糖酵解为主，但兼具氧化磷酸化能力（四）线粒体功能：以“动态平衡”为核心，支持能量代谢与干细胞维持线粒体是细胞能量代谢的“工厂”，也是氧化应激和细胞凋亡的调控中心。CSCs的线粒体功能并非简单的“增强”或“减弱”，而是通过“动态平衡”维持其干性：1.线粒体生物合成与质量控制：CSCs中，线粒体生物合成相关基因（如PGC-1α、TFAM）表达升高，线粒体数量和膜电位增加，支持其OXPHOS依赖性生存。同时，CSCs通过线粒体自噬（Mitophagy）清除受损线粒体，维持线粒体网络的稳态。例如，在乳腺癌CSCs中，PINK1/Parkin介导的线粒体自噬是其抵抗氧化应激的关键机制，抑制线粒体自噬可导致CSCs内活性氧（ROS）积累，诱导细胞凋亡。糖代谢重编程：以糖酵解为主，但兼具氧化磷酸化能力2.线粒体动力学（分裂与融合）调控：线粒体分裂（由DRP1介导）和融合（由MFN1/2、OPA1介导）的动态平衡影响线粒体的功能分布和能量代谢。CSCs中，线粒体分裂通常占优势，促进线粒体向细胞质迁移，为伪足形成和侵袭转移提供能量支持；而线粒体融合则有助于维持线粒体DNA稳定和OXPHOS效率。例如，在胶质母细胞瘤CSCs中，DRP1抑制剂（如Mdivi-1）可抑制线粒体分裂，降低CSCs的侵袭能力。代谢可塑性：微环境适应与治疗抵抗的“核心武器”代谢可塑性是CSCs最本质的代谢特征，指其根据微环境（如缺氧、营养匮乏、治疗压力）动态调整代谢模式的能力。这种可塑性是CSCs抵抗治疗、逃避免疫监视的关键机制：1.缺氧适应：在缺氧微环境中，CSCs通过HIF-1α上调糖酵解相关基因（如GLUT1、HK2、LDHA），增强糖酵解；同时，HIF-1α还可诱导自噬发生，降解大分子物质提供能量和前体。当氧供改善时，HIF-1α降解，CSCs迅速切换至OXPHOS模式，维持能量代谢稳定。2.营养匮乏适应：在葡萄糖或谷氨酰胺缺乏时，CSCs可通过上调其他氨基酸（如谷氨酸、天冬酰胺）的摄取，或激活脂肪酸β-氧化（通过脂滴分解）获取能量。例如，在葡萄糖受限条件下，CSCs可增强PPP活性，增加NADPH和核糖-5-磷酸的合成，支持其氧化还原平衡和核酸合成。代谢可塑性：微环境适应与治疗抵抗的“核心武器”3.治疗抵抗适应：化疗、放疗等治疗手段可通过增加ROS、损伤DNA等方式杀伤肿瘤细胞，但CSCs通过代谢可塑性抵抗这些效应：一方面，通过增强糖酵解和PPP增加NADPH，还原GSH以清除ROS；另一方面，通过线粒体自噬清除ROS损伤的线粒体，维持OXPHOS功能。例如，顺铂处理后的卵巢癌CSCs会通过上调GLS增强谷氨酰胺代谢，促进GSH合成，从而抵抗顺铂诱导的氧化应激。三、肿瘤干细胞代谢特性的调控机制：从信号通路表观遗传到微环境交互CSCs的代谢重编程并非随机事件，而是由内在分子机制和外在微环境共同调控的复杂网络。深入理解这些调控机制，是开发靶向治疗策略的前提。内在调控机制：信号通路与转录因子的“精密开关”1.干性相关信号通路直接调控代谢：（1）Hedgehog（Hh）通路：Hh通路的激活（如GLI1高表达）可上调GLUT1、LDHA等糖酵解基因，同时促进线粒体生物合成，支持CSCs的糖代谢和OXPHOS。例如，在基底细胞癌CSCs中，Hh抑制剂（如Vismodegib）可降低GLUT1表达，抑制糖酵解，减少CSCs的自我更新。（2）Wnt/β-catenin通路：β-catenin入核后可激活c-Myc、c-Jun等转录因子，促进GLUT1、HK2、FASN等代谢基因表达。同时，β-catenin可直接与线粒体DNA结合，增强OXPHOS复合物表达，支持CSCs的能量代谢。内在调控机制：信号通路与转录因子的“精密开关”（3）Notch通路：Notch信号可通过HES1/HEY1上调GLS、SHMT2等氨基酸代谢基因，促进谷氨酰胺代谢和一碳循环，维持CSCs的核酸合成和甲基化修饰。2.代谢感知通路整合营养信号与干性：（1）mTORC1通路：作为“营养和能量传感器”，mTORC1整合氨基酸（特别是亮氨酸）、生长因子、能量状态（AMP/ATP）等信号，促进蛋白质、脂质、核苷酸合成，抑制自噬。在CSCs中，mTORC1通常处于低活性状态（以维持干性），但在分化或增殖时被激活，支持生物合成。（2）AMPK通路：AMPK是“能量感受器”，在能量匮乏时被激活，抑制mTORC1，促进糖酵解和脂肪酸氧化，同时诱导自噬。CSCs通过AMPK的动态激活维持能量稳态，例如在营养缺乏时，AMPK激活增强GLUT1表达和糖酵解，确保能量供应。内在调控机制：信号通路与转录因子的“精密开关”3.表观遗传修饰调控代谢基因表达：（1）DNA甲基化：CSCs中，代谢基因启动子区域的甲基化状态动态变化。例如，在白血病CSCs中，糖酵解基因PKM（M2亚型）启动子低甲基化，促进其表达，增强糖酵解；而抑癌基因p16启动子高甲基化，解除其对糖代谢的抑制作用。（2）组蛋白修饰：组蛋白乙酰化（如H3K27ac）和甲基化（如H3K4me3、H3K27me3）可调控代谢基因的转录活性。例如，CSCs中，HIF-1α招募组蛋白乙酰转移酶（HATs）如p300，增强LDHA启动子的乙酰化，促进其表达；而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂可抑制CSCs的干性，可能与代谢基因表达调控有关。内在调控机制：信号通路与转录因子的“精密开关”（3）非编码RNA（ncRNA）调控：microRNAs和lncRNAs通过靶向代谢基因mRNA或调控转录因子活性参与CSCs代谢重编程。例如，miR-143在结直肠癌CSCs中低表达，其靶基因HK2高表达，增强糖酵解；lncRNAH19通过海绵吸附miR-675，上调GLUT1表达，促进CSCs的糖摄取。外在调控机制：肿瘤微环境的“代谢压力”与“代谢共生”CSCs并非孤立存在，而是浸润于复杂的肿瘤微环境（TME）中，缺氧、免疫细胞、成纤维细胞等通过代谢交互影响CSCs的代谢模式：1.缺氧微环境诱导代谢重编程：肿瘤组织中缺氧区域是CSCs富集的“niche”。缺氧通过HIF-1α/2α上调糖酵解基因、抑制线粒体氧化、诱导自噬，促进CSCs的干性维持。同时，缺氧诱导的酸性微环境可通过MCTs促进乳酸外排，形成“乳酸化”微环境，抑制免疫细胞活性，为CSCs提供免疫逃逸“保护罩”。2.免疫细胞与CSCs的代谢竞争：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫细胞可通过摄取葡萄糖、谷氨酰胺等营养物质，与CSCs形成“代谢竞争”。例如，TAMs通过高表达CD206和精氨酸酶1，消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞功能的同时，迫使CSCs增强内源性精氨酸合成，维持生存。外在调控机制：肿瘤微环境的“代谢压力”与“代谢共生”3.癌相关成纤维细胞（CAFs）的代谢支持：CAFs通过有氧糖酵解产生大量乳酸、酮体、丙氨酸等代谢中间体，通过“代谢共生”支持CSCs。例如，CAFs分泌的乳酸被CSCs摄取后，通过LDH转化为丙酮酸进入TCA循环，支持OXPHOS；CAFs分泌的酮体可作为替代能源，在葡萄糖缺乏时维持CSCs的能量代谢。四、基于肿瘤干细胞代谢特性的靶向治疗策略：从“单一靶点”到“联合干预”CSCs的代谢特性是其干性维持和治疗抵抗的核心，针对这些代谢弱点开发靶向药物，已成为肿瘤治疗领域的前沿方向。然而，由于CSCs代谢的高度可塑性，单一靶点治疗效果有限，因此，“多靶点联合”“微环境调控”“联合传统治疗”成为策略设计的核心原则。靶向糖代谢：切断CSCs的“能量与合成枢纽”1.抑制糖酵解关键酶：（1）己糖激酶2（HK2）抑制剂：HK2是催化糖酵解第一步的关键酶，在CSCs中高表达。2-DG（2-脱氧葡萄糖）是HK2的竞争性抑制剂，可抑制糖酵解并诱导内质网应激，在乳腺癌、胶质瘤CSCs中表现出显著杀伤作用。但2-DG的临床疗效受限于其渗透性差、脱靶效应等问题，新型HK2抑制剂（如Lonidamine、3-BrPA）正被开发并进入临床前研究。（2）乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂：LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，是瓦博格效应的关键执行者。FX11、GSK2837808A等LDHA抑制剂可阻断乳酸生成，增加CSCs内丙酮酸积累，抑制其自我更新和成瘤能力。靶向糖代谢：切断CSCs的“能量与合成枢纽”2.阻断葡萄糖摄取：GLUTs（特别是GLUT1）是葡萄糖进入细胞的“通道”，在CSCs中高表达。GLUT1抑制剂（如WZB117、BAY-876）可减少葡萄糖摄取，抑制CSCs的糖酵解和PPP活性，诱导ROS积累和细胞凋亡。3.靶向乳酸穿梭：MCT4（负责乳酸外排）和MCT1（负责乳酸摄取）是乳酸穿梭的关键蛋白。MCT4抑制剂（如AZD3965）可阻断CSCs的乳酸外排，导致细胞内乳酸积累和酸化中毒；MCT1抑制剂（如SYK-6319）可抑制CSCs对乳酸的摄取，破坏“乳酸共生”，增强放疗敏感性。靶向脂代谢：抑制CSCs的“膜合成与信号调控”1.抑制脂肪酸合成：（1）FASN抑制剂：奥利司他（Orlistat）是FDA批准的减肥药，可抑制FASN活性，在前列腺癌、乳腺癌CSCs中抑制其自我更新和侵袭。新型FASN抑制剂（如TVB-2640、IPI-9119）已进入临床I/II期试验，显示出良好的抗肿瘤活性。（2）ACC抑制剂：ACC是催化丙二酰CoA合成的关键酶，是脂肪酸合成的限速步骤。NDI-091143、TOFA等ACC抑制剂可减少脂肪酸合成，诱导脂毒性，降低CSCs的比例。2.靶向脂滴代谢：靶向脂代谢：抑制CSCs的“膜合成与信号调控”（1）脂滴分解抑制剂：激素敏感性脂肪酶（HSL）和脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）是脂滴分解的关键酶。ATGL抑制剂（如Atglistatin）可抑制脂滴分解，减少脂肪酸供应，抑制CSCs的OXPHOS和β-氧化。（2）调节脂滴自噬：氯喹（Chloroquine）是自噬抑制剂，可阻断脂滴自噬，导致脂滴积累和脂毒性，增强CSCs对化疗药物的敏感性。3.干扰胆固醇代谢：（1）HMGCR抑制剂：阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀类药物可抑制胆固醇合成的限速酶HMGCR，降低胆固醇水平，破坏脂筏形成，抑制Hedgehog、Wnt等干性信号通路。（2）NPC1抑制剂：NPC1是溶酶体胆固醇转运蛋白，其抑制剂（如U18666A）可阻断胆固醇从溶酶体输出，诱导胆固醇积累和内质网应激，抑制CSCs的生存。靶向氨基酸代谢：阻断CSCs的“生物合成与抗氧化”1.靶向谷氨酰胺代谢：（1）GLS抑制剂：CB-839（Telaglenastat）是GLS1的选择性抑制剂，可阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸，抑制TCA循环和GSH合成。在肾癌、胰腺癌临床试验中，CB-839联合化疗可降低CSCs比例，延长患者生存期。（2）谷氨酰胺转运蛋白抑制剂：ASCT2（SLC1A5）是谷氨氨酸的主要转运蛋白，其抑制剂（如V-9302、GPNA）可减少谷氨氨酸摄取，抑制CSCs的谷氨酰胺代谢。2.靶向丝氨酸/甘氨酸代谢：（1）PHGDH抑制剂：PHGDH是丝氨酸合成的限速酶，其抑制剂（如NCT-503）可减少丝氨酸合成，抑制一碳代谢和核苷酸合成，在乳腺癌CSCs中表现出显著杀伤作用。靶向氨基酸代谢：阻断CSCs的“生物合成与抗氧化”（2）SHMT抑制剂：SHMT2在CSCs线粒体中高表达，催化丝氨酸转化为甘氨酸。SHMT2抑制剂（如SHIN1）可阻断一碳代谢，诱导dTP缺乏和DNA损伤，抑制CSCs的自我更新。3.靶向支链氨基酸代谢：（1）BCAA转运蛋白抑制剂：SLC7A5是亮氨酸的主要转运蛋白，其抑制剂（如JPH203）可减少BCAAs摄取，抑制mTORC1激活，降低CSCs的干性。靶向线粒体代谢：破坏CSCs的“能量工厂”1.抑制线粒体复合物：线粒体呼吸链复合物I（NADH脱氢酶）是OXPHOS的入口，其抑制剂（如IACS-010759、Metformin）可阻断电子传递，减少ATP合成，增加ROS积累，杀伤OXPHOS依赖的CSCs。2.调节线粒体动力学：（1）DRP1抑制剂：Mdivi-1可抑制DRP1介导的线粒体分裂，促进线粒体融合，降低CSCs的侵袭能力和能量代谢效率。（2）MFN2激动剂：MFN2是线粒体融合蛋白，其激动剂（如M1）可增强线粒体融合，维持线粒体功能稳态，但过度激活可导致线粒体过度融合，抑制CSCs的增殖。靶向线粒体代谢：破坏CSCs的“能量工厂”3.阻断线粒体自噬：PINK1/Parkin介导的线粒体自噬是CSCs清除受损线粒体的关键途径。自噬抑制剂（如chloroquine、bafilomycinA1）或Parkin抑制剂（如PARKIN）可阻断线粒体自噬，导致受损线粒体积累，诱导ROS介导的细胞凋亡。克服代谢可塑性：联合策略与微环境调控1.“糖酵解-OXPHOS”双靶向：针对CSCs的代谢可塑性，联合抑制糖酵解和OXPHOS可有效阻断其能量逃逸。例如，CB-839（GLS抑制剂）联合2-DG（糖酵解抑制剂）可同时阻断谷氨酰胺代谢和糖酵解，显著降低乳腺癌CSCs的比例。2.代谢靶向与免疫治疗联合：CSCs的代谢微环境（如乳酸、腺苷）具有免疫抑制性，联合代谢靶向和免疫治疗可打破免疫抑制。例如，LDHA抑制剂联合PD-1抗体可减少乳酸积累，改善T细胞浸润，增强抗肿瘤免疫。3