肿瘤干细胞代谢重编程干预新策略

肿瘤干细胞代谢重编程干预新策略演讲人01.02.03.04.05.目录肿瘤干细胞代谢重编程干预新策略肿瘤干细胞代谢重编程的生物学基础肿瘤干细胞代谢重编程的干预新策略挑战与展望总结01肿瘤干细胞代谢重编程干预新策略02肿瘤干细胞代谢重编程的生物学基础肿瘤干细胞代谢重编程的生物学基础肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）作为肿瘤组织中具有自我更新、多向分化及肿瘤起始能力的亚群，是肿瘤复发、转移和耐药的“种子细胞”。近年来，研究表明CSCs的恶性表型高度依赖其独特的代谢重编程（MetabolicReprogramming），这种重编程不仅为CSCs提供能量和生物合成前体，更通过代谢信号通路调控其干性维持、微环境适应及治疗抵抗。深入解析CSCs代谢重编程的机制，并开发针对性干预策略，已成为攻克肿瘤难题的关键突破口。1肿瘤干细胞的定义与核心特性CSCs的概念最早源于对白血病的研究，后续在乳腺癌、脑瘤、结直肠癌等多种实体瘤中均被证实其存在。其核心特性包括：01-多向分化潜能：分化为异质性肿瘤细胞，构成肿瘤的组织结构多样性；03-治疗抵抗性：通过增强DNA修复、药物外排、凋亡抵抗等机制，对化疗、放疗及靶向治疗产生耐受。05-自我更新能力：通过不对称分裂维持CSCspool的稳定性，确保肿瘤的持续生长；02-肿瘤起始能力：在免疫缺陷小鼠中可形成与原发瘤组织学特征一致的肿瘤，且致瘤性显著低于非CSCs；04这些特性使CSCs成为肿瘤难以根治的根源，而其代谢重编程正是维持这些特性的核心驱动力之一。062代谢重编程的核心特征与正常细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量不同，CSCs的代谢重编程表现为“代谢灵活性”（MetabolicFlexibility），即根据微环境氧浓度、营养availability及治疗压力动态调整代谢模式。其核心特征包括：1.2.1糖代谢重编程：以有氧糖酵解为主，但OXPHOS能力保留尽管Warburg效应（即有氧糖酵解）是肿瘤细胞的普遍特征，但CSCs的糖代谢更具“可逆性”。在低氧或营养匮乏时，CSCs可通过糖酵解快速产生ATP和中间产物（如磷酸戊糖途径产生的NADPH、3-磷酸甘油醛用于脂质合成）；而在氧供充足时，CSCs线粒体OXPHOS活性显著升高，通过脂肪酸氧化（FAO）和TCA循环维持能量供应。这种“双轨制”糖代谢模式，使CSCs能适应肿瘤微环境的剧烈波动，是其存活和干性维持的关键。2代谢重编程的核心特征2.2脂质代谢重编程：以脂质合成与储存为主脂质不仅是细胞膜的结构成分，更是信号分子（如脂质第二信使）和能量储存形式。CSCs通过上调脂质合成关键酶（如ACC、FASN）和脂肪酸摄取蛋白（如CD36、FABP4），促进脂质合成与储存；同时，通过增强自噬介导的脂质分解（lipophagy），为OXPHOS提供能量底物。值得注意的是，CSCs的脂滴（LipidDroplets）含量显著高于非CSCs，脂滴不仅是“脂质仓库”，还可通过隔离脂质毒性分子（如游离脂肪酸）和储存信号分子（如前列腺素E2），参与干性调控。1.2.3氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与必需氨基酸摄取增强谷氨酰胺是CSCs最关键的氨基酸代谢底物，通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸后，进入TCA循环生成α-酮戊二酸（α-KG），支持线粒体呼吸；同时，谷氨酰胺代谢产生的还原型辅酶Ⅱ（NADPH）维持细胞氧化还原平衡。2代谢重编程的核心特征2.2脂质代谢重编程：以脂质合成与储存为主此外，CSCs对必需氨基酸（如亮氨酸、丝氨酸）的摄取能力显著增强：亮氨酸通过激活mTORC1通路促进蛋白质合成和细胞增殖；丝氨酸通过一碳单位代谢为核苷酸合成提供原料，支持CSCs的自我更新。2代谢重编程的核心特征2.4线粒体功能重塑：以“质”代“量”的代谢枢纽CSCs的线粒体数量虽少于非CSCs，但线粒体膜电位、呼吸链复合物活性及动态融合/分裂能力显著增强。线粒体不仅是能量工厂，更是代谢信号调控中心：其产生的活性氧（ROS）在低水平时可促进CSCs的自我更新（通过激活HIF-1α、NF-κB等通路）；而线粒体动力学（融合蛋白MFN1/2、分裂蛋白DRP1）的平衡则影响CSCs的代谢可塑性和耐药性。3代谢重编程与CSCs恶性表型的关联CSCs的代谢重编程并非简单的能量供应调整，而是通过代谢产物和信号通路深度整合干性调控网络：-干性维持：糖酵解中间产物3-磷酸甘油醛可通过表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化）激活OCT4、SOX2、NANOG等干性基因；谷氨酰胺代谢产生的α-KG作为去甲基化酶（TET、JmjC结构域蛋白）的辅因子，促进干性基因的转录激活。-治疗抵抗：FAO产生的NADPH增强谷胱甘肽（GSH）合成，清除化疗药物诱导的ROS；脂滴隔离化疗药物（如阿霉素），降低药物有效浓度；糖酵解产生的乳酸酸化微环境，抑制免疫细胞活性，同时诱导M2型巨噬细胞极化，形成免疫抑制性微环境。3代谢重编程与CSCs恶性表型的关联-转移潜能：CSCs通过增强糖酵解和胶原合成（依赖脯氨酸羟化酶），降解细胞外基质（ECM），促进侵袭；脂质代谢产生的花生四烯酸（AA）通过环氧合酶-2（COX-2）促进前列腺素E2（PGE2）合成，激活EMT（上皮-间质转化）通路，增强转移能力。03肿瘤干细胞代谢重编程的干预新策略肿瘤干细胞代谢重编程的干预新策略基于CSCs代谢重编程的机制，干预策略需聚焦于“阻断代谢弱点”和“恢复代谢正常化”两大方向。近年来，随着对代谢异质性和代谢互作网络认识的深入，一系列新型干预策略被提出，并展现出良好的临床转化前景。1靶向糖代谢重编程：打破“能量-干性”恶性循环1.1抑制糖酵解关键酶：从“供能”到“供料”的双重阻断糖酵解中的己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）及乳酸脱氢酶A（LDHA）是CSCs代谢的核心调控节点。-HK2抑制剂：2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）是首个进入临床试验的HK2抑制剂，通过竞争性结合HK2的葡萄糖结合位点，抑制糖酵解第一步反应。研究表明，2-DG可显著降低乳腺癌CSCs的ALDH活性（干性标志物），通过抑制N-糖基化诱导内质网应激，促进CSCs凋亡。然而，2-DG对正常细胞的糖酵解也有抑制作用，临床应用中需关注剂量限制性毒性。-PKM2激活剂：TEPP-46等PKM2激活剂可促进PKM2形成四聚体，增强其催化活性，减少糖酵解中间产物向生物合成途径分流。在胶质瘤干细胞（GSCs）中，TEPP-46通过抑制PKM2核转位，阻断其与STAT3的相互作用，降低干性基因表达，增强替莫唑胺（TMZ）的化疗敏感性。1靶向糖代谢重编程：打破“能量-干性”恶性循环1.1抑制糖酵解关键酶：从“供能”到“供料”的双重阻断-LDHA抑制剂：GSK2816126可抑制LDHA活性，减少乳酸产生，逆转酸性微环境。在胰腺癌CSCs中，LDHA抑制剂联合PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长，其机制与乳酸减少后T细胞浸润增加及CSCs免疫原性增强相关。1靶向糖代谢重编程：打破“能量-干性”恶性循环1.2阻断葡萄糖摄取：剥夺“燃料”供应葡萄糖转运蛋白（GLUTs）是葡萄糖进入细胞的“门户”，其中GLUT1和GLUT3在CSCs中高表达。-GLUT1抑制剂：WZB117可抑制GLUT1的葡萄糖转运活性，显著降低白血病干细胞的葡萄糖摄取，通过抑制mTORC1通路诱导细胞周期阻滞。在临床前模型中，WZB117联合阿糖胞苷可显著延长白血病小鼠的生存期。-GLUT3靶向siRNA：通过纳米载体递送GLUT3siRNA，可特异性沉默CSCs的GLUT3表达。在乳腺癌模型中，该策略能显著降低CSCs比例，抑制肿瘤起始能力，且对正常组织的葡萄糖代谢影响较小。1靶向糖代谢重编程：打破“能量-干性”恶性循环1.2阻断葡萄糖摄取：剥夺“燃料”供应2.1.3干扰糖酵解与OXPHOS的动态平衡：诱导“代谢危机”CSCs的代谢灵活性使其能在糖酵解和OXPHOS间切换，因此“同时阻断两条通路”可诱导能量耗竭。-糖酵解抑制剂+OXPHOS抑制剂：2-DG（糖酵解抑制剂）+鱼藤酮（OXPHOS抑制剂）联合用药可显著降低肝癌CSCs的ATP水平，通过激活AMPK/mTOR通路抑制自噬，诱导CSCs凋亡。-代谢“饥饿疗法”：生酮饮食（KD）通过降低血糖水平，减少糖酵解底物供应；同时，酮体（β-羟基丁酸）可竞争性抑制GLUT1的表达，进一步限制CSCs的葡萄糖摄取。在胶质瘤模型中，KD联合放疗可显著延长生存期，其机制与酮体抑制HDAC3、激活Nrf2抗氧化通路相关。2靶向脂质代谢重编程：抑制“膜合成-信号转导”轴2.1抑制脂质合成：切断“建筑材料”来源脂质合成关键酶ACC、FASN和SCD1是CSCs脂质代谢的核心靶点。-FASN抑制剂：奥利司他（Orlistat，FDA批准的减肥药）是FASN的变构抑制剂，通过抑制棕榈酸合成，降低CSCs的脂质含量。在乳腺癌模型中，奥利司他可降低CD44+/CD24-亚群比例，通过抑制EGFR/PI3K/Akt通路逆转干性表型。-ACC抑制剂NDI-091143可抑制ACC活性，减少丙二酰辅酶A合成，阻断脂肪酸合成。在胰腺癌CSCs中，ACC抑制剂通过增加脂质过氧化，激活铁死亡（Ferroptosis），增强吉西他滨的化疗敏感性。2靶向脂质代谢重编程：抑制“膜合成-信号转导”轴2.2抑制脂肪酸摄取：阻断“外源脂质”供应CD36是脂肪酸摄取的关键蛋白，在CSCs中高表达，与肿瘤转移和干性正相关。-CD36抗体：FA6-152可结合CD36，抑制脂肪酸摄取。在黑色素瘤模型中，FA6-152能显著降低肺转移灶中CSCs的比例，其机制与减少脂质积累、抑制FAO及mTORC1活化相关。-CD36小分子抑制剂：SSO（Sulfo-N-succinimidyloleate）通过共价修饰CD36的脂肪酸结合位点，阻断其功能。在结直肠癌模型中，SSO联合5-FU可显著抑制肿瘤生长，延长生存期。2靶向脂质代谢重编程：抑制“膜合成-信号转导”轴2.3促进脂质分解：诱导“脂质毒性”自噬介导的脂质分解（lipophagy）是CSCs在营养匮乏时维持能量供应的重要途径，抑制lipophagy可导致脂滴积累和脂质毒性。01-激素敏感性脂肪酶（HSL）激活剂：可促进脂滴中甘油三酯分解为游离脂肪酸。在乳腺癌CSCs中，HSL激活剂通过增加游离脂肪酸氧化，抑制干性基因表达，降低致瘤性。03-自噬抑制剂：氯喹（CQ）或巴弗洛霉素A1（BafA1）可抑制溶酶体活性，阻断lipophagy。在肝癌CSCs中，自噬抑制剂导致游离脂肪酸积累，诱导线粒体功能障碍和ROS爆发，促进CSCs凋亡。023靶向氨基酸代谢重编程：破坏“氮源-还原力”平衡3.1抑制谷氨酰胺代谢：阻断“TCA循环-抗氧化”轴谷氨酰胺酶（GLS）是谷氨酰胺代谢的第一步限速酶，其催化产物谷氨酸是谷胱甘肽（GSH）和α-酮戊二酸（α-KG）的前体。-GLS抑制剂：CB-839（Telaglenastat）是口服GLS抑制剂，在临床试验中显示出对多种肿瘤的活性。在胰腺癌模型中，CB-839可降低GSH水平，增加ROS积累，通过激活JNK/p38通路诱导CSCs凋亡；联合PD-1抗体可增强T细胞浸润，逆转免疫抑制微环境。-谷氨氨酸载体（ASCT2）抑制剂：V-9302可抑制ASCT2的谷氨氨酸转运活性，阻断谷氨氨酸摄取。在胶质瘤干细胞中，V-9302通过抑制mTORC1通路，降低干性标志物SOX2的表达，增强TMZ敏感性。3靶向氨基酸代谢重编程：破坏“氮源-还原力”平衡3.2抑制必需氨基酸摄取：限制“生长信号”输入亮氨酸是mTORC1通路的激活剂，其转运蛋白LAT1在CSCs中高表达；丝氨酸通过一碳单位代谢为核苷酸合成提供原料，其合成酶PHGDH在CSCs中过表达。-LAT1抑制剂：JPH203可抑制LAT1介导的亮氨酸转运，抑制mTORC1活化。在非小细胞肺癌模型中，JPH203可显著降低CD133+亚群比例，通过抑制c-Myc表达逆转干性表型。-PHGDH抑制剂：NCT-503可抑制PHGDH活性，减少丝氨酸合成。在乳腺癌CSCs中，NCT-503通过抑制dNTP合成，诱导DNA损伤和细胞周期阻滞，降低致瘤能力。3靶向氨基酸代谢重编程：破坏“氮源-还原力”平衡3.3调控一碳单位代谢：干扰“核苷酸-甲基化”平衡一碳单位代谢是丝氨酸、甘氨酸和叶酸代谢的交叉点，为核苷酸合成和甲基化反应提供原料。-MTHFD2抑制剂：MTHFD2是线粒体一碳单位代谢的关键酶，在CSCs中高表达。AI-3-324可抑制MTHFD2活性，减少NADPH和嘌呤合成，诱导CSCs能量危机。在白血病模型中，MTHFD2抑制剂联合阿糖胞苷可显著抑制白血病干细胞增殖。4靶向线粒体代谢重编程：破坏“能量-信号”枢纽4.1抑制线粒体呼吸链复合物：阻断OXPHOS线粒体呼吸链复合物Ⅰ（NADH脱氢酶）和复合物Ⅲ（细胞色素bc1复合物）是CSCsOXPHOS的关键靶点。-复合物Ⅰ抑制剂：IACS-010759可抑制复合物Ⅰ活性，阻断电子传递链，减少ATP合成。在卵巢癌CSCs中，IACS-010759通过激活AMPK，抑制mTORC1通路，降低干性基因表达；联合紫杉醇可显著抑制肿瘤生长。-复合物Ⅲ抑制剂：抗霉素A可抑制复合物Ⅲ活性，增加ROS产生。在结直肠癌CSCs中，抗霉素A通过诱导线粒体功能障碍和DNA损伤，促进CSCs凋亡。4靶向线粒体代谢重编程：破坏“能量-信号”枢纽4.2调控线粒体动力学：破坏“融合-分裂”平衡线粒体融合（MFN1/2、OPA1）和分裂（DRP1、MFF）的动态平衡维持线粒体功能异常，影响CSCs代谢可塑性。-DRP1抑制剂：Mdivi-1可抑制DRP1的GTP酶活性，阻断线粒体分裂。在乳腺癌模型中，Mdivi-1促进线粒体融合，增加线粒体膜电位和OXPHOS活性，通过抑制HIF-1α通路降低CSCs比例。-MFN2激动剂：通过过表达MFN2促进线粒体融合，改善线粒体功能。在肝癌CSCs中，MFN2过表达可减少ROS积累，抑制自噬，降低干性标志物OCT4的表达。4靶向线粒体代谢重编程：破坏“能量-信号”枢纽4.3诱导线粒体自噬：清除“功能异常”的线粒体线粒体自噬（Mitophagy）是清除受损线粒体的过程，CSCs通过增强线粒体自噬维持线粒体稳态。-PINK1/Parkin通路抑制剂：Mdivi-1（同时抑制DRP1和PINK1/Parkin通路）可阻断线粒体自噬。在胶质瘤干细胞中，抑制线粒体自噬导致受损线粒体积累，增加ROS和细胞凋亡。-FUNDC1抑制剂：FUNDC1是缺氧诱导的线粒体自噬受体，在CSCs中高表达。siRNA沉默FUNDC1可抑制缺氧诱导的线粒体自噬，增强CSCs对放疗的敏感性。2.5靶向代谢微环境交互：打破“CSCs-基质-免疫”协同网络肿瘤微环境（TME）中的基质细胞（成纤维细胞、免疫细胞）与CSCs存在代谢互作，共同维持CSCs的干性和免疫抑制。4靶向线粒体代谢重编程：破坏“能量-信号”枢纽5.1阻断乳酸穿梭：逆转“免疫抑制”微环境1CSCs通过糖酵解产生大量乳酸，通过单羧酸转运蛋白（MCT1/4）分泌到细胞外，酸化TME，抑制T细胞活性，并诱导M2型巨噬细胞极化。2-MCT4抑制剂：AZD3965可抑制MCT4介导的乳酸外排，导致CSCs内乳酸积累，抑制糖酵解。在黑色素瘤模型中，AZD3965联合PD-1抗体可增加CD8+T细胞浸润，逆转免疫抑制微环境。3-LDH-A抑制剂：GSK2816126可减少乳酸产生，降低TME酸性。在肺癌模型中，LDH-A抑制剂可增强树突状细胞的抗原呈递能力，促进T细胞活化。4靶向线粒体代谢重编程：破坏“能量-信号”枢纽5.2阻断谷氨酰胺穿梭：抑制“基质支持”作用肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌谷氨酰胺支持CSCs代谢，形成“CAF-CSCs”代谢共生关系。-谷氨酰胺转运蛋白抑制剂：联合抑制CSCs的ASCT2和CAFs的xCT（系统xc-谷氨氨酸/胱氨酸转运蛋白），可阻断谷氨酰胺循环。在胰腺癌模型中，该策略可显著降低CSCs的谷氨酰胺摄取，抑制其生长和转移。4靶向线粒体代谢重编程：破坏“能量-信号”枢纽5.3调节免疫细胞代谢：增强“抗肿瘤免疫”免疫细胞（如T细胞、NK细胞）的代谢活性与其功能密切相关，CSCs通过代谢竞争抑制免疫细胞功能。-IDO1抑制剂：Indoximod可抑制吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1），阻断色氨酸代谢，减少犬尿氨酸产生。在黑色素瘤模型中，IDO1抑制剂可增加T细胞浸润，恢复T细胞功能，联合PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长。6靶向表观遗传-代谢调控轴：恢复“代谢-基因表达”平衡代谢产物是表观遗传修饰的底物，CSCs通过代谢重编程影响DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传过程，进而维持干性。6靶向表观遗传-代谢调控轴：恢复“代谢-基因表达”平衡6.1调控组蛋白乙酰化：抑制“干性基因”表达乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）是组蛋白乙酰化的供体，CSCs通过增强糖酵解和脂肪酸合成增加Acetyl-CoA水平，促进组蛋白乙酰化，激活干性基因。01-HDAC抑制剂：伏立诺他（Vorinostat）可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），增加组蛋白乙酰化。在乳腺癌CSCs中，伏立诺他可激活p21通路，抑制细胞增殖，降低致瘤性。03-ACLY抑制剂：SB-204990可抑制ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY），阻断Acetyl-CoA合成。在白血病干细胞中，ACLY抑制剂可降低组蛋白H3K27乙酰化水平，抑制MYC等干性基因表达，诱导细胞分化。026靶向表观遗传-代谢调控轴：恢复“代谢-基因表达”平衡6.2调控DNA甲基化：逆转“沉默抑癌基因”S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是DNA甲基化的供体，CSCs通过增强蛋氨酸循环增加SAM水平，导致抑癌基因高甲基化。-DNMT抑制剂：5-氮杂胞苷（5-Aza-CdR）可抑制DNA甲基转移酶（DNMT），恢复抑癌基因表达。在结直肠癌CSCs中，5-Aza-CdR可激活p16INK4a基因，抑制细胞周期进展，降低干性标志物CD133的表达。6靶向表观遗传-代谢调控轴：恢复“代谢-基因表达”平衡6.3调控组蛋白甲基化：抑制“促癌信号”α-酮戊二酸（α-KG）是组蛋白去甲基化酶（KDMs）和TET酶的辅因子，CSCs通过谷氨酰胺代谢增加α-KG水平，促进组蛋白去甲基化，激活促癌信号。-KDM4/5抑制剂：KDM4A抑制剂CPI-455可抑制组蛋白H3K9去甲基化，沉默MYC等促癌基因。在胶质瘤干细胞中，KDM4A抑制剂可降低干性标志物SOX2的表达，增强TMZ敏感性。7联合治疗策略：克服“代谢代偿”与“治疗抵抗”单一代谢靶向治疗易因代谢代偿（如糖酵解抑制后OXPHOS增强）和治疗抵抗（如CSCs干性增强）而失效，联合治疗是提高疗效的关键。7联合治疗策略：克服“代谢代偿”与“治疗抵抗”7.1代谢靶向药+传统化疗/放疗-糖酵解抑制剂+化疗：2-DG联合阿霉素可增加乳腺癌CSCs的ROS积累，抑制ABCG2介导的药物外排，增强化疗敏感性。-OXPHOS抑制剂+放疗：IACS-010759联合放疗可增加肝癌CSCs的DNA双链断裂，通过抑制ATP依赖的DNA修复通路增强放疗敏感性。7联合治疗策略：克服“代谢代偿”与“治疗抵抗”7.2代谢靶向药+免疫检查点抑制剂-G