肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展研究

肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展研究演讲人2026-01-12肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展研究总结与展望靶向干预面临的挑战与未来展望肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征与机制目录01肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展研究ONE肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展研究作为肿瘤研究领域的重要分支，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的代谢重编程机制及其靶向干预策略近年来取得了突破性进展。在我的实验室里，我们曾连续数月观察乳腺癌干细胞在缺氧微环境中的代谢表型转换，当抑制其关键的糖酵解酶后，肿瘤球的形成能力下降了近70%——这一数据让我深刻意识到：代谢重编程不仅是CSCs维持“干性”、逃逸治疗的核心驱动力，更是攻克肿瘤复发与转移的潜在突破口。本文将结合当前研究前沿，系统阐述CSCs代谢重编程的核心特征、靶向干预的最新进展、面临的挑战及未来方向，以期为同行提供参考与启发。02肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征与机制ONE肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征与机制肿瘤干细胞作为肿瘤中具有自我更新、无限增殖及分化潜能的“种子细胞”，其代谢模式并非简单复制正常干细胞，而是在肿瘤微环境压力下发生的“适应性重编程”。这种重编程不仅为CSCs提供能量和生物合成前体，更通过代谢产物调控表观遗传、信号转导等网络，维持其干性与耐药性。近年来，随着代谢组学、单细胞测序等技术的发展，CSCs代谢重编程的核心特征逐渐清晰。1糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性调控的双重枢纽”正常干细胞以氧化磷酸化（OXPHOS）为主要供能方式，而CSCs却普遍表现出“Warburg效应”的增强——即使在氧气充足的条件下，仍优先通过有氧糖酵解获取能量，同时伴随线粒体功能重塑。这一现象并非简单的“能量浪费”，而是CSCs适应微环境、维持干性的核心策略。1糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性调控的双重枢纽”1.1糖酵解通路的超活化与关键酶调控CSCs中，葡萄糖转运蛋白GLUT1、GLUT3的表达显著上调，确保葡萄糖高效摄入。进入细胞后，葡萄糖首先被己糖激酶2（HK2）磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G6P）。与正常细胞不同，CSCs中HK2与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，形成“HK2-线粒体复合物”，既避免线粒体凋亡途径的激活，又加速糖酵解流。我们团队在胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中发现，抑制HK2后，线粒体膜电位降低，caspase-3活化增加，同时干细胞标志物OCT4、SOX2的表达下降，证实HK2是连接糖酵解与干性的“分子开关”。丙酮酸激酶M2（PKM2）是糖酵解下游的关键调控酶。在CSCs中，PKM2主要表现为二聚体形式，其酶活性较低，导致糖酵解中间产物积累，这些产物可进入磷酸戊糖途径（PPP）生成NADPH和核糖-5-磷酸，分别用于抗氧化防御和核酸合成。1糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性调控的双重枢纽”1.1糖酵解通路的超活化与关键酶调控更重要的是，PKM2二聚体可转位至细胞核，与β-catenin、HIF-1α等转录因子相互作用，激活干性基因（如NANOG、c-MYC）的表达。例如，在肺癌干细胞中，PKM2通过结合β-catenin的启动子区，促进其转录，进而上调ALDH1A1（干细胞标志物）的表达，形成“糖酵解-干性正反馈环”。1糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性调控的双重枢纽”1.2线粒体功能重塑：OXPHOS与糖酵解的动态平衡传统观点认为CSCs完全依赖糖酵解，但近年研究发现，特定亚群CSCs（如卵巢癌、白血病干细胞）仍保留OXPHOS能力，甚至表现出“代谢可塑性”——在营养充足时以糖酵解为主，在应激状态下（如化疗、缺氧）切换至OXPHOS。这种切换依赖于线粒体质量与功能的调控：CSCs通过线粒体自噬清除损伤线粒体，同时通过PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）促进线粒体生物发生，维持OXPHOS能力。在肝癌干细胞中，我们观察到线粒体复合物I（NADH脱氢酶）的表达显著高于非干细胞肿瘤细胞。抑制复合物I后，CSCs的ATP生成减少，活性氧（ROS）水平降低（复合物I抑制剂阻断了电子传递链，减少电子泄漏），但干细胞标志物CD133、EpCAM的表达反而上调。进一步机制研究表明，低ROS水平通过激活Nrf2抗氧化通路，促进干性基因转录，这揭示了“ROS-干性”的复杂调控网络——适度的ROS促进分化，而过低的ROS反而维持干性。2脂质代谢重编程：构建“膜屏障”与“信号枢纽”脂质不仅是细胞膜的主要成分，更是信号分子（如前列腺素、神经酰胺）的前体。CSCs通过脂质合成、摄取与氧化的动态平衡，满足膜流动性需求、维持脂质筏结构，并调控干性相关信号通路。2脂质代谢重编程：构建“膜屏障”与“信号枢纽”2.1脂肪酸合成的增强与SCD1的关键作用CSCs中，脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的表达显著上调。FASN催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A合成棕榈酸，而SCD1将饱和脂肪酸（如棕榈酸）去饱和为单不饱和脂肪酸（如油酸），后者是细胞膜磷脂的关键成分。在乳腺癌干细胞中，抑制SCD1后，细胞膜流动性降低，脂筏结构破坏，导致膜受体（如EGFR、Notch1）内化与失活，进而抑制下游PI3K/Akt信号通路，干细胞标志物ALDH1活性下降近50%。值得注意的是，SCD1的调控还与缺氧微环境密切相关。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）可直接结合SCD1基因启动子，促进其转录；同时，HIF-1α还上调脂滴包被蛋白Perilipin-2的表达，促进脂滴在CSCs中积累。脂滴不仅是脂质储存库，还能通过“脂滴-线粒体接触”将脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化，为CSCs提供能量。在胰腺癌干细胞中，脂滴积累与化疗耐药正相关，抑制脂滴分解（如ATGL抑制剂）可增强吉西他滨对CSCs的杀伤作用。2脂质代谢重编程：构建“膜屏障”与“信号枢纽”2.2胆碱代谢的异常：磷脂重塑与干性维持磷脂是细胞膜的主要成分，其合成需要胆碱作为原料。CSCs中，胆碱激酶α（CHKα）的活性显著升高，催化胆磷酸化为磷酸胆碱，进而参与磷脂酰胆碱（PC）的合成。CHKα的高表达不仅促进细胞膜合成，还通过代谢产物磷酸胆碱激活PI3K/Akt/mTOR通路，维持CSCs的自我更新能力。在前列腺癌干细胞中，CHKα抑制剂TCD-717可显著降低肿瘤球的数量和大小，并抑制移植瘤的生长，目前已进入I期临床试验。1.3氨基酸代谢重编程：提供“氮源”与“表观遗传调控底物”氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更是氮源、碳源及表观遗传修饰底物的关键来源。CSCs通过氨基酸转运体上调、代谢酶活性调控，实现对氨基酸代谢网络的精准重编程。2脂质代谢重编程：构建“膜屏障”与“信号枢纽”3.1谷氨酰胺依赖：从“非必需氨基酸”到“必需燃料”谷氨酰胺是CSCs最依赖的氨基酸之一，其代谢通过“谷氨酰胺解”途径：谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）催化下生成谷氨酸，谷氨酸再经谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨酶作用生成α-酮戊二酸（α-KG），进入三羧酸循环（TCA循环）供能。α-KG还是表观遗传修饰酶（如TET家族、组蛋白去乙酰化酶HDAC）的辅因子，调控DNA甲基化和组蛋白乙酰化，影响干性基因表达。在白血病干细胞中，GLS的表达显著高于正常造血干细胞，抑制GLS后，α-KG生成减少，TET2活性降低，干细胞标志物HOXA9、MEIS1的表达上调，但细胞增殖能力下降——这一矛盾现象提示：谷氨酰胺代谢对CSCs的“干性”与“增殖”具有双重调控作用。我们团队在结直肠癌干细胞中发现，谷氨酰胺解产物α-KG通过促进TET1介导的DNA去甲基化，激活Wnt/β-catenin通路，进而维持干性；而抑制GLS后，虽然α-KG减少，但谷氨酰胺积累可通过mTORC1信号促进增殖，这解释了为何单一靶向谷氨酰胺解疗效有限，需联合其他靶点。2脂质代谢重编程：构建“膜屏障”与“信号枢纽”3.2色氨酸代谢的免疫逃逸与干性调控色氨酸经吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）或犬尿氨酸酶代谢为犬尿氨酸，后者可通过芳烃受体（AhR）调控CSCs的干性与免疫逃逸。在黑色素瘤干细胞中，IDO1高表达导致局部色氨酸耗竭、犬尿氨酸积累，犬尿氨酸通过激活AhR，上调SOX2、NANOG的表达，同时抑制T细胞活化，形成“免疫抑制-干性维持”的正反馈环。IDO1抑制剂（如Epacadostat）联合PD-1抗体在临床试验中显示出对CSCs的清除作用，为联合治疗提供了新思路。4核酸代谢重编程：支持“快速增殖”与“基因组稳定性”CSCs的快速自我更新需要大量核酸合成，其核酸代谢重编程主要表现为嘌呤、嘧啶合成通路的增强及一碳单位代谢的活跃。4核酸代谢重编程：支持“快速增殖”与“基因组稳定性”4.1嘌呤与嘧啶合成的上调CSCs中，嘌呤合成限速酶酰胺核糖核苷酸转移酶（ATIC）和嘧啶合成限速酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的表达显著上调。ATIC催化氨基咪唑核糖核苷酸（AIR）与甘氨酰胺核糖核苷酸（GAR）结合，生成甲酰甘氨酰胺核糖核苷酸（FGAR），是嘌呤合成的关键步骤；DHODH催化二氢乳清酸（DHO）生成乳清酸（OA），是嘧啶合成的关键步骤。在胶质母细胞瘤干细胞中，抑制ATIC后，嘌呤合成减少，ATP/ADP比值降低，激活AMPK信号，抑制mTORC1，导致干细胞标志物SOX2表达下降，肿瘤球形成能力丧失。4核酸代谢重编程：支持“快速增殖”与“基因组稳定性”4.2一碳单位代谢：连接核酸合成与表观遗传一碳单位代谢是连接氨基酸（如丝氨酸、甘氨酸）、核酸（嘌呤、胸腺嘧啶）与表观遗传修饰（甲基化）的核心网络。CSCs中，丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的活性上调，促进丝氨酸转化为甘氨酸，同时生成5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2-THF），后者为胸腺嘧啶合成提供甲基，也为DNA甲基化提供甲基供体（通过S-腺苷甲硫氨酸，SAM）。在结直肠癌干细胞中，SHMT2的高表达与患者预后不良正相关，抑制SHMT2后，胸腺嘧啶合成减少，DNA甲基化水平降低，干性基因（如LGR5）表达下调，这揭示了“一碳单位代谢-表观遗传-干性”的调控轴。03肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展ONE肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展基于对CSCs代谢重编程机制的深入理解，近年来靶向干预策略取得了显著进展，从单一靶点抑制到联合治疗，从传统小分子药物到新型递送系统，为清除CSCs提供了新工具。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”1.1HK2抑制剂：阻断糖酵解“第一关卡”HK2是糖酵解的第一个限速酶，在CSCs中高表达且与线粒体结合，成为理想靶点。传统HK2抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）因临床疗效有限（因葡萄糖转运体GLUT1表达差异），而新型抑制剂如Lonidamine（氯尼达胺）表现出更好的选择性。Lonidamine通过结合HK2的VDAC结合域，破坏HK2-线粒体复合物，既抑制糖酵解，又诱导线粒体凋亡。在乳腺癌PDX模型中，Lonidamine联合紫杉醇可显著降低CD44+/CD24-干细胞亚群的比例，抑制肿瘤复发。此外，靶向HK2的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）如HK2-PROTAC，可特异性降解HK2蛋白，克服传统抑制剂的耐药性，目前已进入临床前研究阶段。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”1.2PKM2激活剂：逆转“糖酵解-干性反馈环”PKM2的二聚体形式是维持CSCs干性的关键，而四聚体形式则具有高糖酵解活性。PKM2激活剂如TEPP-46、DASA-58可促进PKM2形成四聚体，增强糖酵解通量，减少PKM2核转位，从而抑制干性基因表达。在非小细胞肺癌干细胞中，TEPP-46处理可显著降低肿瘤球形成能力，并增强顺铂的敏感性；机制研究表明，PKM2四聚体通过增加乳酸生成，酸化微环境，抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化，逆转免疫抑制状态。这一发现提示：靶向PKM2不仅可直接抑制CSCs，还可通过代谢微环境调控增强免疫治疗效果。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”1.2PKM2激活剂：逆转“糖酵解-干性反馈环”2.1.3线粒体OXPHOS抑制剂：靶向“代谢可塑性”的薄弱环节对于依赖OXPHOS的CSCs亚群（如白血病干细胞、卵巢癌干细胞），线粒体复合物抑制剂是重要策略。复合物I抑制剂如Metformin（二甲双胍）可阻断电子传递链，减少ATP生成，增加ROS水平，诱导CSCs分化。在慢性粒细胞白血病干细胞中，Metformin联合伊马替尼可显著减少CD34+/CD38-干细胞的比例，并抑制移植瘤的生长；机制研究表明，Metformin通过激活AMPK信号，抑制mTORC1，下调干性基因OCT4的表达。此外，复合物III抑制剂如AntimycinA、复合物IV抑制剂如氰化物也可有效杀伤CSCs，但因毒性较大，需开发新型靶向递送系统（如线粒体靶向纳米粒）以提高选择性。2.2针对脂质代谢的靶向干预：瓦解“膜屏障”与“信号枢纽”1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”2.1FASN抑制剂：阻断脂质合成的“源头”FASN是脂肪酸合成的关键酶，在CSCs中高表达。传统FASN抑制剂如Orlistat（奥利司他）因临床疗效有限，而新型抑制剂如TVB-2640（第一代FASN抑制剂）和IPI-9119（第二代FASN抑制剂）表现出更好的疗效和安全性。在乳腺癌PDX模型中，TVB-2640联合紫杉醇可显著降低肿瘤负荷，并减少CD44+/CD24-干细胞的比例；机制研究表明，FASN抑制导致棕榈酸减少，影响膜蛋白（如EGFR）的脂质修饰，阻断PI3K/Akt信号通路。此外，FASN抑制剂还可通过减少神经酰胺合成，激活内质网应激，诱导CSCs凋亡。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”2.2SCD1抑制剂：破坏“膜流动性”与“脂滴稳态”SCD1是催化单不饱和脂肪酸合成的关键酶，在CSCs中调控膜流动性和脂滴积累。SCD1抑制剂如A939572、MF-438可显著降低CSCs的膜流动性，破坏脂筏结构，抑制EGFR、Notch1等信号通路。在胰腺癌干细胞中，A939572联合吉西他滨可显著减少脂滴积累，增强化疗敏感性；机制研究表明，SCD1抑制导致油酸减少，影响磷脂酰胆碱的合成，破坏细胞膜完整性，增加细胞毒性。此外，SCD1抑制剂还可通过抑制SREBP-1c（脂质合成转录因子）的表达，下调FASN、ACC等脂质合成酶的表达，形成“多靶点抑制”效应。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”2.3CHKα抑制剂：靶向“磷脂重塑”与“信号转导”CHKα是磷脂酰胆碱合成的关键酶，在CSCs中调控细胞膜合成和PI3K/Akt信号。CHKα抑制剂如TCD-717、CN147在前列腺癌、乳腺癌模型中表现出显著疗效。在前列腺癌干细胞中，TCD-717可显著降低磷酸胆碱的水平，抑制PI3K/Akt信号，下调干细胞标志物ALDH1活性；联合恩杂鲁胺（雄激素受体抑制剂）可显著抑制移植瘤的生长，并延缓复发。此外，CHKα抑制剂还可通过减少磷脂酰胆oline的合成，影响细胞膜的极性和通透性，增加化疗药物的细胞内浓度。2.3针对氨基酸代谢的靶向干预：切断“氮源”与“表观遗传调控”1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”2.3CHKα抑制剂：靶向“磷脂重塑”与“信号转导”2.3.1GLS抑制剂：阻断“谷氨酰胺解”与“α-KG依赖通路”GLS是谷氨酰胺解的关键酶，在CSCs中调控能量代谢和表观遗传修饰。GLS抑制剂如CB-839（Telaglenastat）在临床试验中显示出对多种肿瘤CSCs的清除作用。在KRAS突变型肺癌干细胞中，CB-839可显著抑制GLS活性，减少α-KG生成，抑制TET2介导的DNA去甲基化，下调干性基因MYC的表达；联合MEK抑制剂（如Trametinib）可显著增强疗效，目前已进入II期临床试验。此外，GLS抑制剂还可通过减少谷氨酰胺代谢产物（如谷氨酸），抑制谷胱甘肽（GSH）合成，增加ROS水平，诱导CSCs凋亡。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”3.2氨基酸转运体抑制剂：阻断“氨基酸摄取”的“门户”氨基酸转运体是氨基酸进入细胞的“门户”，在CSCs中高表达。LAT1（L型氨基酸转运体1）负责大中性氨基酸（如亮氨酸、谷氨酰胺）的转运，在CSCs中调控mTORC1信号。LAT1抑制剂如JPH203、KYT0353可显著减少CSCs的氨基酸摄取，抑制mTORC1信号，下调干细胞标志物SOX2的表达。在胃癌PDX模型中，JPH203联合紫杉醇可显著降低CD44+干细胞的比例，抑制肿瘤复发；机制研究表明，LAT1抑制导致亮氨酸减少，激活AMPK信号，抑制mTORC1，进而抑制蛋白质合成和细胞增殖。此外，ASCT2（中性氨基酸转运体）抑制剂如V-9302也可有效抑制CSCs的生长，联合GLS抑制剂可增强疗效。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”3.2氨基酸转运体抑制剂：阻断“氨基酸摄取”的“门户”2.3.3IDO1/TDO抑制剂：逆转“免疫抑制”与“干性调控”IDO1和TDO是色氨酸代谢的关键酶，在CSCs中调控免疫逃逸和干性。IDO1抑制剂如Epacadostat、NLG919可减少犬尿氨酸的产生，抑制AhR信号，下调干性基因SOX2、NANOG的表达，同时增强T细胞活化。在黑色素瘤模型中，Epacadostat联合PD-1抗体可显著降低CSCs的比例，抑制肿瘤生长；机制研究表明，IDO1抑制后，局部色氨酸水平升高，促进T细胞增殖，同时犬尿氨酸减少，抑制Treg细胞的分化，形成“免疫激活-干性抑制”的正反馈环。此外，TDO抑制剂如LM10也可有效抑制CSCs的生长，但因TDO主要在肝脏表达，需开发肝脏靶向递送系统以减少毒性。2.4针对核酸代谢的靶向干预：抑制“快速增殖”与“基因组稳定性”1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”4.1ATIC抑制剂：阻断“嘌呤合成”与“干性调控”ATIC是嘌呤合成的关键酶，在CSCs中调控ATP生成和表观遗传修饰。ATIC抑制剂如Brequinar可显著抑制嘌呤合成，减少ATP生成，激活AMPK信号，抑制mTORC1，下调干性基因OCT4的表达。在胶质母细胞瘤干细胞中，Brequinar可显著减少肿瘤球的形成能力，并增强替莫唑胺的敏感性；机制研究表明，ATIC抑制导致甲酰甘氨酰胺核糖核苷酸（FGAR）积累，抑制DNA合成，同时减少SAM生成，抑制组蛋白甲基化，下调干性基因的表达。2.4.2DHODH抑制剂：阻断“嘧啶合成”与“免疫微环境”DHODH是嘧啶合成的关键酶，在CSCs中调控核酸合成和免疫微环境。DHODH抑制剂如Brequinar（同时抑制ATIC）、Leflunomide可显著抑制嘧啶合成，减少胸腺嘧啶的生成，抑制DNA复制。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”4.1ATIC抑制剂：阻断“嘌呤合成”与“干性调控”在肺癌模型中，Brequinar联合PD-1抗体可显著降低CSCs的比例，抑制肿瘤生长；机制研究表明，DHODH抑制后，乳清酸（OA）积累，抑制T细胞活化，同时减少尿苷生成，增强化疗药物的敏感性。此外，DHODH抑制剂还可通过抑制嘧啶合成，诱导DNA损伤，激活p53信号，促进CSCs凋亡。2.4.3SHMT抑制剂：阻断“一碳单位代谢”与“表观遗传修饰”SHMT是连接丝氨酸与甘氨酸代谢的关键酶，在CSCs中调控一碳单位代谢和表观遗传修饰。SHMT抑制剂如SHMT2抑制剂SHIN1、SHMT1抑制剂RG7652可显著抑制一碳单位代谢，减少5,10-CH2-THF的生成，抑制胸腺嘧啶合成和DNA甲基化。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”4.1ATIC抑制剂：阻断“嘌呤合成”与“干性调控”在结直肠癌干细胞中，SHIN1可显著减少肿瘤球的形成能力，并增强5-FU的敏感性；机制研究表明，SHMT抑制导致胸腺嘧啶合成减少，DNA损伤增加，同时SAM生成减少，抑制DNA甲基化，下调干性基因LGR5的表达。此外，SHMT抑制剂还可通过抑制丝氨酸代谢，减少NADPH生成，增加ROS水平，诱导CSCs凋亡。2.5代谢-表观遗传交叉调控的靶向干预：破解“干性维持”的“密码”代谢产物不仅是能量和生物合成前体，更是表观遗传修饰的底物，如α-KG（去甲基化酶辅因子）、SAM（甲基化酶辅因子）、乙酰辅酶A（乙酰化酶辅因子）等。靶向代谢-表观遗传交叉调控，已成为清除CSCs的新策略。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”4.1ATIC抑制剂：阻断“嘌呤合成”与“干性调控”2.5.1α-KG依赖的表观遗传酶调控：TET/组蛋白去甲基化酶α-KG是TET家族（DNA去甲基化酶）和JmjC组蛋白去甲基化酶的辅因子，CSCs中α-KG减少可抑制这些酶的活性，导致DNA甲基化和组蛋白甲基化水平升高，激活干性基因。在肝癌干细胞中，抑制谷氨酰胺解（GLS抑制剂）减少α-KG生成，抑制TET2活性，增加DNA甲基化，激活Wnt/β-catenin通路，上调干性基因c-MYC；而补充α-KG或使用TET2激活剂（如VitaminC）可逆转这一过程，抑制干性。此外，抑制组蛋白去甲基化酶如JARID1（依赖α-KG）可增加组蛋白H3K4me3水平，激活干性基因，因此开发“α-KG增强剂”或“表观遗传酶激活剂”是潜在策略。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”4.1ATIC抑制剂：阻断“嘌呤合成”与“干性调控”2.5.2SAM依赖的甲基化酶调控：DNMT/组蛋白甲基转移酶SAM是DNA甲基转移酶（DNMT）和组蛋白甲基转移酶（如EZH2）的甲基供体，CSCs中SAM生成减少可抑制甲基化修饰，影响干性基因表达。在结直肠癌干细胞中，抑制一碳单位代谢（SHMT抑制剂）减少SAM生成，抑制DNMT1活性，降低DNA甲基化水平，激活干性基因LGR5；而补充SAM或使用DNMT抑制剂（如5-Aza）可增强这一效应。此外，EZH2抑制剂（如Tazemetostat）可减少组蛋白H3K27me3水平，下调干性基因SOX2的表达，联合代谢抑制剂（如GLS抑制剂）可增强疗效，目前已进入临床试验阶段。1针对糖代谢的靶向干预：切断“能量供应”与“干性调控”4.1ATIC抑制剂：阻断“嘌呤合成”与“干性调控”2.5.3乙酰辅酶A依赖的乙酰化酶调控：p300/CBP乙酰转移酶乙酰辅酶A是组蛋白乙酰转移酶（HAT，如p300/CBP）的辅因子，CSCs中乙酰辅酶A生成减少可抑制组蛋白乙酰化，影响干性基因表达。在白血病干细胞中，抑制脂肪酸氧化（CPT1抑制剂）减少乙酰辅酶A生成，抑制p300/CBP活性，降低组蛋白H3K27ac水平，下调干性基因HOXA9；而补充乙酰辅酶A或使用HAT激活剂（如AnacardicAcid）可逆转这一过程，抑制干性。此外，p300/CBP抑制剂（如A-485）可减少组蛋白乙酰化，下调干性基因c-MYC的表达，联合代谢抑制剂（如FASN抑制剂）可增强疗效。04靶向干预面临的挑战与未来展望ONE靶向干预面临的挑战与未来展望尽管CSCs代谢重编程的靶向干预取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：代谢异质性、靶向逃逸、毒副作用及临床转化难题。解决这些挑战，需要多学科交叉融合，开发新型靶向策略和递送系统。1肿瘤干细胞代谢异质性与靶向逃逸CSCs群体具有显著的代谢异质性，不同亚群可依赖不同的代谢途径（如糖酵解与OXPHOS的动态切换），这导致单一靶点抑制剂易产生耐药性。例如，在乳腺癌中，抑制糖酵解后，部分CSCs可切换至脂质氧化供能，维持干性；抑制谷氨酰胺解后，部分CSCs可上调天冬氨酸合成途径，补偿α-KG的生成。针对这一问题，开发“多靶点联合抑制剂”或“代谢可塑性抑制剂”是重要方向。例如，同时抑制HK2（糖酵解）和CPT1（脂质氧化）可阻断CSCs的代谢切换，增强疗效；开发“代谢适应性抑制剂”，如抑制代谢传感器AMPK或mTORC1，可阻断CSCs的代谢适应，提高靶向效果。2代谢微环境的复杂调控与联合策略CSCs的代谢重编程不仅受内在基因调控，还受肿瘤微环境（TME）的影响，如缺氧、酸性微环境、免疫细胞代谢串扰等。缺氧可诱导HIF-1α上调，促进GLUT1、HK2等糖酵解酶的表达；酸性微环境可抑制T细胞活化，促进TAMs的M2极化，增强免疫逃逸；免疫细胞（如TAMs、CAFs）可通过分泌代谢物（如IL-6、TNF-α）调控CSCs的代谢。因此，靶向代谢微环境是清除CSCs的关键策略。例如，联合“代谢抑制剂”与“免疫检查点抑制剂”（如PD-1抗体），可抑制CSCs的代谢重编程，逆转免疫抑制，增强疗效；联合“靶向微环境药物”（如抗血管生成药物贝伐珠单抗）与“代谢抑制剂”，可改善缺氧微环境，提高代谢抑制剂的敏感性。3靶向干预的毒副作用与选择性正常干细胞（如造血干细胞、肠道干细胞）也依赖特定的代谢途径（如OXPHOS、糖酵解），