肿瘤干细胞代谢重编程的靶向策略

肿瘤干细胞代谢重编程的靶向策略演讲人04/代谢重编程对肿瘤干细胞恶性表型的维持机制03/肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制02/引言：肿瘤干细胞代谢重编程——肿瘤恶性进展的“核心引擎”01/肿瘤干细胞代谢重编程的靶向策略06/靶向策略面临的挑战与未来展望05/靶向肿瘤干细胞代谢重编程的策略探索目录01肿瘤干细胞代谢重编程的靶向策略02引言：肿瘤干细胞代谢重编程——肿瘤恶性进展的“核心引擎”引言：肿瘤干细胞代谢重编程——肿瘤恶性进展的“核心引擎”在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现无疑是继癌基因、抑癌基因之后的又一重大突破。这群具有自我更新、多向分化潜能及高耐药性的细胞亚群，被普遍认为是肿瘤发生、转移、复发及耐药的“种子细胞”。然而，近年来随着代谢组学技术的飞速发展，我们逐渐认识到：CSCs的“干性”维持并非仅依赖于遗传突变或表观遗传调控，其独特的代谢重编程（MetabolicReprogramming）才是支撑其恶性表型的核心“能源引擎”。我曾参与一项关于乳腺癌干细胞的研究，当我们将分离出的CD44+/CD24-亚群（经典CSCs表面标志物）置于体外培养时，惊讶地发现其即使在氧气充足的条件下，仍以糖酵解为主要供能方式，且葡萄糖摄取率是普通肿瘤细胞的3-5倍。这一现象让我深刻意识到：CSCs的代谢模式与普通肿瘤细胞存在本质差异，引言：肿瘤干细胞代谢重编程——肿瘤恶性进展的“核心引擎”这种差异不仅是其生存适应的结果，更是其维持“干性”的关键机制。正如Warburg效应在普通肿瘤细胞中的重要性，CSCs的代谢重编程可能是一个更复杂、更精准的调控网络——它不仅为CSCs提供能量和生物合成前体，更通过代谢物信号直接调控干性相关基因的表达，形成“代谢-干性”正反馈环路。基于此，靶向CSCs代谢重编程已成为近年来抗肿瘤药物研发的前沿方向。本文将从CSCs代谢重编程的核心机制、其对恶性表型的维持作用、靶向策略的探索及挑战四个维度，系统阐述这一领域的研究进展，以期为攻克肿瘤复发与耐药提供新思路。03肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制代谢重编程是CSCs区别于普通肿瘤细胞的显著特征，其本质是通过重塑代谢通路网络，以适应肿瘤微环境（TME）的胁迫（如缺氧、营养匮乏）并满足“干性”维持的需求。与普通肿瘤细胞偏好的“Warburg效应”（有氧糖酵解）不同，CSCs的代谢模式具有高度异质性和可塑性，具体表现为糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢及线粒体功能的协同重编程。糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性调控”糖代谢是CSCs能量获取和生物合成的主要来源，但其调控方式远超传统Warburg效应的范畴。糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性调控”糖酵解增强：CSCs的“基础代谢模式”尽管CSCs在常氧条件下仍依赖糖酵解，但其关键酶的表达与调控更具“干性”特异性。例如，己糖激酶2（HK2）在CSCs中高表达，不仅催化葡萄糖磷酸化（限速步骤），还可通过与线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，抑制细胞色素C释放，从而抵抗化疗诱导的凋亡。丙酮酸激酶M2（PKM2）作为糖酵解的另一个关键节点，在CSCs中以二聚体形式存在，其活性降低导致糖酵解中间产物（如葡萄糖-6-磷酸、3-磷酸甘油醛）分流至磷酸戊糖途径（PPP），为核酸合成提供还原型辅酶Ⅱ（NADPH），维持CSCs的氧化还原平衡。糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性调控”糖酵解增强：CSCs的“基础代谢模式”2.线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）：CSCs的“备用供能系统”部分CSCs亚群（如白血病干细胞、脑肿瘤干细胞）表现出对OXPHOS的依赖，这与微环境缺氧诱导因子（HIF-1α）的稳定表达密切相关。HIF-1α不仅上调葡萄糖转运体（GLUT1/3）和糖酵解酶，还通过激活PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）促进线粒体生物合成，增强电子传递链（ETC）复合物Ⅰ和Ⅳ的活性。值得注意的是，CSCs的OXPHOS并非完全依赖糖酵解产物，而是更多利用脂肪酸β氧化（FAO）或谷氨酰胺分解产生的NADH和FADH₂，形成“代谢灵活性”（MetabolicFlexibility），以适应营养胁迫环境。糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性调控”葡萄糖代谢分流：支撑“干性”的生物合成糖酵解中间产物的分流是CSCs生物合成需求的核心。例如，3-磷酸甘油醛（G3P）可进入丝氨酸/甘氨酸-一碳代谢途径，为甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和还原型谷胱甘肽（GSH）提供前体，后者不仅参与表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白甲基化），还可清除活性氧（ROS），维持CSCs的低氧化应激状态。而果糖-1,6-二磷酸（F1,6-BP）通过激活mTORC1信号通路，促进CSCs的自我更新。脂质代谢重编程：构建“干性”的膜结构与信号枢纽脂质不仅是细胞膜的结构成分，更是脂质信号分子（如前列腺素、神经酰胺）的前体，直接参与CSCs的干性调控。脂质代谢重编程：构建“干性”的膜结构与信号枢纽脂质合成增强：满足快速增殖的膜需求CSCs中，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）的表达显著升高，催化乙酰辅酶A生成软脂酸，用于合成磷脂、胆固醇酯等膜成分。更重要的是，脂质合成过程中的中间产物（如柠檬酸）可通过柠檬酸-丙酮酸循环转运至细胞质，为糖酵解提供持续的能量支持。在胶质瘤干细胞中，FASN的高表达与CD133（CSCs标志物）水平正相关，抑制FASN可显著降低CSCs的球体形成能力和体内成瘤性。2.脂质分解代谢（FAO）：提供OXPHOS底物与能量在营养匮乏或氧化应激条件下，CSCs通过上调肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）——调控脂肪酸进入线粒体的限速酶，促进FAO生成乙酰辅酶A，后者进入三羧酸循环（TCA）为OXPHOS供能。同时，FAO产生的NADH可激活SIRT3（线粒体去乙酰化酶），通过去乙酰化ETC复合物增强OXPHOS效率，形成“FAO-OXPHOS”正反馈环路。在乳腺癌干细胞中，FAO不仅提供能量，还可通过生成神经酰胺（Ceramide）抑制AKT信号通路，诱导CSCs进入静息期，从而抵抗化疗杀伤。脂质代谢重编程：构建“干性”的膜结构与信号枢纽脂质自噬：维持脂质稳态与干性脂质自噬（Lipophagy）通过选择性降解脂滴（LDs）释放游离脂肪酸，供FAO利用。在肝癌干细胞中，缺氧诱导的HIF-1α可上调自噬关键蛋白（如LC3、p62），促进脂质自噬，维持CSCs的脂质稳态。抑制脂质自噬可导致脂滴蓄积，诱导内质网应激，进而通过CHOP（C/EBP同源蛋白）促进CSCs凋亡。氨基酸代谢重编程：支撑“干性”的氮源与信号调控氨基酸是蛋白质合成的基石，同时也是TCA循环中间产物和氮源的重要来源，CSCs通过重编程氨基酸代谢以维持干性。氨基酸代谢重编程：支撑“干性”的氮源与信号调控谷氨酰胺代谢：“氮-碳”枢纽的整合谷氨酰胺是CSCs最丰富的外源性氨基酸，通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，后者经谷氨酸脱氢酶（GDH）或转氨酶生成α-酮戊二酸（α-KG），补充TCA循环的“碳骨架”。同时，谷氨酰胺分解产生的氨可用于合成谷氨酰胺、天冬酰胺等非必需氨基酸，以及核苷酸（嘌呤、嘧啶）。在胰腺导管腺癌干细胞中，GLS高表达与CD44v6（CSCs标志物）水平正相关，抑制GLS可阻断谷氨酰胺代谢，导致α-KG耗竭，抑制组蛋白去甲基化酶（KDM4C）活性，从而沉默干性基因OCT4的表达。2.丝氨酸/甘氨酸-一碳代谢：表观遗传修饰的“甲基供体”丝氨酸通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，后者经甘氨酸裂解系统（GCS）生成一碳单位，以四氢叶酸（THF）为载体，用于合成SAM（甲基供体）和嘌呤。在结直肠癌干细胞中，SHMT2（线粒体亚型）的高表达可通过促进一碳单位生成，氨基酸代谢重编程：支撑“干性”的氮源与信号调控谷氨酰胺代谢：“氮-碳”枢纽的整合增强DNA和组蛋白的甲基化水平，激活干性基因（如LGR5、ASCL2）的表达。此外，丝氨酸代谢产生的NADPH可通过维持GSH水平，降低CSCs的氧化应激，促进其化疗耐药。氨基酸代谢重编程：支撑“干性”的氮源与信号调控甲硫氨酸循环：表观遗传调控的“开关”甲硫氨酸在甲硫腺苷合成酶（MTR）作用下生成SAM，作为DNA和组蛋白甲基化的唯一甲基供体。在急性髓系白血病干细胞中，甲硫氨酸转运体（SLC43A2）的高表达可促进甲硫氨酸摄取，维持SAM水平，通过抑制组蛋白H3K27me3（抑制性表观遗传标记）的表达，激活干性基因（如HOXA9、MEIS1）。值得注意的是，CSCs可通过“甲硫氨酸salvage途径”循环利用甲硫氨酸代谢产物（如同型半胱氨酸），以应对外源性甲硫氨酸的匮乏。线粒体功能重塑：CSCs代谢的“指挥中心”线粒体不仅是OXPHOS的主要场所，更是代谢信号整合的关键细胞器，CSCs通过重塑线粒体功能以适应代谢需求。线粒体功能重塑：CSCs代谢的“指挥中心”线粒体生物合成：增强代谢产能能力PGC-1α作为线粒体生物合成的核心调控因子，在CSCs中高表达，通过激活核呼吸因子（NRF1/2）和线粒体转录因子A（TFAM），促进线粒体DNA复制和电子传递复合物组装。在黑色素瘤干细胞中，PGC-1α介导的线粒体生物合成可增强OXPHOS效率，为CSCs的侵袭转移提供能量支持。抑制PGC-1α可导致线粒体数量减少、OXPHOS受损，显著降低CSCs的体内成瘤能力。线粒体功能重塑：CSCs代谢的“指挥中心”线粒体动力学：融合与分裂的平衡调节线粒体融合（由MFN1/2、OPA1介导）和分裂（由DRP1介导）的动态平衡（动力学）维持线粒体功能稳态。CSCs通常表现为线粒体融合倾向，通过形成“网状线粒体”增强代谢物和能量交换，抵抗氧化应激。在神经胶质瘤干细胞中，MFN2的高表达可促进线粒体融合，维持线粒体膜电位（ΔΨm），抑制线粒体凋亡途径。而DRP1介导的线粒体分裂则与CSCs的静息期维持相关——当CSCs进入静息状态时，线粒体分裂可减少ROS产生，保护其免受氧化损伤。3.线粒体自噬：清除受损线粒体，维持代谢稳态线粒体自噬（Mitophagy）通过PINK1/Parkin或BNIP3/FUNDC1途径选择性清除受损线粒体，避免ROS过度积累。在肺癌干细胞中，缺氧诱导的BNIP3可促进线粒体自噬，清除因OXPHOS增强产生的过量ROS，维持CSCs的低氧化应激状态。抑制线粒体自噬可导致ROS蓄积，激活p53信号通路，诱导CSCs分化或凋亡。04代谢重编程对肿瘤干细胞恶性表型的维持机制代谢重编程对肿瘤干细胞恶性表型的维持机制代谢重编程并非CSCs的“被动适应”，而是其主动调控“干性”的核心策略——通过代谢物直接或间接调控干性相关信号通路、表观遗传修饰及微环境互作，形成“代谢-恶性表型”的正反馈环路。维持自我更新与多向分化潜能自我更新和多向分化是CSCs的核心干性特征，代谢重编程通过提供生物合成前体和调控干性信号通路实现这一目标。维持自我更新与多向分化潜能代谢物作为“第二信使”调控干性信号通路糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸（3-PG）可抑制组蛋白去甲基化酶KDM2B，激活H3K36me3标记，促进干性基因OCT4和NANOG的表达。而TCA循环中间产物α-KG是组蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的辅因子，其水平升高可抑制KDM4C活性，维持干性基因的激活状态。此外，FAO产生的乙酰辅酶A可作为组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物，促进组蛋白H3K27乙酰化（H3K27ac），激活Wnt/β-catenin信号通路——该通路是CSCs自我更新的关键调控轴。维持自我更新与多向分化潜能代谢支持多向分化的“物质基础”CSCs的多向分化需要大量脂质和核酸合成前体。例如，在分化过程中，CSCs通过上调PPP增强NADPH供应，支持脂质合成以满足膜构建需求；同时，丝氨酸/甘氨酸代谢产生的一碳单位为核苷酸合成提供原料，支持快速增殖的子代细胞。在诱导多能干细胞（iPSCs）模型中，抑制糖酵解或PPP可显著降低分化效率，证实代谢重编程对多向分化的支持作用。介导肿瘤治疗耐药性化疗、靶向治疗和放疗是肿瘤治疗的三大手段，而CSCs的代谢重编程是其产生耐药性的重要机制。介导肿瘤治疗耐药性化疗耐药：代谢增强药物外排与解毒CSCs通过上调ABC转运蛋白（如ABCG2、ABCB1）将化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）泵出细胞，同时依赖NADPH-GSH系统清除药物诱导的ROS。例如，在卵巢癌干细胞中，PPP产生的NADPH可还原氧化型谷胱甘肽（GSSG）为还原型GSH，与化疗药物（如顺铂）结合，降低其细胞毒性。此外，糖酵解增强导致的乳酸积累可通过酸化微环境，激活NF-κB信号通路，上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL），进一步增强耐药性。介导肿瘤治疗耐药性靶向治疗耐药：代谢绕过靶向通路靶向药物（如EGFR抑制剂、BRAF抑制剂）通过抑制特定致癌信号通路发挥作用，而CSCs可通过代谢重编程绕过这些通路。例如，在BRAF突变黑色素瘤中，抑制BRAF可诱导CSCs从糖酵解依赖转向OXPHOS依赖，通过激活AMPK/mTOR信号通路维持能量供应，导致靶向耐药。此外，谷氨酰胺代谢可通过补充α-KG，激活mTORC1信号通路，抵消PI3K抑制剂的作用，促进CSCs存活。介导肿瘤治疗耐药性放疗耐药：低ROS状态与DNA损伤修复增强放疗通过诱导DNA双链损伤（DSB）和ROS杀伤肿瘤细胞，而CSCs通过代谢重编程维持低ROS状态并增强DNA修复能力。例如，CSCs通过增强线粒体自噬清除受损线粒体，减少ROS产生；同时，PPP产生的NADPH支持DNA修复酶（如PARP、RAD51）的活性，加速DSB修复。在胶质瘤干细胞中，抑制线粒体自噬或PPP可显著增强放疗敏感性，证实代谢在放疗耐药中的核心作用。促进肿瘤转移与免疫逃逸CSCs是肿瘤转移的“启动细胞”，而代谢重编程为其侵袭转移提供能量和信号支持；同时，代谢重编程通过调控免疫微环境帮助CSCs逃避免疫监视。促进肿瘤转移与免疫逃逸转移相关代谢适应：能量供应与基质重塑CSCs在转移过程中需经历上皮-间质转化（EMT），这一过程需要大量ATP和生物合成前体。例如，在乳腺癌转移模型中，CSCs通过上调FAO增强OXPHOS，为EMT过程中的细胞迁移提供能量；同时，脂质合成产生的磷脂用于构建伪足，增强侵袭能力。此外，CSCs分泌的乳酸可通过酸化胞外基质，激活基质金属蛋白酶（MMPs），降解基底膜，促进肿瘤细胞侵袭。促进肿瘤转移与免疫逃逸免疫逃逸：代谢消耗与免疫抑制微环境CSCs通过高表达免疫检查点分子（如PD-L1）和分泌免疫抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）逃避免疫监视，而代谢重编程是这一过程的基础。例如，CSCs通过高表达IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）消耗色氨酸，产生犬尿氨酸，抑制T细胞增殖；同时，糖酵解增强导致腺苷积累，通过腺苷A2A受体抑制NK细胞和细胞毒性T细胞的活性。在黑色素瘤模型中，抑制CSCs的色氨酸代谢可显著增强PD-1抗体的疗效，证实代谢-免疫互作在免疫逃逸中的关键作用。05靶向肿瘤干细胞代谢重编程的策略探索靶向肿瘤干细胞代谢重编程的策略探索基于对CSCs代谢重编程机制的深入理解，靶向代谢通路已成为抗CSCs药物研发的重要方向。然而，由于代谢网络的复杂性和CSCs代谢的可塑性，单一靶点抑制往往效果有限，需结合代谢特征开发联合靶向策略。靶向糖代谢：切断CSCs的“能量与生物合成命脉”糖代谢是CSCs最活跃的代谢途径，靶向糖酵解关键酶或葡萄糖转运体可抑制CSCs的生长与干性。靶向糖代谢：切断CSCs的“能量与生物合成命脉”抑制糖酵解关键酶-HK2抑制剂：2-脱氧葡萄糖（2-DG）是HK2的竞争性抑制剂，可阻断葡萄糖磷酸化，抑制糖酵解。在临床前研究中，2-DG联合化疗可显著降低乳腺癌CSCs的比例，抑制移植瘤生长。然而，2-DG对正常细胞的毒性限制了其临床应用，开发选择性HK2抑制剂（如Lonidamine衍生物）是未来的方向。-PKM2激活剂：TEPP-46可促进PKM2形成四聚体，增强糖酵解效率，减少中间产物分流至PPP，导致NADPH耗竭和ROS积累，抑制CSCs的自我更新。在结直肠癌模型中，TEPP-46联合5-FU可显著降低CSCs的球体形成能力。-LDHA抑制剂：Gossypol（棉酚）是LDHA的天然抑制剂，可抑制乳酸生成，逆转酸性微环境。在肝癌模型中，Gossypol通过抑制LDHA激活p53信号通路，诱导CSCs凋亡，增强索拉非尼的疗效。靶向糖代谢：切断CSCs的“能量与生物合成命脉”阻断葡萄糖转运GLUT1是CSCs主要的葡萄糖转运体，其高表达与CSCs干性正相关。WZB117（GLUT1抑制剂）可减少葡萄糖摄取，抑制糖酵解，在胰腺癌模型中显著降低CD133+CSCs的比例。此外，通过siRNA敲低GLUT1可抑制胶质瘤CSCs的增殖和侵袭，证实GLUT1作为CSCs靶点的潜力。靶向糖代谢：切断CSCs的“能量与生物合成命脉”调控糖代谢分流-PPP抑制剂：6-氨基烟酰胺（6-AN）是G6PD（PPP限速酶）的抑制剂，可减少NADPH生成，导致氧化应激。在白血病模型中，6-AN联合阿霉素可显著增强CSCs的凋亡率。-己糖胺途径（HBP）抑制剂：Azaserine是GFAT（HBP限速酶）的抑制剂，可抑制O-糖基化，干扰Notch信号通路（CSCs干性关键通路）。在乳腺癌模型中，Azaserine可降低CSCs的ALDH活性，抑制其自我更新。靶向线粒体代谢：破坏CSCs的“备用供能系统”对于依赖OXPHOS的CSCs亚群，靶向线粒体代谢可有效抑制其存活与干性。靶向线粒体代谢：破坏CSCs的“备用供能系统”抑制OXPHOS关键复合物-复合物Ⅰ抑制剂：IACS-010759是高选择性复合物Ⅰ抑制剂，可阻断NADH氧化，减少ATP生成。在临床前研究中，IACS-010759对AML干细胞和脑肿瘤干细胞具有显著杀伤作用，目前已进入Ⅰ期临床。-复合物Ⅱ抑制剂：三苯氧胺（Tamoxifen）可通过抑制复合物Ⅱ阻断琥珀酸氧化，诱导ROS积累。在乳腺癌模型中，三苯氧胺可靶向CD44+/CD24-CSCs，抑制其成瘤能力。靶向线粒体代谢：破坏CSCs的“备用供能系统”靶向线粒体生物合成-PGC-1α抑制剂：SR-18292可抑制PGC-1α的表达，减少线粒体生物合成。在黑色素瘤模型中，SR-18292可降低CSCs的OXPHOS水平，抑制其转移能力。-ACC抑制剂TOFA（ACC抑制剂）可通过抑制脂肪酸合成，减少柠檬酸转运至细胞质，间接抑制线粒体生物合成。在肝癌模型中，TOFA可显著降低CSCs的比例，增强索拉非尼的疗效。靶向线粒体代谢：破坏CSCs的“备用供能系统”调节线粒体动力学-DRP1抑制剂：Mdivi-1可抑制DRP1介导的线粒体分裂，促进线粒体融合，维持线粒体功能稳态。在神经胶质瘤模型中，Mdivi-1可降低CSCs的ROS水平，抑制其侵袭能力。-MFN2激活剂：霉酚酸（MMF）可促进MFN2表达，增强线粒体融合。在肺癌模型中，MMF可抑制CSCs的OXPHOS，诱导其分化，增强化疗敏感性。靶向脂质代谢：阻断CSCs的“膜构建与信号调控”脂质代谢为CSCs提供膜结构和信号分子，靶向脂质合成与分解可有效抑制其干性。靶向脂质代谢：阻断CSCs的“膜构建与信号调控”抑制脂质合成-FASN抑制剂：奥利司他（Orlistat）是FASN的抑制剂，可阻断软脂酸合成。在前列腺癌模型中，Orlistat可降低CSCs的CD133+比例，抑制其球体形成。-ACC抑制剂：ND-646是高选择性ACC抑制剂，可减少丙二酰辅酶A生成，抑制脂肪酸合成。在乳腺癌模型中，ND-646可显著降低CSCs的脂质含量，诱导其凋亡。靶向脂质代谢：阻断CSCs的“膜构建与信号调控”抑制脂质分解代谢-CPT1A抑制剂：Etomoxir是CPT1A的抑制剂，可阻断脂肪酸进入线粒体，抑制FAO。在胰腺癌模型中，Etomoxir可降低CSCs的OXPHOS水平，抑制其成瘤能力。-ACSL抑制剂：Thiazolidinediones（TZDs）可抑制ACSL（长链酰基辅酶A合成酶），减少脂肪酸活化。在肝癌模型中，TZDs可抑制CSCs的FAO，增强索拉非尼的疗效。靶向脂质代谢：阻断CSCs的“膜构建与信号调控”调控脂质自噬-自噬抑制剂：氯喹（Chloroquine）可抑制溶酶体活性，阻断脂质自噬，导致脂滴蓄积。在黑色素瘤模型中，氯喹可诱导CSCs的内质网应激，促进其凋亡。靶向氨基酸代谢：干扰CSCs的“氮源与表观遗传调控”氨基酸代谢为CSCs提供氮源和表观遗传修饰底物，靶向氨基酸代谢可有效抑制其干性。靶向氨基酸代谢：干扰CSCs的“氮源与表观遗传调控”抑制谷氨酰胺代谢-GLS抑制剂：CB-839（Telaglenastat）是GLS的高选择性抑制剂，可阻断谷氨酰胺分解。在临床前研究中，CB-839对三阴性乳腺癌CSCs具有显著杀伤作用，目前已进入Ⅱ期临床。-谷氨酰胺转运体抑制剂：V-9302是ASCT2（谷氨氨酸转运体）的抑制剂，可减少谷氨氨酸摄取。在胰腺癌模型中，V-9302可显著降低CSCs的比例，抑制其成瘤能力。靶向氨基酸代谢：干扰CSCs的“氮源与表观遗传调控”抑制丝氨酸/甘氨酸代谢-SHMT抑制剂：SHIN1是SHMT2的抑制剂，可阻断丝氨酸转化为甘氨酸。在结直肠癌模型中，SHIN1可减少一碳单位生成，抑制组蛋白甲基化，沉默干性基因OCT4的表达。-PHGDH抑制剂：NCT-503是PHGDH（丝氨酸合成限速酶）的抑制剂，可减少内源性丝氨酸合成。在乳腺癌模型中，NCT-503可降低CSCs的NADPH水平，诱导氧化应激，抑制其自我更新。靶向氨基酸代谢：干扰CSCs的“氮源与表观遗传调控”抑制甲硫氨酸代谢-MAT2A抑制剂：AG-270是MAT2A（甲硫氨酸腺苷转移酶）的抑制剂，可阻断甲硫氨酸循环，减少SAM生成。在AML模型中，AG-270可抑制组蛋白甲基化，诱导CSCs分化，增强化疗敏感性。-MTR抑制剂：5-脱氮杂-5'-脱氧腺苷（5-DMDA）是MTR的抑制剂，可阻断同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。在肺癌模型中，5-DMDA可降低SAM水平，抑制干性基因的表达，抑制CSCs的生长。联合靶向策略：克服代谢可塑性与耐药性由于CSCs代谢具有高度可塑性，单一靶点抑制往往导致代谢通路代偿激活，因此联合靶向策略是提高疗效的关键。联合靶向策略：克服代谢可塑性与耐药性代谢抑制剂联合化疗/靶向治疗-糖酵解抑制剂+化疗：2-DG联合阿霉素可抑制乳腺癌CSCs的糖酵解，逆转化疗耐药，显著降低移植瘤的生长速度。-OXPHOS抑制剂+靶向治疗：IACS-010759联合EGFR抑制剂可抑制肺癌CSCs的OXPHOS，克服靶向耐药，延长小鼠生存期。联合靶向策略：克服代谢可塑性与耐药性代谢抑制剂联合免疫治疗-IDO抑制剂+PD-1抗体：Epacadostat（IDO抑制剂）联合Pembrolizumab（PD-1抗体）可增强T细胞浸润，抑制黑色素瘤CSCs的生长，目前已进入Ⅱ期临床。-FAO抑制剂+CTLA-4抗体：Etomoxir联合Ipilimumab（CTLA-4抗体）可减少CSCs的脂质代谢，抑制Treg细胞分化，增强抗肿瘤免疫应答。联合靶向策略：克服代谢可塑性与耐药性多代谢通路联合靶向-糖酵解+FAO双抑制：2-DG联合Etomoxir可同时阻断CSCs的糖酵解和FAO，导致能量耗竭，显著抑制其成瘤能力。-谷氨酰胺+丝氨酸代谢双抑制：CB-839联合NCT-503可减少CSCs的氮源和一碳单位供应，抑制其生物合成和表观遗传修饰，诱导其凋亡。06靶向策略面临的挑战与未来展望靶向策略面临的挑战与未来展望尽管靶向CSCs代谢重编程的策略取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，需要多学科交叉合作以克服这些障碍。当前面临的主要挑战代谢异质性与可塑性CSCs的代谢模式具有高度异质性——同一肿瘤内不同CSCs亚群可能依赖不同的代谢途径（如糖酵解vsOXPHOS），且CSCs可通过代谢重编程快速适应靶向治疗（如从糖酵解依赖转向OXPHOS依赖）。这种异质性和可塑性导致单一靶点抑制效果有限，易产生耐药。当前面临的主要挑战靶向特异性与正常毒性代谢通路在正常干细胞（如造血干细胞、肠道干细胞）中同样活跃，靶向CSCs代谢可能对正常干细胞造成毒性。例如，抑制OXPHOS可影响造血干细胞的自我更新，导致骨髓抑制；抑制FAO可影响肠道干细胞的增殖，导致黏膜损伤。因此，开发具有CSCs特异性的靶向药物是关键。当前面临的主要挑战微环境对代谢的调控作用肿瘤微环境（如CAFs、免疫细胞、缺氧）可通过分泌细胞因子（如IL-6、TNF-α）和代谢物（如乳酸、酮体）重塑CSCs的代谢模式。例如，CAFs分泌的乳酸可通过单羧酸转运体（MCT1）进入CSCs，为其提供碳源；缺氧可通过HIF-1α上调CSCs的糖酵解和OXPHOS。因此，靶向代谢微环境是提高疗效的重要方向。当前面临的主要挑战临床转化瓶颈目前大多数代谢靶向药物仍处于临床前或早期临床阶段，面临疗效评估标准不统一、生物标志物缺乏等问题。例如，如何通过影像学或液体活检检测CSCs代谢的变化，以评估靶向药物的疗效，仍需进一步探索。未来展望新技术与新靶点的发现-单细胞代谢组学：通过单细胞代谢组学技术解析CSCs的代谢异质性，发现特异性代谢靶点（如特定亚群的高表达酶或转运体）。-CRISPR筛选：利用CRISPR-Cas