肿瘤微环境与个体化治疗靶点

202X演讲人2026-01-13肿瘤微环境与个体化治疗靶点肿瘤微环境与个体化治疗靶点个体化治疗策略的临床转化与挑战基于肿瘤微环境的个体化治疗靶点发现与验证肿瘤微环境驱动肿瘤恶性进展的核心机制肿瘤微环境的组成与动态异质性目录01PARTONE肿瘤微环境与个体化治疗靶点肿瘤微环境与个体化治疗靶点引言在临床肿瘤学领域，一个长期困扰我们的核心问题是：为何相同病理类型、相同分期的肿瘤患者，接受相同治疗后，疗效与预后却存在巨大差异？这一现象的本质，恰恰揭示了肿瘤研究从“肿瘤细胞中心论”向“肿瘤生态系统论”的转变。肿瘤并非孤立存在的细胞团块，而是由肿瘤细胞与周围基质细胞、免疫细胞、信号分子等共同构成的复杂生态系统——即肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）。近年来，随着单细胞测序、空间转录组等技术的突破，我们对TME的认知已从“旁观者”角色提升为“肿瘤恶性进展的驱动者”和“治疗响应的关键决定因素”。作为深耕肿瘤临床与基础研究的工作者，我深刻体会到：解析TME的异质性与动态性，发现并验证针对TME的个体化治疗靶点，是突破当前治疗瓶颈、实现精准医疗的核心路径。本文将从TME的组成与特征、对肿瘤恶性进展的调控机制、个体化靶点的发现与验证，以及临床转化挑战四个维度，系统阐述这一领域的前沿进展与临床意义。02PARTONE肿瘤微环境的组成与动态异质性肿瘤微环境的组成与动态异质性肿瘤微环境是一个高度动态、多组分相互作用的复杂系统，其组成与功能状态随肿瘤进展、治疗干预及个体差异而不断重塑。理解TME的“细胞居民”与“非细胞基质”，是解析其生物学功能的基础。1TME的细胞成分：功能各异的“生态居民”TME中的细胞成分可分为肿瘤细胞自身、基质细胞和免疫细胞三大类，各类细胞通过旁分泌、直接接触等方式形成复杂的相互作用网络。1TME的细胞成分：功能各异的“生态居民”1.1肿瘤细胞：生态系统的“核心建筑师”肿瘤细胞不仅是TME的“组成部分”，更是其“塑造者”。通过分泌细胞因子（如TGF-β、IL-6）、趋化因子（如CXCL12、CCL2）及外泌体，肿瘤细胞可招募并“教育”周围细胞，使其服务于肿瘤的生长与转移。例如，肿瘤细胞来源的TGF-β可诱导成纤维细胞活化，促进细胞外基质（ECM）沉积，形成物理屏障阻止药物递送；而CXCL12则能招募调节性T细胞（Treg）至肿瘤部位，抑制抗肿瘤免疫应答。1TME的细胞成分：功能各异的“生态居民”1.2基质细胞：肿瘤的“共犯与帮凶”癌相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）是TME中最丰富的基质细胞，其标志物包括α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）等。CAFs被肿瘤细胞“激活”后，不仅通过分泌ECM成分（如I型胶原、纤维连接蛋白）形成致密的纤维化间质，增加肿瘤间质液压（IFP），阻碍化疗药物渗透；还可分泌肝细胞生长因子（HGF）、肝素结合表皮生长因子（HB-EGF）等，促进肿瘤细胞增殖、侵袭及上皮-间质转化（EMT）。在临床工作中，我们观察到胰腺导管腺癌中CAF大量浸润的患者，往往对吉西他滨等化疗药物耐药，这与其介导的物理屏障和代谢重编程密切相关。1TME的细胞成分：功能各异的“生态居民”1.2基质细胞：肿瘤的“共犯与帮凶”肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）是TME中浸润最多的免疫细胞，根据极化状态可分为M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤）。在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞分泌的IL-4、IL-10及M-CSF等因子，可诱导TAMs向M2型极化，其通过分泌VEGF促进血管生成、分泌TGF-β抑制T细胞功能、分泌基质金属蛋白酶（MMPs）降解ECM促进转移，成为肿瘤免疫逃逸的重要推手。内皮细胞与周细胞：肿瘤血管是营养物质供应和转移的关键通道。与正常血管不同，肿瘤血管结构紊乱、基底膜不完整，且周细胞覆盖不足，导致血管渗漏性增加。这种异常血管不仅影响药物递送效率，还可通过缺氧微环境进一步促进肿瘤恶性进展。1TME的细胞成分：功能各异的“生态居民”1.3免疫细胞：双面刃的“免疫调节者”TME中的免疫细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）及髓系来源抑制细胞（MDSCs）等，其功能状态决定着免疫监视的强弱。CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）是抗免疫的核心效应细胞，但在TME中常处于“耗竭状态”，表现为PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子高表达，分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子能力下降。这种耗竭不仅是肿瘤细胞主动诱导的结果，也与TAMs、MDSCs等细胞分泌的IL-10、TGF-β等抑制性微环境密切相关。调节性T细胞（Tregs）通过分泌IL-10、TGF-β及表达CTLA-4等分子，抑制效应T细胞的活化与增殖，是TME中免疫抑制的重要维持者。在卵巢癌患者中，肿瘤浸润Treg比例越高，患者预后越差，这也成为免疫检查点抑制剂联合Treg清除策略的理论基础。1TME的细胞成分：功能各异的“生态居民”1.3免疫细胞：双面刃的“免疫调节者”MDSCs是一群未成熟的髓系细胞，在肿瘤患者外周血和肿瘤组织中显著扩增。通过消耗精氨酸（抑制T细胞功能）、产生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）及诱导Treg分化，MDSCs广泛抑制抗肿瘤免疫应答，是肿瘤免疫逃逸的关键“帮凶”。2TME的非细胞成分：结构与代谢的“物质基础”除了细胞成分，TME中的非细胞成分包括ECM、代谢物及可溶性信号分子，共同构成肿瘤生长的“土壤”。2TME的非细胞成分：结构与代谢的“物质基础”2.1细胞外基质（ECM）：物理与信号的双重屏障ECM不仅为肿瘤细胞提供结构支撑，更通过其成分（如胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白）和结构特性（如纤维密度、交联程度）调控细胞行为。在肿瘤进展过程中，CAF活化和成纤维细胞转分化（FMT）导致ECM过度沉积与交联，形成“致密间质”，增加肿瘤硬度，激活肿瘤细胞上的整合素（如αvβ3、α5β1），进一步促进增殖与转移。值得注意的是，ECM并非静态结构，其可通过MMPs、组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）等动态重塑，为肿瘤细胞侵袭提供“路径”。2TME的非细胞成分：结构与代谢的“物质基础”2.2代谢产物：竞争与共存的“微环境语言”肿瘤细胞的代谢重编程是TME的重要特征，表现为“沃伯格效应”（WarburgEffect）——即使在氧气充足条件下，仍优先进行糖酵解产生乳酸。乳酸不仅酸化微环境（抑制免疫细胞功能），还可作为信号分子诱导CAF活化和M2型TAM极化，形成“代谢共生”网络。此外，肿瘤细胞对葡萄糖、谷氨酰胺等营养物质的掠夺，导致TME中T细胞因“营养匮乏”而功能衰竭，这一现象在“冷肿瘤”（如胶质瘤、胰腺癌）中尤为显著。2TME的非细胞成分：结构与代谢的“物质基础”2.3可溶性信号分子：细胞间对话的“化学信使”TGF-β、IL-6、VEGF、CXCL12等细胞因子与趋化因子是TME中细胞间通讯的核心介质。例如，IL-6通过JAK-STAT信号通路促进肿瘤细胞增殖和存活，同时诱导Th17/Treg平衡向促肿瘤方向偏移；VEGF则通过促进血管生成，为肿瘤生长提供氧气和营养物质，并facilitate肿瘤细胞进入循环系统。这些信号分子相互交织，形成复杂的调控网络，成为靶向治疗的重要切入点。3TME的动态可塑性：时空异质性的本质TME并非静态不变，而是随肿瘤进展、治疗干预及个体差异呈现显著的动态异质性。从空间维度看，原发灶与转移灶的TME存在差异；同一肿瘤内部，不同区域的免疫浸润、血管密度、ECM成分也各不相同（例如，肿瘤中心常因缺氧导致坏死与免疫抑制，而边缘区域可能存在免疫细胞浸润）。从时间维度看，早期肿瘤的TME可能以免疫细胞浸润为主，而晚期肿瘤则被CAF和ECM主导；治疗后，化疗/放疗可暂时改变TME（如释放肿瘤抗原），但也可能诱导免疫抑制性细胞浸润，导致耐药。在临床实践中，我们曾遇到一例晚期肺腺脑转移患者，原发灶活检显示PD-L1高表达（TPS50%），但一线PD-1单药治疗无效。后续转移灶活检发现，其TME中Treg细胞比例显著升高，且CAF密集浸润，提示原发灶与转移灶的TME异质性。这一案例深刻揭示了：单一部位活检可能无法全面反映TME状态，动态监测多部位TME变化对个体化治疗至关重要。03PARTONE肿瘤微环境驱动肿瘤恶性进展的核心机制肿瘤微环境驱动肿瘤恶性进展的核心机制TME并非肿瘤的“被动陪伴者”，而是通过多重机制主动驱动肿瘤的增殖、侵袭、转移及治疗抵抗，成为肿瘤恶性进展的“共犯”。理解这些机制，是寻找治疗靶点的前提。1免疫逃逸：从“免疫监视”到“免疫赦免”免疫逃逸是肿瘤恶性进展的关键步骤，而TME在其中扮演了“免疫刹车”的角色。其机制主要包括：1免疫逃逸：从“免疫监视”到“免疫赦免”1.1免疫检查点分子的异常表达免疫检查点是维持免疫稳衡的重要分子，但肿瘤细胞可通过其高表达抑制T细胞功能。例如，PD-1/PD-L1通路：肿瘤细胞高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合后，通过抑制PI3K-Akt信号通路，导致T细胞增殖受阻、细胞因子分泌减少及耗竭。此外，CTLA-4可竞争性结合B7分子（CD80/CD86），抑制DCs对T细胞的活化，而LAG-3、TIM-3等检查点分子的表达则进一步加剧T细胞功能衰竭。1免疫逃逸：从“免疫监视”到“免疫赦免”1.2免疫抑制性细胞的募集与活化如前所述，CAF、TAMs、MDSCs及Treg等细胞通过分泌抑制性因子（如IL-10、TGF-β）、消耗必需营养物质（如精氨酸、色氨酸）及诱导免疫细胞凋亡，形成广泛的免疫抑制网络。例如，IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）是色氨酸代谢的关键酶，肿瘤细胞和DCs高表达IDO后，可导致局部色氨酸耗竭，激活T细胞内的应激反应，诱导Treg分化，从而抑制抗肿瘤免疫。1免疫逃逸：从“免疫监视”到“免疫赦免”1.3抗原呈递障碍肿瘤细胞可通过下调MHCI类分子表达、减少抗原加工相关transporter（TAP）表达，逃避CTLs的识别；同时，TAMs可通过分泌IL-10抑制DCs的成熟，导致抗原呈递能力下降，使免疫系统无法有效识别肿瘤细胞。2侵袭转移：从“原位生长”到“远处播种”转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因，而TME为肿瘤细胞的侵袭与转移提供了“土壤”和“路径”。2.2.1CAF介导的ECM重塑与“间质-上皮转化”（EMT）CAF通过分泌MMPs（如MMP2、MMP9）、丝氨酸蛋白酶等降解ECM，破坏基底膜完整性，为肿瘤细胞侵袭提供“突破口”。同时，CAF分泌的HGF、TGF-β等可诱导肿瘤细胞发生EMT，使其上皮标志物（如E-cadherin）下调，间质标志物（如N-cadherin、Vimentin）上调，获得迁移和侵袭能力。在乳腺癌研究中，我们发现CAF来源的exosomalmiR-21可通过靶向PTEN/Akt通路，诱导肿瘤细胞EMT，促进肺转移。2侵袭转移：从“原位生长”到“远处播种”2.2血管生成与“前转移微环境”形成肿瘤血管是转移的“高速公路”。VEGF、FGF等促血管生成因子可诱导血管新生，形成结构异常的肿瘤血管，便于肿瘤细胞进入循环系统。同时，原发灶肿瘤细胞可通过分泌外泌体将转移相关因子（如MET、VEGFR）输送至远端器官（如肺、肝、骨），诱导局部基质细胞活化、血管生成及免疫抑制，形成“前转移微环境”（Pre-metastaticNiche），为后续肿瘤细胞定植提供“温床”。2侵袭转移：从“原位生长”到“远处播种”2.3肿瘤-基质细胞的“共迁移”在侵袭过程中，肿瘤细胞并非“孤军奋战”，而是与CAF、TAMs等形成“共迁移单位”。例如，CAF可分泌CXCL12，通过其受体CXCR4招募肿瘤细胞，引导其沿基质纤维定向迁移；TAMs则可通过分泌EGF引导肿瘤细胞向血管方向移动，促进intravasation（血管内渗）。这种“协同侵袭”模式大大增加了肿瘤转移的效率。3治疗抵抗：从“敏感”到“耐药”的动态演变TME是导致肿瘤治疗耐药的重要因素，其机制涉及物理屏障、代谢重编程及信号通路异常等多个层面。3治疗抵抗：从“敏感”到“耐药”的动态演变3.1物理屏障：药物递送的“拦路虎”CAF介导的ECM过度沉积和异常交联，可增加肿瘤间质压力（IFP），阻碍化疗药物和抗体药物的渗透。例如，胰腺癌中致密的纤维间质导致吉西他滨等药物在肿瘤组织内的浓度仅为血浆浓度的1/10，这解释了为何单纯化疗对胰腺癌疗效有限。3治疗抵抗：从“敏感”到“耐药”的动态演变3.2代谢竞争：免疫细胞的“营养剥夺”肿瘤细胞的沃伯格效应导致乳酸和质子大量积累，酸化微环境，抑制T细胞、NK细胞的活性；同时，肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的掠夺，导致T细胞因“能量危机”而功能衰竭。在胶质瘤中，我们发现肿瘤细胞高表达CD147（促进乳酸外排），而T细胞表面的MCT1（乳酸转运体）被竞争性抑制，最终导致T细胞在肿瘤微环境中无法发挥抗肿瘤作用。3治疗抵抗：从“敏感”到“耐药”的动态演变3.3信号通路异常：治疗靶点的“逃逸”TME中的细胞因子可激活肿瘤细胞内的旁路信号通路，导致靶向治疗耐药。例如，EGFR突变非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKI治疗后，TME中IL-6分泌增加，通过JAK-STAT通路激活MET和AXL表达，形成“旁路激活”，最终导致耐药。此外，CAF分泌的HGF可激活肿瘤细胞的c-Met通路，拮抗EGFR-TKI的疗效，这也是EGFR-TKI联合c-Met抑制剂治疗策略的理论基础。04PARTONE基于肿瘤微环境的个体化治疗靶点发现与验证基于肿瘤微环境的个体化治疗靶点发现与验证解析TME的异质性与调控机制后，如何将其转化为临床可用的个体化治疗靶点？这一过程需要多组学技术、靶点验证体系及临床前模型的深度整合。3.1多组学技术解析TME异质性：从“整体”到“单细胞”的突破传统的bulkRNA测序难以揭示TME中不同细胞亚群的异质性，而单细胞测序（scRNA-seq）、空间转录组（SpatialTranscriptomics）、蛋白质组学及代谢组学技术的出现，为TME研究提供了“高分辨率”工具。1.1单细胞测序：解码TME的“细胞图谱”通过scRNA-seq，我们可在单细胞水平解析TME中不同细胞亚群的基因表达特征、细胞状态及分化轨迹。例如，对黑色素瘤肿瘤组织的scRNA-seq分析发现，TAMs可进一步分为促炎的IRF5+亚型和抗炎的CD163+亚型，其中CD163+亚型与患者预后不良相关，这为靶向TAMs的个体化治疗提供了新思路。此外，通过T细胞受体（TCR）测序，可追踪肿瘤浸润T细胞的克隆扩增情况，评估免疫治疗的潜在疗效。1.2空间转录组：还原细胞互作的“地理信息”空间转录组技术可在保留组织空间结构的同时，检测基因表达水平，从而揭示不同细胞亚群的分布及互作网络。例如，在结直肠癌中，空间转录组发现B细胞与T细胞在肿瘤边缘形成“tertiarylymphoidstructures（TLS）”，其密度与PD-1抑制剂疗效正相关；而在肿瘤中心，CAF与肿瘤细胞紧密接触，形成“免疫排斥区域”，提示不同空间区域的TME可能需要不同的治疗策略。1.3多组学整合：构建TME的“系统调控网络”将基因组、转录组、蛋白质组及代谢组数据进行整合分析，可全面解析TME的调控机制。例如，通过整合肺癌患者的全外显子测序和scRNA-seq数据，我们发现EGFR突变肿瘤细胞高表达PD-L1，且CAF可通过分泌IL-6上调PD-L1表达，这一“基因型-微环境-表型”的关联，为EGFR突变患者联合使用EGFR-TKI和PD-1抑制剂提供了依据。1.3多组学整合：构建TME的“系统调控网络”2免疫微环境相关靶点：从“解除抑制”到“激活效应”针对免疫微环境的靶向治疗是目前个体化治疗的热点，主要分为以下几类：2.1免疫检查点抑制剂：解除T细胞的“刹车”PD-1/PD-L1抑制剂已在多种肿瘤中显示出显著疗效，但响应率仍不足30%。通过分析TME中的免疫浸润特征，可筛选潜在响应人群：例如，“T细胞inflamed”型（CD8+T细胞高浸润、IFN-γ信号活跃）患者可能从PD-1单药中获益，而“Tcellexcluded/desert”型（T细胞浸润稀少或耗竭）患者可能需要联合治疗。此外，新型检查点分子如LAG-3、TIM-3、TIGIT的抑制剂正在临床研究中，联合PD-1/PD-L1抑制剂可进一步提高疗效。3.2.2TAMs重编程：从“M2型”到“M1型”的极化转换靶向TAMs的策略包括：①清除M2型TAMs：如抗CSF-1R抗体（Emactuzumab），可减少TAMs浸润；②抑制M2型极化：如抗CCR2/5抗体，阻断单核细胞向肿瘤部位的募集；③促进M1型极化：如TLR激动剂、CD40激动剂，可激活TAMs的抗肿瘤活性。在一项胰腺癌临床前模型中，抗CSF-1R抗体联合吉西他滨可减少TAMs浸润，改善T细胞浸润，显著抑制肿瘤生长。2.3MDSCs与Treg清除：打破免疫抑制网络MDSCs的清除策略包括：①靶向其存活信号：如PI3Kγ抑制剂，可抑制MDSCs的扩增；②阻断其抑制功能：如ARG1抑制剂，可恢复T细胞功能；③诱导其分化：如全反式维甲酸（ATRA），可促进MDSCs向DCs分化。针对Treg的清除则包括：抗CTLA-4抗体（如Ipilimumab）可耗竭Treg，而CCR4抗体（如Mogamulizumab）可选择性清除肿瘤浸润Treg。2.4DCs活化：重启抗原呈递的“第一信号”DCs是连接先天免疫与适应性免疫的桥梁，其成熟障碍是免疫逃逸的重要原因。靶向策略包括：①CD40激动剂（如Selicrelumab），可激活DCs，促进T细胞活化；②TLR激动剂（如PolyI:C），可增强DCs的抗原呈递能力；③OX40激动剂，可增强T细胞的存活效应。在黑色素瘤模型中，CD40激动剂联合PD-1抑制剂可显著提高肿瘤控制率。2.4DCs活化：重启抗原呈递的“第一信号”3基质微环境调节靶点：从“软化屏障”到“正常化血管”针对基质微环境的靶向治疗，旨在改善药物递送效率，恢复免疫细胞浸润。3.1CAF靶向：抑制“基质屏障”的形成CAF是ECM沉积的主要来源，靶向CAF的策略包括：①抑制CAF活化：如TGF-β受体抑制剂（Galunisertib）、PDGFR抑制剂，可减少CAF数量；②降解ECM：如透明质酸酶（PEGPH20），可降解ECM中的透明质酸，降低间质压力；③阻断CAF-肿瘤细胞互作：如FAPCAR-T细胞，可特异性清除CAF。在一项胰腺癌临床试验中，PEGPH20联合吉西他滨可改善药物递送，但未显著延长OS，提示CAF靶向需要更精准的患者选择。3.2血管正常化：重塑“高效血管”抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）可通过抑制VEGF，减少异常血管生成，但长期使用可导致“血管退化”。而“血管正常化”策略（如低剂量抗VEGF治疗、Angiopoietin-2抑制剂）可促进血管周细胞覆盖，改善血管结构，从而增加药物递送和T细胞浸润。在胶质瘤模型中，抗VEGF抗体联合PD-1抑制剂可诱导血管正常化，促进T细胞浸润，提高免疫治疗效果。3.3ECM降解酶：为免疫细胞“开辟道路”MMPs是降解ECM的关键酶，但其在肿瘤中的作用具有“双刃剑”效应——既促进侵袭，也可通过释放生长因子影响肿瘤进展。靶向MMPs的策略包括：①广谱MMP抑制剂（如Marimastat），但因缺乏特异性导致副作用较大；②靶向特定MMP亚型（如MMP14），可减少ECM降解，抑制侵袭。此外，透明质酸酶（如PEGPH20）已在胰腺癌、乳腺癌中进入临床研究，初步结果显示可改善药物递送。3.3ECM降解酶：为免疫细胞“开辟道路”4代谢微环境干预靶点：从“剥夺营养”到“恢复代谢平衡”针对代谢微环境的靶向治疗，旨在逆转肿瘤细胞的代谢优势，恢复免疫细胞功能。4.1乳酸转运与代谢：打破“沃伯格效应”靶向乳酸通路的策略包括：①抑制乳酸转运：如MCT1/4抑制剂（AZD3965），可阻断乳酸外排，酸化肿瘤细胞内环境；②靶向乳酸利用：如LDHA抑制剂，可抑制乳酸生成；③清除乳酸：如乳酸氧化酶（LOX），可将乳酸转化为丙酮酸，减少酸化抑制。在黑色素瘤模型中，AZD3965联合PD-1抑制剂可逆转T细胞耗竭，提高疗效。4.2氨基酸代谢：解除“营养剥夺”肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖是代谢重编程的重要特征，靶向谷氨酰胺代谢的策略包括：①谷氨酰胺酶抑制剂（如CB-839），可抑制谷氨酰胺分解，导致肿瘤细胞能量危机；②靶向谷氨氨酸转运体（如ASCT2抑制剂），可阻断谷氨氨酸摄取。此外，精氨酸代谢也是重要靶点，ARG1抑制剂可恢复MDSCs浸润环境中T细胞的功能。4.3线粒体功能：恢复免疫细胞的“能量工厂”T细胞的活化与功能依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），而肿瘤微环境中的代谢抑制可导致线粒体功能受损。靶向策略包括：①激活AMPK：如Metformin，可促进线粒体生物合成；②增强脂肪酸氧化（FAO）：如PPARα激动剂，可提高T细胞的能量代谢能力；③提供外源性代谢支持：如补充丁酸盐，可促进T细胞增殖。在临床前研究中，Metformin联合PD-1抑制剂可改善T细胞功能，提高疗效。05PARTONE个体化治疗策略的临床转化与挑战个体化治疗策略的临床转化与挑战基于TME的个体化治疗已从实验室走向临床，但其广泛应用仍面临患者选择、联合策略、动态监测等多重挑战。1基于TME分型的治疗决策：从“一刀切”到“量体裁衣”通过多组学技术对TME进行分型，是实现个体化治疗的关键。例如，根据免疫浸润特征，可将肿瘤分为“免疫激活型”（CD8+T细胞高浸润、IFN-γ信号活跃）、“免疫抑制型”（Treg/MDSCs高浸润、免疫检查点分子高表达）和“免疫excluded型”（T细胞位于基质边缘，无法进入肿瘤核心）。不同分型患者对应不同的治疗策略：-免疫激活型：可单用PD-1/PD-L1抑制剂，或联合CTLA-4抑制剂增强疗效；-免疫抑制型：需联合TAMs/MDSCs靶向清除（如抗CSF-1R抗体、ARG1抑制剂）或Treg清除（如抗CCR4抗体）；1基于TME分型的治疗决策：从“一刀切”到“量体裁衣”-免疫excluded型：需联合基质调节（如透明质酸酶、CAF靶向）或血管正常化（如抗VEGF抗体）治疗，促进T细胞浸润。在临床实践中，我们建立了一套基于空间转录组的TME分型系统，对50例晚期胃癌患者进行分析，发现“免疫激活型”患者对PD-1抑制剂响应率达60%，而“免疫excluded型”患者响应率仅10%，这一结果提示TME分型可指导免疫治疗的选择。2联合治疗策略的优化：从“单打独斗”到“协同作战”单一靶向治疗难以完全克服TME的复杂性，联合治疗是提高疗效的必然选择。联合策略需基于TME的调控机制进行设计：2联合治疗策略的优化：从“单打独斗”到“协同作战”2.1免疫-免疫联合：增强“免疫激活”如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，可分别解除T细胞在外周和肿瘤内的抑制，增强抗肿瘤免疫；PD-1抑制剂联合LAG-3/TIM-3抑制剂，可逆转T细胞耗竭，恢复效应功能。CheckMate227研究显示，晚期非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗（PD-1）联合伊匹木单抗（CTLA-4）治疗，3年生存率达33%，显著优于化疗。2联合治疗策略的优化：从“单打独斗”到“协同作战”2.2免疫-靶向联合：打破“免疫抑制”如抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联合PD-1抑制剂，可诱导血管正常化，改善药物递送和T细胞浸润；CAF靶向药物（如FAP抑制剂）联合PD-1抑制剂，可减少ECM沉积，促进T细胞浸润。IMpower150研究显示，阿替利珠单抗（PD-L1）联合贝伐珠单抗、化疗