肿瘤干细胞代谢重编程与肿瘤进展

肿瘤干细胞代谢重编程与肿瘤进展演讲人CONTENTS肿瘤干细胞代谢重编程与肿瘤进展引言：肿瘤干细胞代谢重编程——肿瘤进展的“核心引擎”目录01肿瘤干细胞代谢重编程与肿瘤进展02引言：肿瘤干细胞代谢重编程——肿瘤进展的“核心引擎”引言：肿瘤干细胞代谢重编程——肿瘤进展的“核心引擎”作为一名长期致力于肿瘤微环境与代谢调控研究的科研工作者，我在实验室的显微镜下、在临床样本的数据中，反复见证着一个现象：肿瘤如同一个具有“智能”的生态系统，而其中的肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）则是这个系统的“种子细胞”。它们不仅具备自我更新、多向分化的能力，更通过独特的代谢重编程策略，在缺氧、营养匮乏、药物压力等恶劣环境中顽强生存，驱动肿瘤从发生、发展、侵袭到转移的全进程。代谢重编程本是细胞适应环境的基本生存策略，但在肿瘤干细胞中，这一过程被“异化”为驱动肿瘤恶性的核心机制。与肿瘤细胞相比，肿瘤干细胞的代谢重编程更具“灵活性”与“适应性”——它们不仅依赖经典的Warburg效应，更通过氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸合成与氧化、氨基酸代谢等多途径的动态平衡，维持其干性特征，并塑造利于肿瘤进展的微环境。可以说，理解肿瘤干细胞代谢重编程的机制，犹如掌握了肿瘤进展的“密码本”，为精准靶向治疗提供了全新视角。引言：肿瘤干细胞代谢重编程——肿瘤进展的“核心引擎”本文将从肿瘤干细胞代谢重编程的主要特征、驱动肿瘤进展的核心机制、关键调控网络三个维度，系统阐述这一领域的研究进展，并结合临床实践需求，展望未来转化研究方向。二、肿瘤干细胞代谢重编程的主要特征：从“被动适应”到“主动调控”肿瘤干细胞代谢重编程并非简单的代谢通路增强或减弱，而是通过重编程代谢酶活性、代谢产物流向及信号网络，构建一套“以干性维持为核心”的代谢体系。其特征可概括为“糖代谢偏好性、线粒体功能可塑性、脂代谢动态平衡、氨基酸代谢重依赖”四大维度，每一维度均与肿瘤干细胞的生物学行为密切相关。糖代谢：从“高效供能”到“干性调控”的双刃剑糖代谢是肿瘤干细胞能量与物质供应的基础，其重编程以“糖酵解增强”为核心，但并非完全依赖糖酵解，而是在不同微环境条件下实现糖酵解与OXPHOS的动态切换。糖代谢：从“高效供能”到“干性调控”的双刃剑糖酵解途径的“超级活化”：满足高增殖需求肿瘤干细胞即使在氧气充足条件下，仍表现出显著的Warburg效应——葡萄糖通过糖酵解转化为乳酸，而非完全进入线粒体氧化磷酸化。这一过程并非低效，而是通过“牺牲产能效率”换取“中间产物快速合成”，以满足其快速增殖对ATP、核酸、脂质的需求。例如，我们在胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中发现，其葡萄糖摄取量是普通肿瘤细胞的3-5倍，关键糖酵解酶己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）的表达水平显著升高。其中，PKM2作为“代谢开关”，不仅催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸，还能在低葡萄糖时转位至细胞核，与β-catenin、HIF-1α等转录因子结合，激活干性基因（如Nanog、Oct4）的表达，直接促进肿瘤干细胞自我更新。糖代谢：从“高效供能”到“干性调控”的双刃剑线粒体氧化磷酸化的“备用引擎”：应对环境压力尽管糖酵解增强，但肿瘤干细胞并未完全抛弃线粒体功能。在缺氧、营养匮乏或药物诱导的压力环境下，肿瘤干细胞会“切换”至OXPHOS依赖模式，通过线粒体呼吸链产生ATP，维持存活能力。例如，我们在乳腺癌干细胞（BCSCs）中观察到，当葡萄糖浓度低于1mM时，其线粒体膜电位（ΔΨm）显著升高，电子传递链复合物Ⅰ、Ⅳ活性增强，同时脂肪酸氧化（FAO）相关酶（如CPT1A、ACADM）表达上调，为OXPHOS提供底物。这种“双轨制”供能模式，使肿瘤干细胞在不同微环境条件下均能保持代谢灵活性，是其抵抗治疗压力的关键基础。脂代谢：从“能量储存”到“膜构建与信号枢纽”的重塑脂质不仅是细胞能量储存的形式，更是生物膜合成、信号分子生成的重要原料。肿瘤干细胞通过上调脂质合成途径、促进脂肪酸氧化，维持膜流动性、干性信号通路激活，以及应对氧化应激。脂代谢：从“能量储存”到“膜构建与信号枢纽”的重塑脂肪酸合成的“持续激活”：支持膜成分与脂质信号分子生成肿瘤干细胞的高增殖速率需要大量合成细胞膜（磷脂、胆固醇）及脂质第二信使（如前列腺素、鞘脂）。我们研究发现，肝癌干细胞（LCSCs）中脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的表达较普通肿瘤细胞升高2-3倍，其催化产物软脂酸不仅是膜磷合成的原料，还能通过修饰HIF-1α、Wnt/β-catenin等信号通路，促进干性维持。此外，脂滴作为脂质储存的主要形式，在肿瘤干细胞中显著增多——我们在胰腺导管腺癌干细胞（PDACSCs）中观察到，脂滴数量与干性标志物CD44、CD133的表达呈正相关，当营养匮乏时，脂滴通过β-氧化分解供能，延长肿瘤干细胞的饥饿耐受时间。脂代谢：从“能量储存”到“膜构建与信号枢纽”的重塑脂肪酸氧化的“动态平衡”：维持OXPHOS与ROS稳态FAO是肿瘤干细胞在代谢压力下维持OXPHOS的重要途径。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）作为FAO的限速酶，在多种肿瘤干细胞中高表达——例如，在急性髓系白血病干细胞（LSCs）中，CPT1A介导的FAO不仅产生ATP，还能通过NADPH生成减少活性氧（ROS）积累，避免氧化应激对干性细胞的损伤。值得注意的是，FAO与自噬存在“正反馈循环”：当脂质储备不足时，自噬降解细胞器提供游离脂肪酸，进一步激活FAO，这一机制在化疗耐药的肿瘤干细胞中尤为显著。（三）氨基酸代谢：从“蛋白质合成”到“表观遗传与氧化还原稳态”的延伸氨基酸不仅是蛋白质合成的基石，更是参与一碳单位代谢、谷胱甘肽合成、组蛋白修饰等关键过程的“多功能分子”。肿瘤干细胞通过特异性依赖某些氨基酸代谢途径，维持其干性与基因组稳定性。脂代谢：从“能量储存”到“膜构建与信号枢纽”的重塑谷氨酰胺代谢的“支点作用”：连接TCA循环与抗氧化防御谷氨酰胺是肿瘤干细胞最依赖的氨基酸之一，其通过“谷氨酰胺分解-α-酮戊二酸（α-KG）-TCA循环”轴，为线粒体提供碳骨架，同时通过谷胱甘肽（GSH）合成维持氧化还原平衡。我们在非小细胞肺癌干细胞（NSCLCSCs）中发现，谷氨酰胺酰胺转移酶（GLS）的表达与干性标志物ALDH1A1呈正相关，敲低GLS后，细胞内α-KG水平下降，TCA循环受阻，同时GSH合成减少，ROS积累显著增加，导致干细胞自我更新能力丧失。此外，谷氨酰胺衍生的氨（NH₃）还能通过表观遗传修饰（如组蛋白去甲基化酶KDM4/6激活）促进干性基因表达，形成“代谢-表观遗传”调控环。脂代谢：从“能量储存”到“膜构建与信号枢纽”的重塑谷氨酰胺代谢的“支点作用”：连接TCA循环与抗氧化防御2.丝氨酸/甘氨酸代谢的“一碳单位枢纽”：支持核苷酸合成与甲基化反应丝氨酸和甘氨酸是一碳单位代谢的主要来源，其通过叶酸循环为嘌呤、胸苷合成提供甲基，同时参与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）生成，调控DNA、蛋白质甲基化。我们在神经胶质瘤干细胞（GSCs）中观察到，丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT2）的表达是维持其干性的关键——SHMT2催化丝氨酸转化为甘氨酸，生成的一碳单位通过亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）转化为甲基四氢叶酸，为胸苷合成酶提供甲基，支持快速增殖所需的DNA复制。当丝氨酸缺乏时，GSCs通过上调转硫途径（以半胱氨酸替代甘氨酸）维持GSH合成，但这种替代会消耗SAM，导致组蛋白H3K9me3甲基化水平下降，干性基因异常激活，反而促进肿瘤进展。线粒体功能：“代谢工厂”与“信号平台”的双重角色线粒体不仅是OXPHOS的主要场所，更是调控细胞凋亡、自噬、钙信号的核心细胞器。肿瘤干细胞通过线粒体形态（线粒体网络融合/分裂）、功能（膜电位、ROS水平）的动态调控，平衡能量供应与信号转导。线粒体功能：“代谢工厂”与“信号平台”的双重角色线粒体融合：“代谢稳态”的保障线粒体融合蛋白（如MFN1/2、OPA1）在肿瘤干细胞中高表达，促进线粒体网络形成。我们在卵巢癌细胞系（OVCAR-3）分离的干细胞中发现，线粒体融合后，膜电位更稳定，电子传递链效率提升，同时ROS水平维持在“低稳态”——既避免高ROS诱导的凋亡，又通过适度ROS激活HIF-1α、NF-κB等促存活信号通路。值得注意的是，线粒体融合还通过促进线粒体与内质网接触（MERCs），增强钙离子信号转导，激活CaMKKβ-AMPK-LKB1通路，抑制mTORC1活性，维持细胞自噬与干性的平衡。线粒体功能：“代谢工厂”与“信号平台”的双重角色线粒体分裂：“应激响应”的开关当肿瘤干细胞面临化疗、缺氧等压力时，线粒体分裂蛋白（如DRP1、FIS1）被激活，线粒体碎片化。这种“分裂”并非功能衰退，而是通过增加线粒体数量，提升代谢灵活性——例如，在紫杉醇处理的乳腺癌干细胞中，DRP1介导的线粒体分裂促进线粒体自噬（mitophagy），清除受损线粒体，同时通过释放细胞色素C（CytC）激活Nrf2抗氧化通路，增强药物抵抗能力。然而，过度分裂会导致线粒体功能崩溃，我们在实验中发现，抑制DRP1可诱导肿瘤干细胞凋亡，提示靶向线粒体分裂可能是清除干细胞的有效策略。三、代谢重编程驱动肿瘤进展的核心机制：从“代谢适应”到“恶性表型”的转化肿瘤干细胞的代谢重编程并非孤立存在，而是通过代谢产物、代谢酶、信号网络的“跨界调控”，直接驱动肿瘤进展的各个环节——包括自我更新与分化、侵袭与转移、免疫逃逸、治疗耐药等。这种“代谢-表型”的偶联，是肿瘤干细胞维持恶性表型的核心逻辑。维持自我更新与干性：代谢产物作为“表观遗传调控因子”肿瘤干细胞的“干性”（self-renewalandpluripotency）是由核心转录因子（如Oct4、Sox2、Nanog）调控的，而代谢重编程通过提供“表观遗传修饰底物”，直接调控这些因子的表达，形成“代谢-干性”正反馈环。1.乳酸：从“代谢废物”到“表观遗传调控分子”传统观点认为乳酸是糖酵解的“终产物”，但近年研究发现，乳酸在肿瘤干细胞中可作为“信号分子”参与表观遗传调控。我们在黑色素瘤干细胞（MSCs）中观察到，细胞内乳酸通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la），抑制染色质重塑复合物SWI/SNF的活性，使干性基因（OCT4、SOX2）启动子区域保持开放状态；同时，乳酸分泌至微环境后，通过GPR81受体激活ERK1/2信号通路，旁分泌促进周围干细胞自我更新。这一“自分泌-旁分泌”调控模式，使肿瘤干细胞群体在代谢压力下仍能维持干性池稳定。维持自我更新与干性：代谢产物作为“表观遗传调控因子”2.α-酮戊二酸（α-KG）：竞争性抑制“表观遗传酶”活性α-KG是TCA循环中间产物，也是组蛋白去甲基化酶（KDMs）、TETDNA去甲基化酶的辅助因子。当肿瘤干细胞处于低营养状态时，α-KG生成减少，导致KDMs活性下降——组蛋白H3K9me3、H3K27me3等抑制性甲基化修饰水平升高，抑制分基因（如GFAP、TUBB3）表达，维持干细胞“未分化”状态。相反，当α-KG积累时（如通过补充外源α-KG前体），KDMs活性恢复，干性基因沉默，干细胞向分化方向转变。这一双向调控提示，靶向α-KG代谢可能成为诱导干细胞分化的治疗策略。驱动侵袭与转移：代谢重塑“细胞骨架”与“微环境”肿瘤转移是肿瘤进展的最恶性行为，而肿瘤干细胞通过代谢重编程，获得“运动-侵袭”所需的能量、物质及微环境支持，形成“转移前微环境”（pre-metastaticniche）。1.糖酵解增强：为“上皮-间质转化”（EMT）提供ATP与中间产物EMT是肿瘤细胞获得迁移能力的关键过程，其特征是E-cadherin表达下调、N-cadherin、Vimentin表达上调，细胞骨架由“上皮型”向“间质型”转变。我们在胰腺癌干细胞（PCSCs）中发现，糖酵解关键酶PFKFB3（果糖-2,6-二磷酸激酶）的表达与EMT标志物Snail、Twist呈正相关——PFKFB3催化2,6-二磷酸果糖（F2,6BP）生成，激活PFK1，增强糖酵解通量，为EMT过程中的细胞骨架重组（如肌动蛋白应力纤维形成）提供ATP；同时，糖酵解中间产物3-磷酸甘油醛（G3P）通过激活PKCζ信号通路，促进β-catenin核转位，进一步增强EMT转录激活。驱动侵袭与转移：代谢重塑“细胞骨架”与“微环境”2.脂质代谢重编程：支持“膜伪足”形成与“膜微结构域”稳定性侵袭性肿瘤干细胞需要通过膜伪足（invadopodia）降解细胞外基质（ECM），而膜伪足的形成依赖大量膜脂质供应。我们在胶质瘤干细胞（GSCs）中观察到，胆固醇合成途径关键酶角鲨烯环化酶（SQLE）的表达与侵袭能力正相关——SQLE催化角鲨烯转化为羊毛固醇，为质膜提供胆固醇，形成“脂筏”（lipidraft）结构，聚集MMP9、MT1-MMP等基质金属蛋白酶，促进ECM降解。此外，游离脂肪酸（FFA）通过激活PPARγ信号通路，上调基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的表达，形成“降解-抗降解”平衡，为肿瘤细胞穿透基底膜创造条件。介导免疫逃逸：代谢产物抑制“免疫细胞功能”肿瘤微环境中，免疫细胞与肿瘤干细胞存在“代谢竞争”——肿瘤干细胞通过“掠夺性代谢”或“免疫抑制性代谢产物分泌”，抑制T细胞、NK细胞等免疫效应细胞的功能，形成“免疫特权”微环境。介导免疫逃逸：代谢产物抑制“免疫细胞功能”葡萄糖竞争：导致“免疫细胞糖酵解抑制”肿瘤干细胞高表达葡萄糖转运蛋白（GLUT1、GLUT3），在葡萄糖竞争中占据优势。我们在小鼠黑色素瘤模型中发现，肿瘤干细胞区域的葡萄糖浓度仅为周围免疫细胞的1/5，导致T细胞糖酵解受阻，IFN-γ分泌减少，增殖停滞；同时，低葡萄糖诱导T细胞表达PD-1，使其进入“耗竭状态”。这种“代谢耗竭”是肿瘤免疫逃逸的核心机制之一，也是联合免疫治疗（如PD-1抑制剂+糖酵解抑制剂）的理论基础。介导免疫逃逸：代谢产物抑制“免疫细胞功能”腺苷通路：代谢产物激活“免疫抑制信号”肿瘤干细胞通过CD73（胞外5'-核苷酸酶）将AMP转化为腺苷，腺苷与免疫细胞表面的A2A/A2B受体结合，激活cAMP-PKA信号通路，抑制T细胞增殖、NK细胞细胞毒性，并促进调节性T细胞（Tregs）浸润。我们在肺癌干细胞（LSCs）中观察到，CD73高表达的干细胞与患者预后不良显著相关，而靶向CD73的小分子抑制剂可显著增强PD-1抗体的抗肿瘤效果——这一发现已在临床前模型中得到验证，目前相关临床试验正在推进中。诱导治疗耐药：代谢“适应性改变”对抗药物压力治疗耐药是肿瘤复发的主要原因，而肿瘤干细胞通过代谢重编程，增强药物外排、抗氧化能力及DNA修复效率，实现对化疗、靶向治疗、放疗的抵抗。1.药物外排泵的能量供应：ABC转运体依赖的“药物清除”ATP结合盒（ABC）转运体（如ABCG2、ABCB1）是介导肿瘤干细胞耐药的关键蛋白，其功能依赖ATP供能。我们在多发性骨髓瘤干细胞（MMSCs）中发现，OXPHOS抑制剂（如寡霉素）可显著增强硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）的杀伤效果——这是由于抑制OXPHOS后，ABC转运体ATP供应不足，药物外排能力下降，细胞内药物浓度升高。此外，糖酵解产生的乳酸通过激活HIF-1α，进一步上调ABCG2表达，形成“代谢-耐药”正反馈环。诱导治疗耐药：代谢“适应性改变”对抗药物压力抗氧化系统增强：抵抗“药物诱导的氧化应激”多数化疗药物（如顺铂、阿霉素）通过诱导ROS积累杀伤肿瘤细胞，而肿瘤干细胞通过代谢重编程构建“强大抗氧化屏障”——谷胱甘肽（GSH）合成途径（GCLC、GCLM）和硫氧还蛋白（Trx）系统在干细胞中显著上调。我们在肝癌干细胞（LCSCs）中观察到，Nrf2作为抗氧化通路的“主调控因子”，通过激活GCLC表达，使GSH/GSSG比值较普通肿瘤细胞高5倍，有效清除顺铂诱导的ROS；同时，Nrf2还通过上调醛酮还原酶（AKR1B10），代谢药物产生的醛类毒性产物，进一步增强耐药性。四、肿瘤干细胞代谢重编程的调控网络：信号通路与微环境的“协同指挥”肿瘤干细胞的代谢重编程并非随机发生，而是由“内在信号通路”与“外在微环境”共同调控的精密网络。这些信号通路通过代谢酶表达、代谢产物流向、线粒体功能的动态调整，确保肿瘤干细胞在不同条件下维持其恶性表型。内在信号通路：转录因子与激酶的“代谢开关”HIF-1α：缺氧下的“代谢总指挥”缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是肿瘤干细胞应对缺氧的核心转录因子，通过调控糖酵解、脂质代谢、氨基酸代谢等通路，增强干细胞生存能力。我们在缺氧条件下培养的乳腺癌干细胞（BCSCs）中发现，HIF-1α直接结合GLUT1、HK2、LDHA基因启动子，增强糖酵解通量；同时，HIF-1α通过激活SREBP1（固醇调节元件结合蛋白1），上调FASN、ACC表达，促进脂质合成。值得注意的是，HIF-1α还通过抑制miR-210的表达，增强线粒体复合物Ⅲ亚基UQCRQ的表达，维持OXPHOS功能——这种“糖酵解-OXPHOS双激活”策略，使肿瘤干细胞在缺氧下既能快速供能，又能避免能量耗竭。内在信号通路：转录因子与激酶的“代谢开关”HIF-1α：缺氧下的“代谢总指挥”2.c-Myc：代谢通路的“广谱激活剂”c-Myc是调控细胞增殖与代谢的关键转录因子，在肿瘤干细胞中高表达，通过促进糖酵解、谷氨酰胺代谢、核糖体生物合成等通路，支持其快速增殖。我们在神经母细胞瘤干细胞（NANOG+）中观察到，c-Myc直接结合PKM2、GLS、CAD（氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ）基因启动子，增强这些代谢酶的表达；同时，c-Myc通过激活mTORC1信号通路，促进S6K1磷酸化，抑制自噬活性，避免代谢产物过度消耗。c-Myc的“多靶点”调控特性，使其成为肿瘤干细胞代谢重编程的“核心枢纽”。mTORC1：营养感知的“代谢整合器”哺乳动物雷帕酶靶点复合物1（mTORC1）是整合氨基酸、葡萄糖、生长因子信号的关键激酶，通过调控蛋白合成、脂质合成、自噬等过程，维持肿瘤干细胞代谢稳态。我们在白血病干细胞（LSCs）中发现，mTORC1通过激活SREBP1和ACC，促进脂肪酸合成；同时，mTORC1通过抑制ULK1（自噬关键蛋白），阻断自噬激活，避免代谢压力下的干细胞分化。值得注意的是，mTORC1活性受RagGTPases和Ragulator复合物调控，而氨基酸（尤其是亮氨酸、精氨酸）是激活RagGTPases的关键信号——这一机制解释了为何氨基酸剥夺可有效抑制肿瘤干细胞生长。外在微环境：代谢竞争与旁分泌的“外部塑造”缺氧微环境：HIF-1α与ROS的“交叉对话”肿瘤缺氧区域是肿瘤干细胞富集的区域，缺氧不仅通过HIF-1α调控代谢，还通过诱导ROS激活NF-κB、MAPK等信号通路。我们在胶质瘤缺氧区域观察到，肿瘤干细胞通过上调NQO1（NADPH醌氧化还原酶1）清除ROS，避免HIF-1α被氧化降解；同时，适度ROS通过激活p38MAPK，促进干性基因Nanog表达，形成“缺氧-ROS-干性”调控轴。这种“低氧-高ROS-高干性”的微环境特征，是肿瘤复发的重要根源。2.肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：代谢“供养”与“信号诱导”CAFs是肿瘤微环境中主要的基质细胞，通过分泌代谢产物（如丙酮酸、酮体、脂质）和细胞因子，支持肿瘤干细胞代谢。我们在胰腺癌微环境中发现，CAFs通过单羧酸转运体4（MCT4）分泌乳酸，肿瘤干细胞通过MCT1摄取乳酸，外在微环境：代谢竞争与旁分泌的“外部塑造”缺氧微环境：HIF-1α与ROS的“交叉对话”通过“乳酸氧化”生成丙酮酸进入TCA循环，这一过程被称为“逆向Warburg效应”；同时，CAFs分泌的肝细胞生长因子（HGF）通过c-Met受体激活PI3K/Akt/mTOR通路，增强肿瘤干细胞对乳酸的利用能力。这种“基质-干细胞代谢共生”模式，是肿瘤进展的“隐形推手”。外在微环境：代谢竞争与旁分泌的“外部塑造”免疫微环境：代谢产物介导“免疫抑制-代谢抑制”恶性循环肿瘤微环境中浸润的免疫细胞（如TAMs、MDSCs）通过分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，激活肿瘤干细胞STAT3信号通路，进一步增强代谢重编程。我们在乳腺癌模型中发现，M2型TAMs分泌的IL-6通过激活STAT3，上调GLUT1和HK2表达，促进肿瘤干细胞糖酵解；同时，肿瘤干细胞分泌的TGF-β诱导TAMs极化为M2型，形成“干细胞-免疫细胞-代谢”的恶性循环。这一循环不仅促进肿瘤进展，还削弱免疫治疗效果。五、总结与展望：靶向肿瘤干细胞代谢重编程——从“机制认知”到“临床转化”肿瘤干细胞代谢重编程是连接肿瘤干性与恶性进展的核心纽带，其特征在于“代谢灵活性”（糖酵解/OXPHOS动态切换）、“代谢产物功能性”（乳酸、α-KG等作为表观遗传调控因子）、“代谢微环境互作”（与CAFs、免疫细胞的代谢共生）。这一过程并非孤立存在，而是由HIF-1α、