药理学药物代谢动力学专业知识讲座专家讲座

第二章药品代谢动力学Pharmacokinetics2/7/2026药理学第1页内容提要第一节药品分子跨膜转运

滤过简单扩散载体转运第二节药品体内过程

吸收分布代谢排泄第三节房室模型

第四节药品消除动力学

一级消除动力学零级消除动力学第五节体内药品药量-时间关系

一次给药药-时曲线下面积

屡次给药稳态血浆浓度

第六节药品代谢动力学主要参数

半衰期去除率表观分布容积生物利用度第七节药品剂量设计和优化

维持量负荷量2/7/2026药理学第2页教学基本要求掌握：膜两侧pH对药品跨膜转运影响及其相关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积药理学意义和计算公式；掌握肝药酶特征、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药品作用影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环药理学意义及二者对药品作用影响；掌握药品消除及消除速率基本概念，熟悉经典量效曲线、房室模型、屡次定时定量重复给药动力学及其计算；掌握药品消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等药理学意义及其表示公式。熟悉：药品吸收、分布概念及其影响原因；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解：药品跨膜转运主要形式和特点；了解药品体内生物转化（代谢）概念及主要方式；了解药品排泄概念和排泄主要路径。2/7/2026药理学第3页Definition体内药品浓度随时间改变动力学规律药品体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)2/7/2026药理学第4页DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination2/7/2026药理学第5页第一节第二章DrugTransport药品分子跨膜转运2/7/2026药理学第6页一、药品经过细胞膜方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散滤过2/7/2026药理学第7页简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散2/7/2026药理学第8页1．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜类脂相而经过特点：

转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药品解离度(pKa)相关2/7/2026药理学第9页酸性药

(Acidicdrug):HA

H++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）

分子型极性低，亲脂，可经过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+2/7/2026药理学第10页Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药品分子解离多少pKa-pH2/7/2026药理学第11页A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量1012/7/2026药理学第12页某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何方法加速脑内药品排至外周,并从尿内排出？?问题2/7/2026药理学第13页肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10

10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能经过，分子量>100者即不能经过水溶性小分子药品经过细胞膜水通道，受流体静压或渗透压影响。2.滤过（Filtration）2/7/2026药理学第14页毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中溶质均能经过2/7/2026药理学第15页3．主动转运(Activetransport)

逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：2/7/2026药理学第16页4．易化扩散

(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特异性载体Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能2/7/2026药理学第17页药品体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二节2/7/2026药理学第18页从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药品解离影响小主要在小肠1．吸收(Absorption)2/7/2026药理学第19页胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔 0.5-l.0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积

通透系数厚度2/7/2026药理学第20页首过消除(Firstpasseliminaiton)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药品经肝静脉入全身循环上腔静脉药品经肝门静脉入肝脏小肠吸收药品2/7/2026药理学第21页（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被动扩散＋过滤吸收快而全2/7/2026药理学第22页（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药品（全麻药）直接进入肺泡，吸收快速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2

)（4）经皮给药(Transdermal)

脂溶性药品可经过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。2/7/2026药理学第23页药品从血循抵达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Distribution)Freedrug

BoundDrugMetabolitesReceptorFree

boundTissueFree

boundExcretionBlood2/7/2026药理学第24页脂溶度局部pH和药品离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution2/7/2026药理学第25页血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”2/7/2026药理学第26页DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding2/7/2026药理学第27页血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞组成2/7/2026药理学第28页胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药品经过胎盘转运方式主要是简单扩散。大多数药品均能进入胎儿。胎盘屏障（Placentalbarrier）2/7/2026药理学第29页3.代谢（生物转化)

Metabolism,Biotransformation代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾2/7/2026药理学第30页PhaseI药品结合药品无活性活性

或

药品亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药品或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式2/7/2026药理学第31页药品氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系2/7/2026药理学第32页药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等

本身耐受性(引发耐药)交叉耐受性(同一药品代谢酶底物)药酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普罗地芬等竞争代谢路径而造成药品代谢酶被抑制。 药品代谢酶活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日

4日2/7/2026药理学第33页排泄路径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药品经肾脏排泄方式2/7/2026药理学第34页LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄2/7/2026药理学第35页体内药品药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章第三节2/7/2026药理学第36页一、单次给药0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服2/7/2026药理学第37页hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ng

h/mL反应药品体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度时间,多为2（1-3）hrs2/7/2026药理学第38页二、屡次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs

稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

屡次给药意在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life2/7/2026药理学第39页药品在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%2/7/2026药理学第40页药品消除动力学EliminationKinetics第二章第四节2/7/2026药理学第41页

体内药品浓度因不停消除而随时间不停改变一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药品浓度时间零级一级零级一级2/7/2026药理学第42页低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学2/7/2026药理学第43页药品代谢动力学主要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第五节2/7/2026药理学第44页血浆药品浓度消除二分之一所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5

C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药品浓度血浆药品浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变2/7/2026药理学第45页单位时间内机体去除药品速率。单位时间内多少容积血浆中药品被去除，反应肝肾功效单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）2/7/2026药理学第46页体内药品总量和血浆药品浓度之比

Vd＝D／C三、表观分布容积（Volumeofdistribution）构想药品均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药品分布所需容积。数学概念，并不代表详细生理空间。给药剂量或体内药品总量与血药品浓度百分比常数2/7/2026药理学第47页DrugVolume(L/70kg)阿平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药品Vd关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药品因在组织内蓄积而致高Vd值部分惯用药品Vd总体液：42L2/7/2026药理学第48页

推测药品在体内分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包含心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/CVd临床应用意义2/7/2026药理学第49页

药品抵达全身血循环内相对量和速度2.吸收速度：比较

Tmax

绝对生物利用度：F=

100%AUC血管外AUC静注

不一样制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相对量

相对生物利用度：2/7/2026药理学第50页同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药企业产品B制药企业生产两批产品2/7/2026药理学第51页药品剂量设计和优化DosagedesignandOptimization第二章第六节2/7/2026药理学第52页一、靶浓度（targetconcentration）安全有效平