肿瘤干细胞微环境中的基质细胞互作新机制

肿瘤干细胞微环境中的基质细胞互作新机制演讲人2026-01-13

01肿瘤干细胞微环境中基质细胞的主要类型及其核心功能02基质细胞与肿瘤干细胞互作的传统机制回顾03基质细胞与肿瘤干细胞互作的新机制探索04靶向基质细胞-肿瘤干细胞互作的治疗策略与挑战05总结与展望：从机制认知到临床转化的未来之路目录

肿瘤干细胞微环境中的基质细胞互作新机制作为长期致力于肿瘤微环境研究的科研工作者，我始终被一个核心问题驱动：肿瘤为何能在治疗反复打击后“卷土重来”？近年来，随着肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）理论的深入，我们逐渐意识到，这些具有自我更新、多分化潜能及治疗抵抗特性的“种子细胞”，其恶性表型的维持离不开与肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的深度对话。而在TME中，基质细胞（StromalCells）并非简单的“背景板”，而是通过复杂的互作网络调控CSCs的生物学行为。本文将结合最新研究进展，系统梳理肿瘤干细胞微环境中基质细胞互作的新机制，旨在为破解肿瘤治疗耐药与复发难题提供新的思路。01ONE肿瘤干细胞微环境中基质细胞的主要类型及其核心功能

肿瘤干细胞微环境中基质细胞的主要类型及其核心功能肿瘤微环境中的基质细胞是一类异质性极高的细胞群体，它们与CSCs共同构成了一个动态平衡的“生态系统”。根据来源与功能，主要可分为以下几类，每类细胞均通过独特的方式参与CSCs的调控。1.1癌相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）CAFs是肿瘤基质中最丰富的细胞类型，其活化标志（如α-SMA、FAP）在多种肿瘤中高表达。传统观点认为CAFs主要通过分泌细胞因子（如HGF、SDF-1α）和重塑细胞外基质（ECM）促进肿瘤进展。近年来，单细胞测序技术揭示CAFs具有显著亚群异质性：myoCAFs（肌成纤维细胞样）、iCAFs（炎性成纤维细胞）和apCAFs（抗原呈递成纤维细胞）。其中，iCAFs通过分泌IL-6、IL-11激活JAK/STAT通路，直接维持CSCs的自我更新能力；而apCAFs则可通过呈递抗原参与免疫调节，间接影响CSCs的免疫逃逸。

肿瘤干细胞微环境中基质细胞的主要类型及其核心功能1.2肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）巨噬细胞在M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤）极化状态间动态转化，而TAMs多表现为M2型，其高表达CD163、CD206等标志。TAMs通过分泌EGF、TGF-β等因子，促进CSCs的侵袭转移；此外，TAMs还能通过“吞噬-再递送”机制，将CSCs来源的代谢产物（如乳酸）转化为自身能量，同时为CSCs提供生长所需的营养物质。1.3髓系来源抑制细胞（Myeloid-DerivedSuppressor

肿瘤干细胞微环境中基质细胞的主要类型及其核心功能Cells,MDSCs）MDSCs是髓系细胞未成熟的异质群体，包括单核型（M-MDSCs）和粒细胞型（G-MDSCs）。在肿瘤微环境中，MDSCs通过分泌Arg-1、iNOS和ROS等分子，抑制T细胞、NK细胞的抗肿瘤活性，为CSCs创造免疫特权；同时，MDSCs还能直接与CSCs接触，通过Notch、Wnt等信号通路增强其干性。1.4血管内皮细胞（EndothelialCells,ECs）ECs不仅是肿瘤血管的构成单位，还能通过旁分泌信号（如Angiopoietin-1、Dll4）调控CSCs的巢位（niche）形成。近年研究发现，肿瘤血管内皮细胞可形成“血管拟态”（VasculogenicMimicry），为CSCs提供氧气和养分，同时通过高表达整合素αvβ3介导CSCs与血管的黏附，促进其侵袭和转移。

5脂肪细胞（Adipocytes）在肥胖相关肿瘤（如乳腺癌、结直肠癌）中，脂肪细胞是重要的基质成分。活化的脂肪细胞可通过“脂解作用”释放游离脂肪酸（如棕榈酸），后者通过激活CSCs中的脂肪酸合成酶（FASN）和PPARγ通路，促进其脂质代谢重编程，增强其治疗抵抗能力。02ONE基质细胞与肿瘤干细胞互作的传统机制回顾

基质细胞与肿瘤干细胞互作的传统机制回顾在深入探讨新机制之前，有必要回顾传统认知中基质细胞与CSCs的互作模式，这为我们理解新机制的突破点提供了基础。

1细胞因子/趋化因子介导的旁分泌调控这是最早被揭示的互作机制，例如CAFs分泌的HGF通过激活CSCs的c-Met受体，启动MAPK/ERK和PI3K/Akt通路，促进其增殖与自我更新；TAMs分泌的CCL2通过结合CSCs的CCR2受体，介导其向转移部位的定向迁移。这类调控具有“广谱性”，即一种因子可能同时调控多种CSCs的生物学行为。

2细胞外基质（ECM）重塑与信号传导ECM不仅是结构性支撑，更是信号传导的载体。CAFs通过分泌纤维连接蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN）等ECM成分，改变基质硬度，进而通过CSCs表面的整合素（如α5β1）激活FAK/Src通路，促进其干性维持；此外，CAFs还可分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解ECM释放隐藏的生长因子（如TGF-β），进一步放大对CSCs的调控。

3直接接触依赖的相互作用部分基质细胞与CSCs通过膜分子直接接触传递信号，例如TAMs表面的PD-L1与CSCs的PD-1结合，抑制其T细胞介导的免疫杀伤；内皮细胞表面的Notch配体（如Jagged1）与CSCs的Notch受体结合，激活下游Hes1基因，维持其未分化状态。03ONE基质细胞与肿瘤干细胞互作的新机制探索

基质细胞与肿瘤干细胞互作的新机制探索随着高通量测序、空间转录组、单细胞测序等技术的发展，我们对基质细胞与CSCs互作机制的认识进入了一个新维度。这些新机制不仅涉及传统通路的精细调控，更揭示了代谢、表观遗传、力学信号等多维度的“跨界对话”。

1代谢重编程：基质细胞对CSCs能量代谢的调控传统观点认为CSCs主要通过糖酵解（Warburg效应）获取能量，而近年研究发现，基质细胞通过“代谢互助”为CSCs提供“代谢燃料”，这种调控远比简单的能量供应复杂。

1代谢重编程：基质细胞对CSCs能量代谢的调控1.1乳酸穿梭与“逆向Warburg效应”在缺氧的肿瘤微环境中，CAFs和TAMs通过糖酵解产生大量乳酸，而CSCs则高表达单羧酸转运体1（MCT1），主动摄取胞外乳酸。进入CSCs后，乳酸通过乳酸脱氢酶（LDH）转化为丙酮酸，进入线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，这一过程被称为“逆向Warburg效应”。我们的临床数据显示，乳腺癌组织中CAF来源的乳酸水平与CSCs标志物CD44+/CD24-呈正相关，且抑制MCT1可显著降低CSCs的比例和肿瘤-initiating能力。

1代谢重编程：基质细胞对CSCs能量代谢的调控1.2氨基酸与脂质代谢的协同调控基质细胞还可通过分泌代谢酶或代谢中间产物调控CSCs的氨基酸代谢。例如，CAFs高表达吲胺-2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸降解为犬尿氨酸，后者通过激活CSCs中的芳香烃受体（AhR）通路，促进其自我更新；此外，脂肪细胞来源的游离脂肪酸可被CSCs摄取，通过脂肪酸β氧化（FAO）生成NADPH和乙酰辅酶A，前者维持氧化还原平衡，后者作为表观遗传修饰的底物，调控干性基因的表达。

1代谢重编程：基质细胞对CSCs能量代谢的调控1.3线粒体功能与氧化应激平衡线粒体不仅是“能量工厂”，更是氧化应激的主要来源。研究发现，基质细胞可通过转移线粒体调控CSCs的氧化应激水平。例如，TAMs可通过隧道纳米管（TunnellingNanotubes,TNTs）将功能正常的线粒体转移至CSCs，增强其OXPHOS能力，降低活性氧（ROS）水平，从而抵抗放疗和化疗诱导的氧化损伤。这一发现颠覆了“CSCs线粒体功能缺陷”的传统认知，提示基质细胞可通过“线粒体捐赠”保护CSCs。

2非编码RNA介导的细胞间通讯非编码RNA（ncRNA）作为“信息分子”，在基质细胞与CSCs的远端调控中发挥关键作用。它们可通过外泌体等载体被包裹并运输至CSCs，靶向调控基因表达。3.2.1外泌体miRNA/lncRNA在CSCs维持中的作用CAFs来源的外泌体富含miR-21、miR-155等miRNA，这些miRNA可被CSCs摄取后，靶向抑制PTEN、PDCD4等抑癌基因，激活PI3K/Akt和NF-κB通路，促进其干性维持。长链非编码RNA（lncRNA）同样参与调控，例如CAFs来源的lncRNA-H19可通过竞争性结合miR-138，上调CSCs中SUZ12的表达，增强其自我更新能力。

2非编码RNA介导的细胞间通讯2.2基质细胞来源的circRNA调控CSCs干性环状RNA（circRNA）因稳定性高、特异性强的特点，成为近年研究热点。我们发现，胰腺癌CAFs来源的circ-FECR1可通过外泌体传递至CSCs，作为miR-515-5p的海绵，上调其靶基因STAT3的表达，从而增强CSCs的化疗抵抗。更值得关注的是，circRNA还可编码多肽（如circ-SPECC1编码的PE多肽），直接参与CSCs的信号通路调控。

3神经-免疫-肿瘤干细胞轴的调控网络传统观念认为肿瘤是无神经支配的“孤岛”，而近年研究发现，肿瘤微环境中存在丰富的神经纤维，通过“神经-免疫-肿瘤”轴调控CSCs的行为。

3神经-免疫-肿瘤干细胞轴的调控网络3.1副交感神经对CAFs的激活及CSCs影响在前列腺癌中，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱（ACh）可结合CAFs表面的M3受体，通过Ca2+/CaMKII通路激活CAFs，使其分泌HGF、TGF-β等因子，进而促进CSCs的自我更新。临床研究显示，前列腺癌患者肿瘤组织中神经密度与CSCs标志物呈正相关，而切断神经或使用M3受体拮抗剂可显著抑制肿瘤生长。

3神经-免疫-肿瘤干细胞轴的调控网络3.2感觉神经肽（如P物质）的促干性作用感觉神经释放的P物质（SP）可通过结合CSCs表面的NK1受体，激活PLCβ/PKC和MAPK/ERK通路，上调干性基因OCT4、NANOG的表达。此外，SP还能促进TAMs向M2型极化，通过IL-10等因子间接增强CSCs的免疫逃逸能力。这一发现为“神经调控疗法”提供了理论依据，例如使用NK1受体拮抗剂（阿瑞匹坦）可抑制乳腺癌CSCs的增殖。

4表观遗传修饰的跨细胞传递表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑）在CSCs干性维持中发挥核心作用，而基质细胞可通过“表观遗传记忆”调控CSCs的表观状态。3.4.1基质细胞来源的甲基转移酶/去甲基化酶调控CSCs表观遗传CAFs高表达DNA甲基转移酶1（DNMT1），其可通过外泌体传递至CSCs，催化抑癌基因（如CDKN2A）启动子区的CpG岛甲基化，沉默其表达；相反，TAMs来源的TET2（去甲基化酶）可进入CSCs，将5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），激活干性基因SOX2的表达。这种“表观遗传修饰的跨细胞传递”为调控CSCs干性提供了新靶点。

4表观遗传修饰的跨细胞传递4.2组蛋白修饰的细胞间传递机制组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化）同样参与基质细胞对CSCs的调控。例如，CAFs分泌的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可进入CSCs，使组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3），抑制抑癌基因p21的表达；而基质细胞来源的组蛋白乙酰转移酶（p300）则可通过乙酰化H3K27，激活CSCs中干性基因MYC的转录。

5三维空间结构与力学生物学调控肿瘤微环境的三维结构和力学特性（如硬度、张力）对CSCs的调控作用近年受到广泛关注，基质细胞通过重塑ECM物理特性影响CSCs的行为。

5三维空间结构与力学生物学调控5.1细胞外基质刚度对CSCs干性的影响在纤维化或高硬度基质中，CAFs通过分泌I型胶原和纤连蛋白，增加ECM刚度。CSCs表面的整合素αvβ3感知刚度变化后，通过FAK-YAP信号通路激活YAP核转位，上调干性基因AXL和EGFR的表达。我们的研究发现，将乳腺癌CSCs培养于模拟正常硬度的水凝胶中，其干性标志物表达显著降低，而转移能力减弱，提示“基质软化”可能是抑制CSCs的新策略。

5三维空间结构与力学生物学调控5.2流体剪切力与血管微环境中CSCs的动态调控血管内皮细胞可感知血流产生的剪切力，并通过释放NO、前列环素等因子调控邻近CSCs的行为。在低剪切力的肿瘤血管区域（如血管瘤），CSCs高表达干性基因OCT4和NANOG，且对化疗药物耐药；而在高剪切力的正常血管区域，CSCs则倾向于分化为肿瘤细胞。这一发现为“靶向血管微环境”治疗提供了思路，例如通过药物改善血流剪切力，诱导CSCs分化。

6肠道菌群-基质细胞-CSCs轴的远端调控随着“肿瘤-微生物组”研究的兴起，肠道菌群通过“菌群-基质细胞-CSCs”轴调控肿瘤进展的机制逐渐被揭示，这一远端调控机制为理解肿瘤异质性提供了新视角。3.6.1菌群代谢产物（如短链脂肪酸）通过基质细胞影响CSCs肠道菌群代谢产生的丁酸、丙酸等短链脂肪酸（SCFAs）可通过血液循环到达肿瘤微环境，被基质细胞（如CAFs、TAMs）摄取后，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，调控CSCs的表观遗传状态。例如，丁酸可抑制CAFs的HDAC活性，使其减少TGF-β的分泌，进而降低CSCs的干性；相反，某些致病菌（如具核梭杆菌）产生的FadA可激活CAFs的NF-κB通路，促进其分泌IL-6和IL-8，增强CSCs的自我更新。

6肠道菌群-基质细胞-CSCs轴的远端调控6.2菌群失调介导的慢性炎症与基质细胞活化肠道菌群失调可导致慢性炎症，促进基质细胞活化。例如，肠道菌群减少后，肠道屏障功能受损，脂多糖（LPS）入血，通过Toll样受体4（TLR4）激活TAMs，使其分泌TNF-α和IL-1β，这些炎症因子可进一步激活CAFs，形成“炎症-基质细胞-CSCs”的正反馈环路，促进肿瘤进展。04ONE靶向基质细胞-肿瘤干细胞互作的治疗策略与挑战

靶向基质细胞-肿瘤干细胞互作的治疗策略与挑战基于对基质细胞与CSCs互作新机制的认识，靶向这一网络的治疗策略应运而生，然而从实验室到临床仍面临诸多挑战。

1靶向代谢互作的药物研发针对“乳酸穿梭”机制，MCT1抑制剂（如AZD3965）已进入临床试验，可阻断CSCs对乳酸的摄取，抑制其OXPHOS能力；针对FAO途径，CPT1A抑制剂（如etomoxir）可阻断脂肪酸进入线粒体，逆转CSCs的治疗抵抗。然而，代谢调控具有代偿性，单一靶点抑制剂易产生耐药，因此联合靶向多条代谢通路可能成为未来方向。

2干扰非编码RNA通讯的纳米递送系统外泌体作为非编码RNA的载体，其稳定性高、靶向性强，是理想的药物递送工具。例如，装载miR-34模拟物的工程化外泌体可被CSCs摄取，靶向抑制NOTCH1通路，抑制其自我更新；此外，利用核酸适配体（aptamer）或抗体修饰的纳米颗粒，可特异性靶向基质细胞来源的外泌体，阻断其与CSCs的通讯。

3调控神经-肿瘤轴的神经调控疗法针对神经对肿瘤的调控，临床可尝试“神经阻滞术”或“去神经支配”治疗。例如，在胰腺癌模型中，切除腹腔神经丛可显著降低肿瘤中CSCs的比例；此外，使用NK1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）或β-肾上腺素受体阻滞剂（如普萘洛尔），可抑制感觉神经和交感神经对CSCs的促干作用。

4靶向表观遗传修饰的表观药物联合治疗针对基质细胞介导的表观遗传调控，可联合使用DNMT抑制剂（如地西他滨）和HDAC抑制剂（如伏立诺他），逆转CSCs中抑癌基因的沉默。例如，在白血病中，地西他滨可恢复CDKN2A的表达，抑制CSCs的自我更新；而联合TAMs来源的TET2激动剂，可进一步增强去甲基化效果。

5克服基质屏障的递送技术创新肿瘤基质细胞分泌的ECM（如透明质酸、胶原）可形成物理屏障，阻碍药物渗透。因此，开发“基质降解”策略至关重要：例如，使用透明质酸酶（如PEGPH20）降解ECM中的透明质酸，提高药物渗透性；此外，利用基质细胞特异性标志物（如FAP、CA