肿瘤微环境pH值与免疫细胞代谢关系

肿瘤微环境pH值与免疫细胞代谢关系演讲人01肿瘤微环境pH值与免疫细胞代谢关系02引言：肿瘤微环境酸化——免疫代谢调控的“隐形推手”03pH值对免疫细胞代谢的影响：从“代谢扰动”到“功能重塑”04临床意义与干预策略：从“机制解析”到“治疗转化”05总结与展望：pH-代谢轴——肿瘤免疫治疗的“新边疆”目录01肿瘤微环境pH值与免疫细胞代谢关系02引言：肿瘤微环境酸化——免疫代谢调控的“隐形推手”引言：肿瘤微环境酸化——免疫代谢调控的“隐形推手”在肿瘤研究领域，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的复杂性始终是制约诊疗突破的关键瓶颈。其中，pH值的异常酸化作为TME最显著的代谢特征之一，不仅反映了肿瘤细胞的“代谢自私性”，更通过重塑免疫细胞的代谢网络，深刻影响着抗肿瘤免疫应答的强度与方向。作为一名长期从事肿瘤免疫代谢研究的科研工作者，我在实验台前无数次观察到：当肿瘤组织的pH值从生理性的7.4降至6.5-7.0时，浸润的T细胞会从“战斗态”逐渐陷入“功能耗竭态”，而髓系来源抑制细胞（MDSCs）却如鱼得水地扩增——这种鲜明的对比，让我深刻意识到pH值绝非简单的“化学参数”，而是连接肿瘤代谢与免疫功能的“核心开关”。引言：肿瘤微环境酸化——免疫代谢调控的“隐形推手”本文将从肿瘤微环境pH值的特征与成因出发，系统梳理免疫细胞的基础代谢特点，深入剖析pH值如何通过调控代谢酶活性、代谢底物availability及信号通路，影响T细胞、巨噬细胞、NK细胞等关键免疫细胞的代谢重编程，进而揭示代谢改变对免疫细胞功能的调控机制。最终，我们将探讨基于pH-代谢轴的干预策略，为肿瘤免疫治疗提供新的思路。这一探索不仅是对基础理论的深化，更是对“如何唤醒沉睡的免疫细胞”这一临床问题的回应。二、肿瘤微环境pH值的特征及成因：从“代谢失衡”到“酸性微环境”肿瘤微环境pH值的量化特征正常组织的细胞外液pH值稳定在7.35-7.45，而肿瘤微环境的pH值则呈现出显著且持续的酸化特征，多数实体瘤的pH值范围为6.5-7.0，部分乏氧区域甚至可低至6.0-6.5。值得注意的是，这种酸化并非均匀分布：肿瘤核心区域因代谢产物堆积酸化最显著，浸润边缘区pH值相对较高，而间质血管周围因血液灌注可能存在pH值“梯度恢复”。这种空间异质性使得不同区域的免疫细胞面临截然不同的代谢压力，进而影响其功能状态。肿瘤微环境酸化的核心机制肿瘤微环境的酸化是肿瘤细胞“代谢重编程”与微环境“清除障碍”共同作用的结果，其核心机制可归结为以下四点：肿瘤微环境酸化的核心机制肿瘤细胞的Warburg效应：乳酸的“过量生产”肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产能，这一现象被称为Warburg效应。与正常细胞相比，肿瘤细胞的糖酵解速率可上调10-100倍，导致大量丙酮酸生成。由于肿瘤线粒体功能常发生缺陷（如TCA循环酶活性下降），丙酮酸更多进入乳酸脱氢酶（LDH）介导的还原反应，生成乳酸和H⁺。研究表明，1g肿瘤组织每天可产生高达40-100μmol的乳酸，这是TME酸化的直接“原料”。肿瘤微环境酸化的核心机制乳酸转运体的“双向失衡”：H⁺的“外排陷阱”肿瘤细胞膜上高表达单羧酸转运蛋白1（MCT1）和4（MCT4），其中MCT4负责将细胞内乳酸转运至细胞外，而MCT1则可能逆向摄取乳酸（在特定条件下）。然而，乳酸外排的同时，H⁺会伴随乳酸阴离子（L⁻）一同转运至细胞外，导致细胞外H⁺浓度升高。更关键的是，肿瘤血管结构异常、基底膜增厚，使得外排的乳酸和H⁺难以被及时清除，进一步加剧局部酸化。肿瘤微环境酸化的核心机制碳酸酐酶的“推波助澜”：CO₂水解的“酸性贡献”碳酸酐酶（CarbonicAnhydrase,CA）是催化CO₂与H₂O反应生成H₂CO₃（进而解离为H⁺和HCO₃⁻）的关键酶。在肿瘤中，CAIX（由缺氧诱导因子-1α，HIF-1α调控）和CAXII高表达于肿瘤细胞表面，尤其在乏氧区域。CAIX不仅通过消耗CO₂产生H⁺，还能将细胞内的H⁺转运至细胞外，双重加速TME酸化。临床研究显示，CAIX高表达的肿瘤患者预后更差，这与TME酸化抑制抗肿瘤免疫密切相关。肿瘤微环境酸化的核心机制血管异常与灌注不足：酸性物质的“堆积效应”肿瘤新生血管结构紊乱、壁细胞缺失，导致血流灌注不足、氧气和营养物质供应受限。这不仅加剧了肿瘤细胞的乏氧状态（进一步激活HIF-1α，促进Warburg效应和CAIX表达），还使得代谢废物（如乳酸、H⁺）难以通过血液循环清除，形成“局部堆积-持续酸化”的恶性循环。三、免疫细胞代谢的基本特征：从“静息态”到“激活态”的代谢转换免疫细胞的代谢状态与其功能状态紧密耦合，如同“汽车的不同档位”：静息态免疫细胞以“节能模式”（OXPHOS和脂肪酸氧化，FAO）为主，维持基础功能；激活态免疫细胞则切换至“高性能模式”（糖酵解和戊糖磷酸途径，PPP），以满足增殖、细胞因子分泌等高能耗需求。理解这一基础，是阐明pH值如何影响免疫细胞代谢的前提。肿瘤微环境酸化的核心机制血管异常与灌注不足：酸性物质的“堆积效应”（一）T细胞的代谢重编程：从OXPHOS到糖酵解的“动力切换”静息态T细胞主要依赖脂肪酸氧化（FAO）和OXPHOS产能，线粒体膜电位稳定，处于“代谢静息”状态。当T细胞通过T细胞受体（TCR）和共刺激信号（如CD28）被激活后，代谢发生剧烈重编程：糖酵解相关酶（如己糖激酶HK2、磷酸果糖激酶PFK1、丙酮酸激酶M2PKM2）表达上调，葡萄糖摄取量增加10-100倍；同时，PPP被激活，为核苷酸和氨基酸合成提供还原型辅酶Ⅱ（NADPH）和核糖；线粒体从“产能工厂”转变为“代谢枢纽”，通过TCA循环和电子传递链（ETC）支持细胞增殖。值得注意的是，激活的T细胞即使氧气充足，仍保留Warburg效应，这被称为“免疫细胞的Warburg效应”，是其效应功能的代谢基础。巨噬细胞的代谢极化：M1与M2的“代谢分叉”巨噬细胞根据极化状态分为经典激活型（M1，抗肿瘤）和替代激活型（M2，促肿瘤），二者的代谢特征截然不同。M1巨噬细胞（由LPS、IFN-γ诱导）以糖酵解为主，通过Warburg效应快速产生ATP，同时PPP增强，支持ROS产生（杀菌作用）和炎症因子（如IL-1β、TNF-α）合成；M2巨噬细胞（由IL-4、IL-13诱导）则依赖OXPHOS和FAO，线粒体功能活跃，通过氧化磷酸化产生大量ATP，同时精氨酸酶1（ARG1）高表达，促进组织修复和血管生成。这种“代谢分叉”决定了巨噬细胞的功能表型，是TME中免疫-代谢调控的关键环节。NK细胞的代谢特点：细胞毒性的“高能耗依赖”自然杀伤细胞（NK细胞）作为固有免疫的核心成员，其细胞毒性（穿孔素、颗粒酶释放）和细胞因子分泌（IFN-γ、TNF-α）高度依赖糖酵解和OXPHOS的协同作用。静息态NK细胞主要依赖FAO维持存活，激活后（通过IL-15、IL-12或靶细胞刺激）糖酵解速率显著提升，同时线粒体生物合成增加，OXPHOS能力增强。值得注意的是，NK细胞的杀伤功能与糖酵解和OXPHOS的“双高”状态直接相关，任一途径受损都会导致功能下降。髓系细胞的代谢适应：免疫抑制的“代谢温床”髓系来源抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，多为M2型）等免疫抑制细胞在TME中高表达，其代谢特征以“低糖酵解、高FAO/谷氨酰胺代谢”为特点。MDSCs通过高表达精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），消耗精氨酸、色氨酸等必需氨基酸，直接抑制T细胞功能；同时，MDSCs依赖FAO和谷氨酰胺代谢（通过谷氨酰胺酶GLS1转化为α-酮戊二酸进入TCA循环）产生能量和生物合成前体，在酸性环境中仍能保持高存活率和免疫抑制活性，成为TME酸化的“受益者”和免疫抑制的“放大器”。03pH值对免疫细胞代谢的影响：从“代谢扰动”到“功能重塑”pH值对免疫细胞代谢的影响：从“代谢扰动”到“功能重塑”肿瘤微环境的酸化并非简单改变细胞外pH值，而是通过直接作用于代谢酶、调控代谢转运体活性、激活信号通路等多维度机制，重塑免疫细胞的代谢网络，进而影响其功能。这种影响因免疫细胞类型和功能状态而异，呈现出“免疫抑制优先”的总体特征。pH值对T细胞代谢的抑制：“能量危机”与“功能耗竭”糖酵解途径的“酶级联抑制”酸性环境（pH≤6.8）可直接抑制糖酵解关键酶的活性：己糖激酶（HK2）的最适pH为7.2-7.4，pH降低时其与线粒体结合能力下降，导致糖酵解效率降低30%-50%；磷酸果糖激酶-1（PFK1）作为糖酵解的限速酶，对pH变化极为敏感，pH<7.0时其活性可下降60%以上，因为H⁺竞争性结合PFK1的调节位点，抑制其变构激活。此外，乳酸的堆积会抑制丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）的活性，阻断丙酮酸进入线粒体，进一步抑制糖酵解与OXPHOS的偶联。pH值对T细胞代谢的抑制：“能量危机”与“功能耗竭”线粒体功能的“氧化应激损伤”酸性环境可通过多种途径损伤线粒体功能：一方面，H⁺进入线粒体基质，破坏膜电位（ΔΨm），抑制电子传递链（ETC）复合物Ⅰ和Ⅲ的活性，导致ATP合成下降（实验显示，pH6.5时T细胞ATP产量可降低40%-60%）；另一方面，ETC受阻会增加活性氧（ROS）产生，过量ROS可损伤线粒体DNA、抑制TCA循环关键酶（如顺乌头酸酶），形成“代谢-氧化应激恶性循环”。值得注意的是，T细胞的激活和效应功能高度依赖线粒体代谢，线粒体功能受损直接导致T细胞增殖停滞、IL-2和IFN-γ分泌减少，甚至诱导细胞凋亡。pH值对T细胞代谢的抑制：“能量危机”与“功能耗竭”氨基酸代谢的“失衡与剥夺”酸性环境上调T细胞表面氨基酸转运体（如LAT1、ASCT2）的表达，试图通过增加氨基酸摄取代偿能量不足，但TME中谷氨酰胺、精氨酸等关键氨基酸常被肿瘤细胞和MDSCs竞争性消耗，导致T细胞面临“氨基酸剥夺”。此外，pH值降低抑制谷氨酰胺酶（GLS1）的活性，阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸，进而影响谷胱甘肽（GSH）合成——GSH是细胞内重要的抗氧化剂，其缺乏会加剧酸性环境诱导的氧化应激，进一步抑制T细胞功能。（二）pH值对巨噬细胞代谢的极化：“M1-M2转换”的代谢开关pH值对T细胞代谢的抑制：“能量危机”与“功能耗竭”酸性环境诱导M2极化：“促肿瘤表型”的代谢适应M1巨噬细胞依赖糖酵解，而酸性环境（pH6.5-6.8）通过抑制糖酵解关键酶（如PFK1）和HIF-1α的稳定性，直接抑制M1型代谢和功能。相反，M2巨噬细胞因高表达FAO相关酶（如CPT1、ACOX1）和谷氨酰胺代谢酶（如GLS1），对酸性环境耐受性更强。研究显示，将M1巨噬细胞置于pH6.5的培养基中，其IL-12、TNF-α分泌显著下降，而IL-10、TGF-β等M2型细胞因子分泌增加；同时，FAO抑制剂（如etomoxir）可逆转酸性环境诱导的M2极化，证实FAO是M2型巨噬细胞在酸性环境中存活和功能维持的关键。pH值对T细胞代谢的抑制：“能量危机”与“功能耗竭”CAIX与乳酸的“协同促瘤作用”肿瘤细胞来源的乳酸不仅直接酸化微环境，还可通过“乳酸化修饰”调控巨噬细胞代谢：乳酸作为M2巨噬细胞的“优选燃料”，被MCT1转运至细胞内后，经LDH转化为丙酮酸进入TCA循环，支持OXPHOS；同时，乳酸可组蛋白修饰（如H3K18la），抑制M1相关基因（如IL-12、iNOS）的表达，激活M2相关基因（如IL-10、ARG1），促进巨噬细胞M2极化。此外，CAIX在巨噬细胞中也有表达，其产生的H⁺可激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β分泌——IL-1β在TME中不仅促进肿瘤血管生成，还可诱导Treg细胞扩增，进一步抑制抗肿瘤免疫。pH值对NK细胞代谢的抑制：“杀伤能力”的代谢瓶颈糖酵解与OXPHOS的“双轨受损”NK细胞的细胞毒性功能高度依赖糖酵解（提供快速ATP）和OXPHOS（支持长期杀伤），而酸性环境对两条途径均有抑制作用：pH6.5时，NK细胞的葡萄糖摄取量下降50%，糖酵解速率下降40%，导致ATP产量不足；同时，线粒体膜电位降低和ROS过量产生抑制OXPHOS，使NK细胞的“脱颗粒”能力（穿孔素、颗粒酶释放）下降60%-80%。此外，酸性环境还下调NK细胞表面活化性受体（如NKG2D、DNAM-1）的表达，削弱其对肿瘤细胞的识别能力，形成“识别-代谢-杀伤”的多重抑制。pH值对NK细胞代谢的抑制：“杀伤能力”的代谢瓶颈谷氨酰胺代谢的“剥夺与代谢重编程”NK细胞激活后，谷氨酰胺代谢显著增强，谷氨酰胺不仅为TCA循环提供α-酮戊二酸，还通过PPP产生NADPH，维持细胞内氧化还原平衡。然而，TME中谷氨酰胺常被肿瘤细胞高摄取（通过ASCT2转运体），且酸性环境抑制谷氨酰胺合成酶（GS）的活性，导致NK细胞面临“谷氨酰胺剥夺”。实验表明，在缺乏谷氨酰胺的酸性培养基中，NK细胞的IFN-γ分泌和杀伤活性几乎完全丧失，补充谷氨酰胺可部分恢复功能，提示谷氨酰胺代谢是NK细胞抵抗酸性环境的关键“代谢缓冲”。pH值对髓系细胞代谢的促进：“免疫抑制”的代谢优势MDSCs的“代谢适应与扩增”MDSCs是TME中数量最多的免疫抑制细胞，其代谢特征以“FAO和氧化磷酸化”为主，对酸性环境耐受性极高。酸性环境通过以下机制促进MDSCs的扩增和功能：①H⁺激活MDSCs中的NF-κB信号通路，上调ARG1、iNOS和IDO的表达，增强其精氨酸、色氨酸剥夺能力；②FAO途径为MDSCs提供能量，支持其在TME中的长期存活；③乳酸作为MDSCs的代谢燃料，经MCT1进入细胞后，通过LDH转化为丙酮酸进入TCA循环，形成“肿瘤细胞-MDSCs乳酸代谢循环”，进一步加剧免疫抑制。临床研究显示，肿瘤患者外周血和肿瘤浸润MDSCs的数量与TMEpH值呈负相关（pH越低，MDSCs越多），且MDSCs的免疫抑制活性与FAO速率正相关。pH值对髓系细胞代谢的促进：“免疫抑制”的代谢优势TAMs的“M2极化与代谢重编程”TAMs是M2型巨噬细胞的主体，其代谢特征与M2巨噬细胞一致，但酸性环境进一步强化其促肿瘤功能：一方面，酸性环境通过HIF-1α和STAT6信号通路，上调TAMs的清道夫受体（如CD163、CD206）和血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进肿瘤血管生成和基质重塑；另一方面，TAMs通过“吞噬-代谢”循环，吞噬凋亡的肿瘤细胞和红细胞，释放铁离子，激活FAO和血红素加氧酶-1（HO-1），进一步增强其免疫抑制和促转移能力。值得注意的是，TAMs还可通过分泌外泌体（富含miR-21、miR-29a等）将代谢紊乱信号传递给T细胞，诱导T细胞耗竭，形成“免疫抑制级联反应”。pH值对髓系细胞代谢的促进：“免疫抑制”的代谢优势TAMs的“M2极化与代谢重编程”五、代谢改变对免疫细胞功能的影响：从“代谢重编程”到“免疫失衡”免疫细胞的代谢状态直接决定其功能表型，pH值通过调控代谢网络，最终实现对免疫细胞功能的“顶层设计”。这种影响并非孤立存在，而是通过细胞间代谢串扰，形成“免疫抑制微环境”，促进肿瘤免疫逃逸。T细胞功能：“激活-耗竭”的代谢拐点T细胞的代谢状态与其分化阶段密切相关：初始T细胞（naïveTcell）依赖OXPHOS和FAO，记忆T细胞（memoryTcell）以OXPHOS为主，而效应T细胞（effectorTcell）依赖糖酵解。然而，在酸性TME中，T细胞的代谢重编程发生“偏差”：糖酵解被抑制，OXPHOS受损，导致T细胞无法从“初始态”向“效应态”正常分化，反而向“耗竭态”（exhaustedTcell）转化。耗竭T细胞的特征包括：表面抑制性受体（如PD-1、TIM-3、LAG-3）高表达，IL-2、IFN-γ等效应细胞因子分泌减少，增殖能力下降，甚至凋亡增加。代谢组学研究表明，耗竭T细胞的线粒体形态异常（嵴减少、膜电位降低），糖酵解和TCA循环中间产物（如柠檬酸、琥珀酸）积累，进一步抑制其功能。更关键的是，这种代谢耗竭是“可塑的”——通过中和TMEpH值或提供代谢支持（如IL-15、丁酸钠），可部分逆转T细胞耗竭，恢复其抗肿瘤活性。巨噬细胞功能：“M1-M2”的代谢决定巨噬细胞的功能极化是其代谢状态的外在体现，M1型巨噬细胞通过糖酵解和ROS产生发挥抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞通过OXPHOS和FAO促进肿瘤生长、转移和免疫抑制。酸性环境通过抑制糖酵解、激活FAO，强制巨噬细胞向M2极化，导致TME中“抗肿瘤免疫减弱、促肿瘤免疫增强”。例如，在乳腺癌模型中，敲除肿瘤细胞中的CAIX可提高TMEpH值，增加M1巨噬细胞比例，抑制肿瘤生长；反之，用酸性培养基处理体外培养的巨噬细胞，可诱导其M2极化，促进肿瘤细胞迁移和侵袭。此外，M2型巨噬细胞还可通过分泌IL-10和TGF-β，抑制树突状细胞（DCs）的成熟和抗原提呈，进一步削弱T细胞激活，形成“巨噬细胞-T细胞”的免疫抑制闭环。NK细胞功能：“识别-杀伤”的代谢断裂NK细胞的细胞毒性功能依赖于“识别-激活-代谢-效应”的级联反应，而酸性环境通过破坏这一级联，导致NK细胞功能失能：一方面，酸性环境下调NKG2D、DNAM-1等活化性受体的表达，削弱其对肿瘤细胞的识别能力；另一方面，代谢抑制（糖酵解和OXPHOS受损）导致ATP不足和ROS过量，抑制穿孔素和颗粒酶的合成与释放，使NK细胞无法有效杀伤肿瘤细胞。临床研究显示，晚期肿瘤患者外周血NK细胞的糖酵解速率和杀伤活性显著低于健康人，且与肿瘤组织pH值呈正相关；而在pH值较高的肿瘤边缘区，NK细胞的浸润数量和活性也相对较高，提示pH值是影响NK细胞功能的关键微环境因素。免疫抑制网络的“代谢串扰”TME中的免疫细胞并非孤立存在，而是通过代谢产物和信号分子形成复杂的“代谢串扰网络”，共同促进免疫抑制：①肿瘤细胞通过Warburg效应产生大量乳酸，不仅酸化微环境，还可诱导T细胞和NK细胞凋亡，促进巨噬细胞M2极化；②MDSCs通过ARG1消耗精氨酸，抑制T细胞TCR信号通路，通过IDO消耗色氨酸，激活T细胞内应激通路（如GCN2kinase），诱导Treg细胞扩增；③TAMs通过分泌VEGF促进血管异常，加剧乏氧和酸化，同时通过分泌外泌体传递miRNAs，抑制T细胞代谢关键酶（如HK2、PFK1）的表达。这种“多细胞、多代谢途径”的串扰，使得TME酸化-免疫抑制形成“自我强化”的恶性循环，成为肿瘤免疫逃逸的核心机制之一。04临床意义与干预策略：从“机制解析”到“治疗转化”临床意义与干预策略：从“机制解析”到“治疗转化”深入理解肿瘤微环境pH值与免疫细胞代谢的关系，不仅为肿瘤免疫机制提供了新视角，更为开发新型治疗策略开辟了道路。目前，基于pH-代谢轴的干预策略主要包括“中和TME酸化”、“阻断代谢串扰”和“重编程免疫细胞代谢”三大方向，部分策略已进入临床前或临床试验阶段。中和TME酸化：“解除免疫抑制的‘化学武器’”碳酸酐酶抑制剂（CAIs）碳酸酐酶（尤其是CAIX）是TME酸化的关键酶，CAIs（如乙酰唑胺、SLC-0111）通过抑制CAIX活性，减少CO₂水解和H⁺转运，提高TMEpH值。临床前研究显示，SLC-0111单药可抑制乳腺癌、胰腺癌的生长，联合PD-1抑制剂可显著增强抗肿瘤效果，其机制与增加CD8⁺T细胞浸润、抑制Treg细胞扩增相关。目前，SLC-0111联合PD-1抑制剂的临床试验（NCT03265279、NCT04471498）正在开展中，初步结果显示其在晚期实体瘤中具有良好的安全性和潜在疗效。中和TME酸化：“解除免疫抑制的‘化学武器’”乳酸转运体抑制剂（MCTis）MCT4是肿瘤细胞外排乳酸的主要载体，MCT1是免疫细胞摄取乳酸的主要载体，MCTis（如AZD3965、SYN023）通过阻断乳酸转运，减少细胞外乳酸堆积和H⁺外排。AZD3965是高选择性MCT1抑制剂，临床前研究显示，其可降低TME乳酸浓度，提高pH值，逆转T细胞耗竭，增强PD-1抑制剂效果。值得注意的是，MCTis的选择性至关重要——抑制肿瘤细胞的MCT4（而非免疫细胞的MCT1）可能更利于改善免疫微环境，避免因阻断乳酸摄取而损害免疫细胞功能。中和TME酸化：“解除免疫抑制的‘化学武器’”碱性药物局部递送口服或静脉注射碱性药物（如碳酸氢钠、碳酸钙）可系统提高血液pH值，但难以在肿瘤局部形成有效浓度。因此，纳米递送系统成为热点：通过设计pH响应性纳米粒（如载碳酸氢钠的脂质体），可实现碱性药物在肿瘤部位的“靶向释放”，局部中和酸化。例如，载碳酸氢钠的PLGA纳米粒在乳腺癌模型中可显著提高肿瘤内pH值（从6.8升至7.2），增加CD8⁺T细胞浸润，抑制肿瘤生长，且全身毒性较低。阻断代谢串扰：“切断免疫抑制的‘代谢桥梁’”精氨酸代谢抑制剂ARG1和iNOS是MDSCs和TAMs消耗精氨酸、产生NO的关键酶，ARG1抑制剂（如CB-1158）和iNOS抑制剂（如L-NMMA）可恢复T细胞功能。临床前研究显示，CB-1158单药可减少MDSCs数量，增强T细胞增殖和IFN-γ分泌，联合PD-1抑制剂可显著抑制黑色素瘤生长。目前，CB-1158联合PD-1抑制剂的临床试验（NCT03395197）正在开展中，初步结果显示其在晚期实体瘤中可降低外周血MDSCs比例，增加T细胞活化。阻断代谢串扰：“切断免疫抑制的‘代谢桥梁’”色氨酸代谢抑制剂IDO和TDO是色氨酸代谢为犬尿氨酸的关键酶，IDO抑制剂（如Epacadostat、BMS-986205）和TDO抑制剂（如LM10）可阻断犬尿氨酸产生，恢复T细胞功能。然而，IDO抑制剂在Ⅲ期临床试验（如ECHO-301）中单药或联合PD-1抑制剂未达到主要终点，可能与TME中色氨酸代谢的冗余机制（如IDO和TDO共存）有关。未来，开发“双靶点抑制剂”（IDO+TDO）或“联合代谢干预”（如IDO抑制剂+KYN抑制剂）可能更有效。阻断代谢串扰：“切断免疫抑制的‘代谢桥梁’”乳酸代谢调控剂除MCTis外，通过“乳酸利用”或“乳酸清除”也可阻断乳酸介导的免疫抑制：①LDH-A抑制剂（如GSK2837808A）可阻断乳酸生成，减少乳酸对T细胞的抑制；②乳酸氧化酶（如LOX）可催化乳酸转化为丙酮酸，同时减少H⁺积累，临床前研究显示，LOX可提高TMEpH值，增强T细胞功能；③“代谢重编程”策略，如将乳酸作为“燃料”供免疫细胞利用（如通过过表达LDH-B的T细胞），但这一策略仍处于探索阶段。重编程免疫细胞代谢：“赋予免疫细胞‘代谢韧性’”细胞因子支持疗法IL-15、IL-7、IL-21等细胞因子可增强T细胞和NK细胞的代谢能力，提高其在酸性环境中的存活和功能。例如，IL-15可促进NK细胞的线粒体生物合成和OXPHOS，增强其杀伤活性；IL-7可促进T细胞的FAO和记忆形成，减少耗竭。目前，超激动型IL-15（如N-803）联合PD-1抑制剂的临床试验（NCT02538456）显示其在晚期实体瘤中具有良好的疗效，其机制与增加NK细胞和CD8⁺T细胞浸润相关。重编程免疫细胞代谢：“赋予免疫细胞‘代谢韧性’”代谢底物补充疗法直接补充关键代谢底物（如谷氨酰胺、丁酸钠、酮体）可改善免疫细胞代谢功能：①谷氨酰胺补充可恢复NK细胞的谷氨酰胺代谢，增强其杀伤活性；②丁酸钠是HDAC抑制剂，可促进T细胞糖酵解和线粒体功能，减少耗竭；③酮体（β-羟丁酸）是FAO的优选燃料，可增强T细胞的OXPHOS