肿瘤干细胞线粒体功能与治疗敏感性

202X演讲人2026-01-13肿瘤干细胞线粒体功能与治疗敏感性01引言：肿瘤干细胞线粒体功能——治疗敏感性的核心调控枢纽02肿瘤干细胞的生物学特性与治疗困境：线粒体功能研究的背景03肿瘤干细胞中线粒体功能的多维度重塑：从代谢到信号调控04挑战与展望：肿瘤干细胞线粒体研究的未来方向05总结：肿瘤干细胞线粒体功能——从基础机制到临床转化的桥梁目录肿瘤干细胞线粒体功能与治疗敏感性01PARTONE引言：肿瘤干细胞线粒体功能——治疗敏感性的核心调控枢纽引言：肿瘤干细胞线粒体功能——治疗敏感性的核心调控枢纽在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现彻底重塑了我们对肿瘤发生、发展及治疗抵抗的认知。作为肿瘤组织中具有自我更新、多向分化及肿瘤起始能力的“种子细胞”，CSCs不仅是肿瘤复发、转移的根源，更是导致传统治疗（化疗、放疗、靶向治疗）失败的关键因素。在临床实践中，我们常观察到这样的现象：肿瘤患者经初始治疗后，肿瘤体积可能显著缩小，但短期内即出现进展或复发，其本质在于残留的CSCs通过多重机制逃逸治疗压力。近年来，越来越多的证据表明，线粒体作为细胞能量代谢的核心细胞器，在CSCs的干细胞特性维持及治疗抵抗中扮演着“中枢调控者”的角色。线粒体功能的重塑不仅决定了CSCs的生存状态，更直接影响其对不同治疗方式的敏感性。因此，深入解析肿瘤干细胞线粒体功能特征及其调控治疗敏感性的分子机制，引言：肿瘤干细胞线粒体功能——治疗敏感性的核心调控枢纽对于开发以CSCs为靶点的新型治疗策略、改善肿瘤患者预后具有至关重要的科学意义与临床价值。本文将从CSCs的生物学特性入手，系统阐述线粒体在CSCs中的功能重塑，解析其调控治疗敏感性的多维机制，并探讨靶向线粒体治疗CSCs的研究进展与挑战。02PARTONE肿瘤干细胞的生物学特性与治疗困境：线粒体功能研究的背景肿瘤干细胞的定义与核心特征肿瘤干细胞是一类存在于肿瘤组织中的特殊亚群，其核心特征包括：1.自我更新能力：通过对称分裂（产生两个CSCs）或不对称分裂（产生一个CSCs和一个分化细胞）维持干细胞池的稳态，这是肿瘤持续生长的基础。2.多向分化潜能：可分化为肿瘤组织中heterogeneous的细胞亚群，形成包含增殖细胞、分化细胞、基质细胞等的复杂肿瘤生态系统。3.肿瘤起始能力：在免疫缺陷小鼠中仅少量（如100-1000个）即可移植形成与原发肿瘤具有相同病理特征的异种移植瘤，这是其“干细胞”属性的金标准。4.治疗抵抗性：对化疗、放疗、靶向治疗等多种治疗方式具有天然或获得性抵抗，是治疗后复发的主要来源。CSCs治疗抵抗的临床意义与研究瓶颈传统抗肿瘤治疗（如铂类化疗、离子辐射）主要针对快速增殖的肿瘤细胞，而CSCs多处于静息或缓慢增殖状态（如G0期），且高表达药物外排泵（如ABC转运体）、增强DNA修复能力、抑制细胞凋亡，导致其难以被常规剂量清除。以乳腺癌为例，CD44+/CD24-亚群CSCs对紫杉醇的耐药性是普通肿瘤细胞的5-10倍，而这类CSCs的残留与患者5年内复发率显著升高相关。更棘手的是，CSCs可通过上皮-间质转化（EMT）获得侵袭转移能力，进一步加剧治疗难度。因此，靶向CSCs成为克服肿瘤治疗抵抗、改善长期生存的关键，但其高度异质性与可塑性为药物开发带来巨大挑战。线粒体：连接CSCs特性与治疗敏感性的“桥梁”线粒体不仅是细胞的“能量工厂”（通过氧化磷酸化OXPHOS产生ATP），更是调控细胞代谢、氧化还原平衡、信号转导、细胞凋亡的核心枢纽。近年来研究发现，与普通肿瘤细胞依赖糖酵解（Warburg效应）不同，多种肿瘤（如白血病、胶质瘤、乳腺癌）的CSCs更倾向于依赖线粒体OXPHOS供能，这种代谢重编程是CSCs维持干细胞特性、抵抗治疗压力的重要基础。例如，在急性髓系白血病（AML）中，LSCs（白血病干细胞）线粒体膜电位（ΔΨm）显著高于普通白血病细胞，其对化疗药物阿糖胞苷的耐药性与线粒体ATP合成酶表达上调直接相关。因此，解析CSCs线粒体功能的独特性及其调控治疗敏感性的机制，为靶向CSCs的治疗提供了新思路。03PARTONE肿瘤干细胞中线粒体功能的多维度重塑：从代谢到信号调控线粒体代谢重编程：CSCs的能量供应与生物合成基础1.OXPHOS依赖性代谢优势：大多数肿瘤细胞通过增强糖酵解（即使在有氧条件下）快速产生ATP和中间代谢物，但CSCs却表现出“逆向”代谢特征——OXPHOS活性增强。例如，在胶质瘤干细胞（GSCs）中，线粒体复合物I（NADH脱氢酶）和复合物IV（细胞色素c氧化酶）的表达及活性显著升高，OXPHOS产生的ATP占比可达60%以上（普通胶质瘤细胞不足30%）。这种代谢依赖性使CSCs能够在营养匮乏的肿瘤微环境中（如缺氧、低葡萄糖）通过氧化脂肪酸（FAO）、谷氨酰胺等替代燃料维持能量供应。研究表明，抑制CSCs线粒体电子传递链（ETC）复合物I（如鱼藤酮）可显著降低其ATP水平，抑制自我更新能力。线粒体代谢重编程：CSCs的能量供应与生物合成基础2.代谢中间产物的“分支途径”支持干细胞特性：线粒体三羧酸循环（TCA循环）不仅是能量代谢的核心，更是生物合成前物质的来源。CSCs通过“分支TCA循环”满足生物合成需求：例如，柠檬酸从线粒体输出至细胞质，在ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下裂解为乙酰辅酶A（用于脂肪酸合成）和草酰乙酸；而α-酮戊二酸（α-KG）则作为表观遗传修饰酶（如TET家族、组蛋白去甲基化酶）的底物，调控干细胞相关基因（如OCT4、SOX2、NANOG）的表达。以结直肠癌干细胞为例，其线粒体中异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变导致α-KG产生减少，组蛋白甲基化水平异常升高，从而维持干细胞干性。线粒体氧化还原平衡：CSCs的“抗氧化盾牌”1.低ROS水平维持干细胞干性：活性氧（ROS）是细胞代谢的天然副产物，适度的ROS可作为信号分子促进增殖分化，但过高的ROS会导致氧化应激损伤DNA、蛋白质和脂质，诱导细胞凋亡或衰老。CSCs通过多种机制维持线粒体ROS（mtROS）处于极低水平（普通肿瘤细胞的1/3-1/2），避免氧化应激对干细胞的损伤。例如，在肺癌干细胞中，线粒体超氧化物歧化酶（SOD2）表达上调，将超氧阴离子（O₂⁻）转化为过氧化氢（H₂O₂），再通过谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和硫氧还蛋白系统（Trx）还原为水，形成“抗氧化防御链”。线粒体氧化还原平衡：CSCs的“抗氧化盾牌”2.ROS清除系统的“动态调控”：CSCs的ROS清除能力并非恒定不变，而是根据微环境压力动态调整。在缺氧条件下，CSCs通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达，进而增强抗氧化基因（如HO-1、NQO1）的转录；而在治疗压力下（如化疗药物），CSCs则通过线粒体自噬（mitophagy）清除受损线粒体，减少mtROS产生。这种“抗氧化可塑性”是CSCs抵抗治疗应激的关键机制。线粒体动力学与质量控制：CSCs的“线粒体健康管理”1.线粒体融合与分裂的平衡：线粒体动力学（融合与分裂）是维持线粒体功能稳态的重要机制。融合（由线粒体融合蛋白1/2，MFN1/2；opticatrophy1，OPA1介导）可促进线粒体内容物混合，优化呼吸链组分分布，增强ATP产生；分裂（由动力相关蛋白1，DRP1；线粒体分裂蛋白1，FIS1介导）则可增加线粒体数量，便于向细胞内特定区域（如伪足、迁移前端）分布。在CSCs中，线粒体融合活性显著高于分裂，表现为线粒体呈长管状、网络化分布。例如，乳腺癌干细胞中MFN2表达上调，促进线粒体融合，增强OXPHOS活性，同时通过抑制线粒体分裂蛋白DRP1的磷酸化（使其无法招募至线粒体膜），减少线粒体碎片化，维持线粒体功能完整性。线粒体动力学与质量控制：CSCs的“线粒体健康管理”2.线粒体自噬的“选择性清除”：线粒体自噬是清除受损或多余线粒体的质量控制机制，由PINK1（PTENinducedputativekinase1）/Parkin通路介导。在CSCs中，基础线粒体自噬活性显著高于普通肿瘤细胞，以维持线粒体功能稳态。例如，在黑色素瘤干细胞中，PINK1/Parkin通路持续激活，清除因氧化应激损伤的线粒体，避免mtROS积累和细胞凋亡。值得注意的是，CSCs的线粒体自噬具有“双刃剑”效应：适度自噬促进存活，而过度自噬则可能导致能量危机。因此，CSCs通过调控自噬相关蛋白（如Beclin1、LC3）的表达，实现自噬水平的动态平衡。线粒体介导的细胞凋亡抵抗：CSCs的“生存开关”细胞凋亡是治疗诱导肿瘤细胞死亡的主要方式，而线粒体凋亡通路（内源性通路）是其中的关键环节。CSCs通过多种机制抑制线粒体凋亡通路：1.抗凋亡蛋白高表达：B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白中，抗凋亡成员（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）在CSCs中表达显著升高，通过抑制促凋亡蛋白（如Bax、Bak）的活化，阻止细胞色素c（cytochromec）从线粒体膜间隙释放。例如，在胰腺癌干细胞中，Mcl-1表达上调是其对吉西他滨耐药的重要机制，抑制Mcl-1可恢复化疗敏感性。2.线粒体外膜通透性（MOMP）抵抗：CSCs线粒体膜电位（ΔΨm）较高，外膜稳定性增强，即使在接受治疗压力后，Bax/Bak也无法有效形成寡聚体通道，阻止cytochromec释放。此外，CSCs中凋亡诱导因子（AIF）和内切酶G（EndoG）等线粒体促凋亡因子的表达下调或活性抑制，进一步削弱了凋亡诱导能力。线粒体介导的细胞凋亡抵抗：CSCs的“生存开关”四、线粒体功能调控肿瘤干细胞治疗敏感性的机制：从药物作用到免疫逃逸化疗敏感性：线粒体代谢与药物转运的“博弈”化疗药物通过诱导DNA损伤、抑制微管聚合或干扰核酸代谢杀伤肿瘤细胞，而CSCs线粒体功能的重塑是其耐药的核心机制：1.药物外排泵的能量供应：ABC转运体（如P-gp/ABCB1、BCRP/ABCG2）是介导CSCs化疗耐药的关键蛋白，其功能依赖ATP供能。CSCs线粒体OXPHOS活性增强，产生大量ATP为P-gp等转运体提供能量，将化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）泵出细胞，降低胞内药物浓度。例如，在多发性骨髓瘤干细胞中，线粒体复合物IV抑制剂（如叠氮钠）可降低ATP水平，逆转P-gp介导的耐药性。2.DNA修复能力的“代谢支持”：化疗药物（如顺铂）通过诱导DNA双链损伤（DSB）杀伤肿瘤细胞，而CSCs线粒体代谢中间产物（如NAD+、α-KG）为DNA修复酶（如PARP、ATM/ATR）提供辅因子或底物，增强修复能力。例如，胶质瘤干细胞中，线粒体NAD+依赖的去乙酰化酶SIRT1通过激活ATM/ATR通路，促进顺铂诱导的DSB修复，导致耐药。化疗敏感性：线粒体代谢与药物转运的“博弈”3.抗凋亡通路的“激活”：如前所述，CSCs中Bcl-2、Mcl-1等抗凋亡蛋白高表达，抑制线粒体凋亡通路，即使化疗药物导致DNA损伤，细胞也无法进入凋亡程序。例如，在非小细胞肺癌干细胞中，抑制Bcl-2（如使用ABT-199）可增强顺铂诱导的细胞死亡。放疗敏感性：线粒体ROS与DNA损伤修复的“平衡艺术”放疗通过电离辐射（IR）直接损伤DNA或间接通过产生活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞，而CSCs线粒体功能决定其对IR的敏感性：1.mtROS清除能力与放疗抵抗：IR诱导的细胞内ROS主要来源于线粒体电子传递链泄漏，而CSCs通过增强SOD2、GPx等抗氧化酶活性，快速清除mtROS，减少DNA氧化损伤（如8-oxo-dG）。例如，在前列腺癌干细胞中，SOD2过表达可降低IR诱导的ROS水平，减少DSB形成，导致放疗抵抗；反之，抑制SOD2可增强放疗敏感性。2.线粒体DNA（mtDNA）修复与能量稳态：mtDNA是IR损伤的重要靶点，其编码的ETC复合物亚基受损会导致OXPHOS功能下降、ATP产生减少。CSCs通过增强mtDNA修复机制（如POLG聚合酶、TFAM转录因子）维持线粒体基因组稳定性，确保能量供应。例如，在乳腺癌干细胞中，TFAM表达上调促进mtDNA复制与修复，减轻IR导致的线粒体功能障碍，维持存活能力。放疗敏感性：线粒体ROS与DNA损伤修复的“平衡艺术”3.线粒体动力学与辐射响应：IR可诱导线粒体分裂（DRP1依赖性），促进线粒体碎片化，增加mtROS产生和细胞凋亡。而CSCs通过抑制DRP1活性（如磷酸化失活），维持线粒体融合状态，减少碎片化，降低辐射敏感性。例如，在胶质瘤干细胞中，DRP1抑制剂Mdivi-1可显著增强IR诱导的细胞死亡。靶向治疗敏感性：线粒体代谢重塑与信号通路“交叉对话”靶向治疗通过特异性抑制肿瘤驱动基因（如EGFR、BRAF、ALK）杀伤肿瘤细胞，而CSCs线粒体代谢重塑是其耐药的重要机制：1.“代谢逃逸”驱动靶向耐药：例如，在EGFR突变的非小细胞肺癌中，吉非替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可抑制糖酵解，但CSCs通过上调线粒体FAO（激活PPARα信号）或谷氨酰胺代谢（激活GLS1），绕过EGFR依赖的信号通路，维持OXPHOS供能，导致耐药。研究表明，联合FAO抑制剂（如ETO）和EGFR-TKI可显著清除肺癌干细胞，延缓耐药。2.线粒体与致癌信号的“正反馈”：CSCs中高活性的线粒体代谢可通过代谢中间产物调控致癌信号通路。例如，在BRAF突变的黑色素瘤中，CSCs线粒体TCA循环产物琥珀酸可抑制脯氨酰羟化酶（PHD），激活HIF-1α，进而上调VEGF、CXCR4等促转移和耐药基因，导致BRAF抑制剂（如维莫非尼）耐药。靶向治疗敏感性：线粒体代谢重塑与信号通路“交叉对话”3.线粒体蛋白翻译调控：线粒体核糖体（mitoribosome）负责翻译ETC复合物的13个亚基，其功能异常可影响线粒体OXPHOS。在CSCs中，线粒体蛋白翻译因子（如TUFM）表达上调，促进ETC复合体组装，维持线粒体功能，导致靶向治疗抵抗。例如，在慢性髓系白血病干细胞中，抑制TUFM可降低线粒体OXPHOS水平，增强伊马替尼敏感性。免疫治疗敏感性：线粒体代谢塑造免疫抑制微环境免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T）通过激活机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，而CSCs线粒体代谢不仅影响自身免疫原性，更可重塑肿瘤免疫微环境（TME），导致免疫逃逸：1.CSCs低免疫原性与线粒体代谢：CSCs线粒体OXPHOS活性增强可降低胞内ROS水平，减少肿瘤抗原（如新抗原）的产生与呈递；同时，CSCs通过线粒体代谢产物（如犬尿氨酸）激活免疫检查点分子（如PD-L1），抑制T细胞功能。例如，在肝癌干细胞中，线粒体色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）表达上调，将色氨酸代谢为犬尿氨酸，通过芳烃受体（AhR）信号诱导Treg细胞分化，形成免疫抑制微环境。免疫治疗敏感性：线粒体代谢塑造免疫抑制微环境2.线粒体代谢与免疫细胞“竞争”：CSCs通过增强线粒体FAO和OXPHOS，高效摄取TME中的营养物质（如葡萄糖、脂肪酸、谷氨酰胺），剥夺免疫细胞（如CD8+T细胞、NK细胞）的能量来源，导致其功能耗竭。例如，在卵巢癌中，CSCs高表达肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A，调控FAO的关键酶），竞争性摄取脂肪酸，抑制CD8+T细胞的OXPHOS活性，使其失去杀伤能力。3.线粒体DNA释放与炎症反应：受损的CSCs线粒体可释放mtDNA至胞质，通过cGAS-STING通路诱导Ⅰ型干扰素（IFN）释放，虽然可能激活先天免疫，但长期慢性炎症反而促进肿瘤进展和免疫逃逸。例如，在胰腺癌干细胞中，IR诱导的线粒体损伤导致mtDNA释放，激活STING通路，但通过招募MDSCs（髓系来源抑制细胞）抑制T细胞功能，形成“免疫抑制性炎症”。免疫治疗敏感性：线粒体代谢塑造免疫抑制微环境五、靶向肿瘤干细胞线粒体功能的therapeuticstrategies：从机制到临床线粒体代谢抑制剂：切断CSCs的“能量供应线”1.OXPHOS复合物抑制剂：直接抑制线粒体ETC复合物活性，阻断ATP产生。例如，I类复合物抑制剂（如Metformin、IACS-010759）在临床试验中显示出对CSCs的杀伤作用：Metformin通过抑制复合物I，降低线粒体ATP水平，激活AMPK-mTOR通路，抑制CSCs自我更新；IACS-010759（选择性复合物I抑制剂）在复发/难治性AML患者中可显著减少LSCs负荷。2.FAO抑制剂：阻断脂肪酸进入线粒体，抑制FAO供能。例如，Etomoxir（CPT1A抑制剂）可降低乳腺癌干细胞的FAO水平，逆转其对PI3K抑制剂的耐药性；Perhexiline（另一种FAO抑制剂）在胶质瘤干细胞中可通过降低乙酰辅酶A水平，抑制组蛋白乙酰化，下调干细胞基因表达。线粒体代谢抑制剂：切断CSCs的“能量供应线”3.谷氨酰胺代谢抑制剂：谷氨酰胺是CSCsTCA循环的重要氮源和碳源，抑制谷氨酰胺酶（GLS）可阻断谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸。例如，CB-839（GLS抑制剂）在实体瘤临床试验中联合化疗，可显著减少CSCs比例，增强治疗效果。线粒体氧化还原平衡调节剂：打破CSCs的“抗氧化盾牌”1.ROS诱导剂：通过增加mtROS水平，打破CSCs的氧化还原平衡。例如，Auranofin（硫氧还蛋白还原酶抑制剂）可抑制Trx系统，导致mtROS积累，诱导卵巢干细胞凋亡；二氯乙酸（DCA，PDK抑制剂）通过促进糖酵解产物进入TCA循环，增加线粒体ROS产生，逆转肺癌CSCs对EGFR-TKI的耐药。2.抗氧化系统抑制剂：靶向CSCs高表达的抗氧化酶。例如，SOD2抑制剂（如ATN-224）可增加肺癌干细胞内ROS水平，增强放疗敏感性；Nrf2抑制剂（如Brusatol）可抑制CSCs的抗氧化基因转录，降低其化疗耐药性。（三）线粒体动力学与自噬调控剂：干扰CSCs的“线粒体健康管理”线粒体氧化还原平衡调节剂：打破CSCs的“抗氧化盾牌”1.线粒体分裂抑制剂：抑制DRP1活性，维持线粒体融合状态，增加治疗敏感性。例如，Mdivi-1（DRP1抑制剂）在乳腺癌干细胞中可通过促进线粒体融合，增强阿霉素诱导的线粒体损伤和细胞凋亡；P110（靶向DRP1的肽抑制剂）在胶质瘤干细胞中可抑制其侵袭和自我更新能力。2.线粒体自噬调控剂：通过抑制自噬（如氯喹、羟氯喹）或过度激活自噬（如雷帕霉素），破坏线粒体质量控制平衡。例如，羟氯喹（溶酶体抑制剂）可通过抑制线粒体自噬，导致受损线粒体积累，诱导胰腺干细胞死亡；而低剂量雷帕霉素（mTOR抑制剂）可通过选择性自噬清除异常线粒体，增强CSCs对靶向治疗的敏感性（需精准调控剂量）。线粒体靶向递药系统：提高治疗的“精准度”与“有效性”传统化疗药物对CSCs的疗效有限，部分原因在于其难以靶向线粒体。线粒体靶向递药系统通过将药物与线粒体穿透肽（MPP，如SS-31肽）或线粒体靶向基团（如三苯基膦，TPP）偶联，实现药物的线粒体富集：012.线粒体靶向基因药物：例如，线粒体靶向siRNA（靶向Bcl-2mRNA）通过脂质纳米粒递送至CSCs，抑制Bcl-2表达，激活线粒体凋亡通路，逆转其化疗耐药。031.线粒体靶向化疗药物：例如，Mito-阿霉素（阿霉素与TPP偶联）可特异性富集于线粒体，通过诱导线粒体DNA损伤和mtROS产生，显著增强对乳腺癌干细胞的杀伤作用，且对正常细胞的毒性低于游离阿霉素。02线粒体靶向递药系统：提高治疗的“精准度”与“有效性”3.智能响应型线粒体靶向系统：设计对肿瘤微环境（如低pH、高ROS）响应的纳米载体，在CSCs微环境中释放线粒体抑制剂，提高靶向性。例如，ROS响应型纳米粒负载IACS-010759，可在CSCs高ROS环境中释放药物，特异性杀伤CSCs。联合治疗策略：克服CSCs耐药的“组合拳”鉴于CSCs的异质性和可塑性，单一靶向线粒体治疗难以完全清除CSCs，联合治疗成为必然选择：1.线粒体靶向治疗+传统化疗/放疗：例如，DCA（OXPHOS抑制剂）联合顺铂可增加肺癌CSCs内ROS水平，增强化疗敏感性；Mdivi-1（DRP1抑制剂）联合放疗可促进胶质瘤干细胞线粒体碎片化，增强放疗杀伤效果。2.线粒体靶向治疗+靶向治疗：例如，Etomoxir（FAO抑制剂）联合EGFR-TKI可逆转肺癌CSCs的代谢逃逸耐药；CB-839（GLS抑制剂）联合BRAF抑制剂可抑制黑色素瘤干细胞的能量供应，增强靶向治疗效果。联合治疗策略：克服CSCs耐药的“组合拳”3.线粒体靶向治疗+免疫治疗：例如，Auranofin（Trx抑制剂）联合PD-1抗体可增加CSCs的抗原呈递，减少Treg细胞浸润，改善免疫微环境，增强免疫治疗效果；Metformin（复合物I抑制剂）联合CAR-T可逆转CSCs对CAR-T细胞的能量竞争，提高CAR-T杀伤活性。04PARTONE挑战与展望：肿瘤干细胞线粒体研究的未来方向当前研究的挑战尽管靶向CSCs线粒体功能展现出巨大潜力，但临床转化仍面临诸多挑战：1.CSCs异质性：不同肿瘤类型甚至同一肿瘤不同病灶的CSCs，其线粒体功能依赖性存在显著差异（如部分CSCs依赖OXPHOS，部分依赖糖酵解），导致靶向治疗的“泛肿瘤”效果有限。2.肿瘤微环境干扰：缺氧、酸性、营养匮乏等TME因素可动态调节CSCs线粒体功能（如低氧诱导HIF-1α上调，增强糖酵解和抗氧化能力），降低靶向药物的疗效。3.线粒体毒性：线粒体是细胞能量供应的核心，靶向线粒体药物可能对正常组织（如心肌、神经元）产生毒性，如何实现“精准靶向”是关键难题。4.耐药性的产生：CSCs可通