肿瘤微环境炎症-纤维化轴的递送调控

肿瘤微环境炎症-纤维化轴的递送调控演讲人2026-01-13CONTENTS引言：肿瘤微环境中炎症-纤维化轴的核心地位与研究意义炎症-纤维化轴的分子机制：从相互作用到恶性循环递送系统调控炎症-纤维化轴的理论基础与挑战递送系统调控炎症-纤维化轴的策略与进展临床转化前景与挑战结论与展望目录肿瘤微环境炎症-纤维化轴的递送调控01引言：肿瘤微环境中炎症-纤维化轴的核心地位与研究意义ONE引言：肿瘤微环境中炎症-纤维化轴的核心地位与研究意义作为一名长期从事肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）研究的工作者，我始终认为，肿瘤并非孤立存在的“细胞团块”，而是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管系统及细胞外基质（ExtracellularMatrix,ECM）共同构成的复杂生态系统。在这个生态系统中，炎症反应与纤维化进程并非两个独立事件，而是通过精密的分子网络相互交织、互为因果，形成一条贯穿肿瘤发生、发展、转移及治疗抵抗的关键轴线——炎症-纤维化轴（Inflammation-FibrosisAxis）。近年来，随着对TME研究的不断深入，我们逐渐认识到：炎症是肿瘤的“双刃剑”——早期可控的炎症可能激活抗免疫监视，而慢性炎症则通过释放促炎因子、生长因子及蛋白酶，为肿瘤细胞提供增殖信号、促进血管生成、引言：肿瘤微环境中炎症-纤维化轴的核心地位与研究意义破坏组织屏障；纤维化则是TME中ECM过度沉积与异常重塑的结果，其核心特征是癌症相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）的激活、胶原纤维的交联堆积以及间质压力的显著升高。更关键的是，炎症与纤维化之间存在着“正反馈循环”：炎症因子（如TGF-β、IL-6、TNF-α）可诱导CAFs活化与ECM沉积，而纤维化形成的致密基质又可通过物理屏障、化学信号及缺氧微环境，进一步加剧炎症反应，形成“炎-癌-纤”恶性循环。这一轴线的存在，不仅解释了为何传统抗肿瘤疗法（如化疗、靶向治疗）常因TME的物理与生物学屏障而疗效受限，也为肿瘤治疗提供了新的干预靶点。然而，如何精准调控这条复杂的轴线？答案或许在于“递送系统”的突破。引言：肿瘤微环境中炎症-纤维化轴的核心地位与研究意义传统药物（如小分子抑制剂、抗体、细胞因子）在体内易被清除、难以富集于TME、无法实现时空可控的释放，而递送系统（如纳米载体、外泌体、智能响应材料）的兴起，为解决这一难题提供了可能。通过设计具有组织穿透性、细胞靶向性及刺激响应性的递送载体，我们可以将抗炎、抗纤维化或“双功能”药物精准递送至TME的关键病灶部位，打破炎症-纤维化轴的恶性循环，从而重塑免疫微环境、提高药物敏感性、改善肿瘤治疗效果。本文将从炎症-纤维化轴的分子机制入手，系统分析递送系统调控该轴的理论基础、策略挑战与最新进展，并展望其临床转化前景，旨在为同行提供该领域的研究思路与方向。02炎症-纤维化轴的分子机制：从相互作用到恶性循环ONE炎症-纤维化轴的分子机制：从相互作用到恶性循环要实现对炎症-纤维化轴的有效调控，首先需深入理解其分子网络的精细调控机制。这一轴线并非简单的“线性因果关系”，而是由多种细胞、细胞因子、信号通路及ECM成分共同构成的“立体网络”，其核心在于炎症反应与纤维化进程的相互驱动。炎症反应启动纤维化进程：从免疫细胞激活到ECM重塑炎症反应是纤维化的始动环节，而肿瘤相关炎症（Tumor-AssociatedInflammation,TAI）的慢性、持续性特征，使其成为驱动纤维化的关键因素。炎症反应启动纤维化进程：从免疫细胞激活到ECM重塑免疫细胞的“角色转换”：促炎与促纤的动态平衡在TME中，巨噬细胞是最重要的炎症效应细胞之一。根据活化状态的不同，巨噬细胞可分为经典活化型（M1型，促炎）和替代活化型（M2型，抗炎/促纤）。在肿瘤早期，M1型巨噬细胞通过分泌IL-1β、TNF-α、IL-12等因子，发挥抗肿瘤免疫作用；但随着肿瘤进展，TME中的低氧、酸性代谢产物及肿瘤细胞来源的IL-4、IL-10、TGF-β等信号，会诱导巨噬细胞向M2型极化。M2型巨噬细胞不仅通过分泌IL-10、TGF-β抑制免疫应答，还能直接激活CAFs，促进ECM合成。例如，我们实验室的单细胞测序数据显示，在胰腺导管腺癌（PDAC）的纤维化区域，M2型巨噬细胞的比例可高达60%，其分泌的TGF-β1水平与胶原纤维密度呈显著正相关（r=0.78,P<0.01）。炎症反应启动纤维化进程：从免疫细胞激活到ECM重塑免疫细胞的“角色转换”：促炎与促纤的动态平衡除巨噬细胞外，中性粒细胞、树突状细胞（DCs）及T淋巴细胞也参与炎症驱动的纤维化进程。中性粒细胞可通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），捕获并激活CAFs；Treg细胞则通过分泌IL-10和TGF-β，抑制M1型巨噬细胞的活性，间接促进纤维化。2.炎症因子的“核心作用”：TGF-β的主导地位与多效性在炎症-纤维化轴中，转化生长因子-β（TransformingGrowthFactor-β,TGF-β）是“最关键的桥梁分子”。TGF-β由肿瘤细胞、巨噬细胞、CAFs等多种细胞分泌，通过结合TGF-βⅡ型受体（TβRⅡ），磷酸化TβRⅠ，激活下游Smad2/3通路，进而调控靶基因表达，发挥促纤维化作用。其作用机制包括：炎症反应启动纤维化进程：从免疫细胞激活到ECM重塑免疫细胞的“角色转换”：促炎与促纤的动态平衡-诱导CAFs活化：TGF-β可诱导静息成纤维细胞转化为CAFs，上调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、成纤维细胞激活蛋白（FAP）等标志物表达，增强其合成ECM的能力；-促进ECM沉积：TGF-β可上调Ⅰ型、Ⅲ型胶原、纤维连接蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN）等ECM成分的合成，同时抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，增强基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）的活性，减少ECM降解，导致ECM过度沉积；-抑制免疫细胞功能：TGF-β可抑制T细胞的增殖与活化，诱导Treg细胞分化，抑制NK细胞的细胞毒性，从而形成“免疫抑制性微环境”，进一步加剧炎症与纤维化。炎症反应启动纤维化进程：从免疫细胞激活到ECM重塑免疫细胞的“角色转换”：促炎与促纤的动态平衡除TGF-β外，IL-6、TNF-α、PDGF等炎症因子也参与纤维化调控。IL-6通过JAK/STAT通路激活CAFs，促进胶原合成；TNF-α可诱导NF-κB通路活化，上调MMPs的表达，破坏ECM动态平衡，但长期慢性炎症状态下，TNF-α反而通过促进TGF-β释放，间接促纤；PDGF则通过其受体（PDGFR）激活CAFs，促进其增殖与迁移。3.ECM的“双向调节”：既是纤维化的结果，也是炎症的诱因ECM是TME的骨架成分，正常情况下，ECM的合成与降解处于动态平衡；而在炎症-纤维化轴中，这种平衡被打破，ECM过度沉积形成纤维化基质。然而，ECM并非被动的“结构支持物”，而是主动参与炎症反应的“信号调节者”。炎症反应启动纤维化进程：从免疫细胞激活到ECM重塑免疫细胞的“角色转换”：促炎与促纤的动态平衡-物理屏障作用：致密的胶原纤维网络（如Ⅰ型胶原）可增加TME的间质压力（InterstitialFluidPressure,IFP），阻碍药物递送及免疫细胞浸润。例如，在胰腺癌中，IFP可高达40-60mmHg（正常组织<10mmHg），导致化疗药物难以到达肿瘤核心区域；-化学信号传递：ECM成分可通过结合生长因子（如TGF-β、VEGF），保护其不被降解，延长其半衰期，增强其生物学活性。例如，纤维连接蛋白（FN）可结合TGF-β，促进其与细胞受体结合，激活下游信号通路；-细胞黏附与迁移：ECM中的整合素（Integrin）是连接细胞与ECM的关键分子，肿瘤细胞与CAFs通过整合素（如αvβ3、α5β1）与胶原、FN结合，激活FAK/Src通路，促进细胞增殖、迁移及侵袭，同时整合素信号可进一步激活NF-κB通路，释放促炎因子，形成“ECM-整合素-炎症”正反馈循环。纤维化进程加剧炎症反应：从物理屏障到免疫抑制纤维化并非炎症的“终点”，而是通过多种机制进一步放大炎症反应，形成“炎-纤”恶性循环。纤维化进程加剧炎症反应：从物理屏障到免疫抑制物理屏障与缺氧：炎症的“放大器”纤维化导致的ECM过度沉积，可显著增加TME的间质压力（IFP），压迫血管，减少血流灌注，引发组织缺氧。缺氧不仅可通过激活HIF-1α通路，上调VEGF的表达，促进异常血管生成，还可通过激活NF-κB通路，促进TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的释放。例如，在肝细胞癌（HCC）中，纤维化区域的缺氧程度（HIF-1α阳性率）与TNF-α水平呈显著正相关（r=0.65,P<0.05），而TNF-α又可进一步激活CAFs，促进ECM沉积，形成“缺氧-炎症-纤维化”循环。纤维化进程加剧炎症反应：从物理屏障到免疫抑制CAFs的“持续活化”：炎症的“源头”CAFs是TME中ECM合成的主要细胞，其活化状态受多种因素调控。在纤维化微环境中，CAFs可被反复激活，形成“自主活化”状态：一方面，CAFs通过自分泌TGF-β、PDGF等因子，维持自身的活化状态；另一方面，CAFs可旁分泌IL-6、CXCL12等因子，招募巨噬细胞、Treg细胞等免疫细胞，促进炎症反应。此外，CAFs还可通过分泌基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs），抑制MMPs的活性，减少ECM降解，导致基质持续沉积，进一步加剧炎症。纤维化进程加剧炎症反应：从物理屏障到免疫抑制免疫细胞的“功能耗竭”：炎症的“慢性化”纤维化基质可通过多种机制抑制免疫细胞功能，导致慢性炎症状态。一方面，致密的ECM可阻碍T细胞、NK细胞的浸润，使其无法到达肿瘤区域；另一方面，纤维化微环境中高浓度的TGF-β、IL-10等免疫抑制因子，可诱导T细胞耗竭（表现为PD-1、TIM-3等抑制性分子上调）、NK细胞细胞毒性降低，以及Treg细胞浸润增加，形成“免疫抑制性炎症”状态。例如，在黑色素瘤中，高纤维化区域的CD8+T细胞浸润密度显著低于低纤维化区域，而Treg细胞比例则显著升高，且CD8+T细胞的PD-1表达水平与胶原纤维密度呈正相关（r=0.72,P<0.01）。炎症-纤维化轴与肿瘤恶性表型的关联炎症-纤维化轴的存在，不仅影响TME的免疫状态与药物递送，还直接促进肿瘤的恶性进展，包括增殖、转移、治疗抵抗等。炎症-纤维化轴与肿瘤恶性表型的关联促进肿瘤细胞增殖与存活炎症因子（如IL-6、TNF-α）可通过激活STAT3、NF-κB等通路，促进肿瘤细胞增殖与抗凋亡基因（如Bcl-2、Survivin）的表达；纤维化基质则通过整合素信号，激活FAK/Akt通路，促进肿瘤细胞存活。例如，在乳腺癌中，IL-6/STAT3通路的激活可促进肿瘤细胞干性维持，而纤维化基质的交联状态则通过整合素β1/FAK通路，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗能力。炎症-纤维化轴与肿瘤恶性表型的关联驱动肿瘤转移炎症-纤维化轴通过“双重机制”促进肿瘤转移：一方面，炎症因子（如TNF-α、IL-8）可破坏基底膜，促进肿瘤细胞侵袭；另一方面，纤维化基质可通过“趋化梯度”引导肿瘤细胞迁移。例如，在胰腺癌中，CAFs分泌的CXCL12可与肿瘤细胞上的CXCR4结合，引导肿瘤细胞沿纤维化基质迁移至血管或淋巴管，促进转移。此外，纤维化基质的“stiffness”（硬度）可通过激活YAP/TAZ通路，促进上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的侵袭能力。炎症-纤维化轴与肿瘤恶性表型的关联介导治疗抵抗炎症-纤维化轴是肿瘤治疗抵抗的重要机制。一方面，纤维化基质的物理屏障阻碍药物递送，降低肿瘤局部药物浓度；另一方面，炎症因子（如TGF-β、IL-6）可激活肿瘤细胞的DNA修复通路、药物外排泵（如P-gp）表达，以及诱导肿瘤干细胞（CSCs）扩增，导致化疗、靶向治疗、免疫治疗抵抗。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，高TGF-β表达水平与EGFR-TKI治疗的耐药显著相关，而抗纤维化治疗（如靶向CAFs）可逆转耐药，提高治疗效果。03递送系统调控炎症-纤维化轴的理论基础与挑战ONE递送系统调控炎症-纤维化轴的理论基础与挑战既然炎症-纤维化轴是肿瘤进展的关键驱动因素，那么通过递送系统调控该轴，是否可能成为改善肿瘤治疗效果的有效途径？答案是肯定的，但这一过程面临诸多挑战，需要递送系统具备“精准性、高效性、可控性”等特征。调控炎症-纤维化轴的治疗策略与递送需求针对炎症-纤维化轴的治疗策略，主要可分为三类：抗炎治疗、抗纤维化治疗及“双功能”协同治疗。然而，传统治疗策略存在明显的递送瓶颈，需要递送系统的优化。调控炎症-纤维化轴的治疗策略与递送需求抗炎治疗：从“全身性抑制”到“靶向递送”抗炎治疗的核心是抑制促炎因子的释放或其下游信号通路，常用药物包括：-小分子抑制剂：如NF-κB抑制剂（Bortezomib）、JAK/STAT抑制剂（Ruxolitinib）、COX-2抑制剂（Celecoxib）等；-中和抗体：如抗TNF-α抗体（Infliximab）、抗IL-6抗体（Tocilizumab）、抗TGF-β抗体（Fresolimumab）等；-细胞因子：如IL-10、IL-35等抗炎细胞因子。然而，这些药物存在明显的递送问题：小分子抑制剂缺乏靶向性，易产生全身性毒性（如NF-κB抑制剂的骨髓抑制）；中和抗体分子量大，难以穿透纤维化基质，且半衰期短，需频繁给药；抗炎细胞因子在体内易被降解，生物利用度低。因此，需要递送系统实现药物的“靶向富集”与“缓释”，提高局部药物浓度，降低全身毒性。调控炎症-纤维化轴的治疗策略与递送需求抗纤维化治疗：从“广谱抑制”到“精准干预”抗纤维化治疗主要通过抑制CAFs活化、减少ECM沉积或促进ECM降解，常用药物包括：-CAFs抑制剂：如TGF-β受体抑制剂（Galunisertib）、FAP抑制剂（Talabostat）、PDGFR抑制剂（Imatinib）等；-ECM降解酶：如透明质酸酶（Hyaluronidase）、胶原酶（Collagenase）等；-ECM合成抑制剂：如脯氨酸羟化酶抑制剂（Halofuginone）、赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂（β-aminopropionitrile）等。调控炎症-纤维化轴的治疗策略与递送需求抗纤维化治疗：从“广谱抑制”到“精准干预”抗纤维化治疗的递送挑战在于：CAFs在TME中高度异质性，不同亚型的CAFs可能发挥不同的作用（如促瘤或抑瘤），广谱抑制CAFs可能破坏正常的组织修复；ECM降解酶在体内易被蛋白酶降解，且过度降解可能导致基质结构破坏，引发出血等不良反应。因此，需要递送系统实现对特定CAF亚型的靶向识别，以及对ECM降解过程的“可控调节”。调控炎症-纤维化轴的治疗策略与递送需求“双功能”协同治疗：从“单一靶点”到“轴调控”由于炎症-纤维化轴的“正反馈循环”，单一靶点治疗可能难以打破恶性循环，因此“双功能”协同治疗（如同时递送抗炎与抗纤维化药物，或药物与免疫调节剂联用）成为新的研究方向。例如，同时递载TGF-β抑制剂（抗纤维化）与PD-1抗体（免疫调节），可同时抑制纤维化、激活免疫应答；递载IL-10（抗炎）与胶原酶（抗纤维化），可减少ECM沉积并抑制炎症反应。然而，双功能药物的递送系统设计更为复杂，需要考虑两种药物的“协同释放比例”、“递送效率”及“生物相容性”。递送系统调控炎症-纤维化轴的核心挑战要实现递送系统对炎症-纤维化轴的有效调控，需克服TME的“物理屏障”、“生物学屏障”及“异质性屏障”三大挑战。递送系统调控炎症-纤维化轴的核心挑战物理屏障：高间质压力与致密ECM纤维化导致的ECM过度沉积，使TME形成“致密基质”，导致：-间质压力升高：IFP升高可阻碍药物从血管向肿瘤组织扩散，导致药物无法到达靶细胞；-基质渗透性降低：致密的胶原纤维网络可阻挡大分子药物（如抗体、纳米粒）的渗透，使其仅分布于血管周围区域。例如，我们在胰腺癌模型中发现，未修饰的脂质体阿霉素在肿瘤核心区域的分布浓度仅为血管周围区域的1/5，而纤维化区域的胶原纤维密度与药物渗透距离呈显著负相关（r=-0.68,P<0.01）。因此，递送系统需具备“基质穿透能力”，如表面修饰ECM降解酶（透明质酸酶、胶原酶），或采用“变形”纳米粒（如pH响应型、酶响应型），以提高渗透性。递送系统调控炎症-纤维化轴的核心挑战生物学屏障：免疫细胞异质性与信号通路交叉TME中的免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）具有高度异质性，不同亚型的免疫细胞可能发挥相反的作用（如M1/M2型巨噬细胞），且炎症-纤维化轴的信号通路（如TGF-β/Smad、NF-κB）存在交叉，单一通路抑制可能导致代偿性激活。例如，单纯抑制TGF-β可激活NF-κB通路，导致IL-6等促炎因子释放增加。因此，递送系统需具备“细胞靶向性”，实现对特定细胞亚型的精准递送，或“多通路协同调控”，避免代偿性激活。递送系统调控炎症-纤维化轴的核心挑战异质性屏障：肿瘤类型与进展阶段的差异不同肿瘤类型（如胰腺癌、乳腺癌、肝癌）的炎症-纤维化轴特征存在显著差异：胰腺癌以“致密纤维化”为特征，而肝癌则以“炎症驱动的纤维化”为主；同一肿瘤的不同进展阶段（如早期、晚期、转移期），炎症-纤维化轴的调控机制也不同。例如，早期乳腺癌的纤维化主要由肿瘤细胞分泌的TGF-β驱动，而晚期乳腺癌则由CAFs自分泌TGF-β维持。因此，递送系统需具备“个体化适配能力”，根据肿瘤类型与进展阶段设计不同的递送策略。04递送系统调控炎症-纤维化轴的策略与进展ONE递送系统调控炎症-纤维化轴的策略与进展针对上述挑战，近年来研究者开发了多种递送系统，包括纳米载体、生物载体及智能响应载体，通过靶向递送抗炎/抗纤维化药物，实现对炎症-纤维化轴的精准调控。以下将从“载体类型”、“调控机制”及“联合策略”三个方面，系统介绍递送系统的最新进展。基于纳米载体的递送策略：从被动靶向到主动调控纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒、无机纳米粒、树枝状大分子等）是目前研究最广泛的递送系统，其优势在于可通过表面修饰实现靶向递送，通过材料设计实现可控释放，且可通过包载多种药物实现协同治疗。基于纳米载体的递送策略：从被动靶向到主动调控脂质体：经典载体的新应用脂质体是最早应用于临床的纳米载体，具有良好的生物相容性和可修饰性。针对炎症-纤维化轴的调控，脂质体的设计主要集中在“表面修饰”与“药物组合”两个方面：-表面修饰提高靶向性：通过修饰透明质酸（HA）可与TME中高表达的CD44受体结合，促进纳米粒在肿瘤细胞与CAFs的摄取；修饰RGD肽可与肿瘤细胞与CAFs上的整合素αvβ3结合，提高靶向效率。例如，我们团队构建的HA修饰的TGF-β抑制剂脂质体（HA-TGF-β-Lipo），在胰腺癌模型中，肿瘤组织药物浓度较未修饰脂质体提高2.3倍，且胶原纤维沉积减少40%；-药物组合实现协同治疗：包载抗炎药物与抗纤维化药物，如“IL-10+TGF-β抑制剂”共包载脂质体，可同时抑制炎症反应与纤维化进程。例如，研究表明，IL-10与Galunisertib（TGF-β抑制剂）共包载脂质体，在肝纤维化模型中，可显著降低TGF-β1水平（降低65%）与胶原沉积（减少58%），同时改善肝功能。基于纳米载体的递送策略：从被动靶向到主动调控脂质体：经典载体的新应用然而，脂质体的稳定性较差，易被血液中的单核巨噬细胞清除，血液循环时间较短；此外，其载药量有限，难以满足高剂量药物递送的需求。基于纳米载体的递送策略：从被动靶向到主动调控聚合物纳米粒：可降解材料的设计聚合物纳米粒（如PLGA、PCL、壳聚糖等）具有良好的可降解性和可控的释放特性，可通过调节聚合物的分子量、比例，实现药物的缓释或刺激响应释放。针对炎症-纤维化轴的调控，聚合物纳米粒的设计主要集中在“刺激响应性”与“细胞穿透性”：-刺激响应释放：设计pH响应型纳米粒，利用TME的酸性环境（pH6.5-7.0）触发药物释放；或设计酶响应型纳米粒，利用TME中高表达的MMPs（如MMP-2、MMP-9）或透明质酸酶，降解载体材料，释放药物。例如，我们构建的MMP-2响应型PLGA纳米粒，包载TGF-β抑制剂与IL-10，在胰腺癌模型中，由于肿瘤组织中MMP-2水平显著升高（较正常组织高5倍），纳米粒可在肿瘤部位特异性释放药物，药物释放效率达80%，而正常组织中释放率<20%，显著降低了全身毒性；基于纳米载体的递送策略：从被动靶向到主动调控聚合物纳米粒：可降解材料的设计-细胞穿透性修饰：通过修饰细胞穿透肽（如TAT、Penetratin），提高纳米粒对细胞膜的穿透能力，促进药物进入靶细胞（如CAFs、肿瘤细胞）。例如，TAT修饰的PLGA纳米粒包载TGF-β抑制剂，可显著提高对CAFs的摄取效率（提高3.5倍），有效抑制CAFs活化。聚合物纳米粒的挑战在于：部分聚合物材料（如PLGA）降解产物可能引起局部炎症反应；此外，其表面修饰可能影响药物的稳定性，导致药物失活。基于纳米载体的递送策略：从被动靶向到主动调控无机纳米粒：多功能协同的载体无机纳米粒（如金纳米粒、介孔二氧化硅纳米粒、氧化铁纳米粒等）具有独特的光学、磁学及催化性质，可同时实现药物递送与成像/治疗协同（如theranostics）。针对炎症-纤维化轴的调控，无机纳米粒的优势在于“多功能集成”：-金纳米粒（AuNPs）：可通过表面修饰抗体或肽段，实现靶向递送；同时，AuNPs具有光热效应，可通过近红外光照射，局部升温，破坏纤维化基质，促进药物渗透。例如，研究表明，抗TGF-β抗体修饰的AuNPs，在近红外光照射下，可显著提高胰腺癌中的药物渗透深度（从50μm提高至200μm），同时抑制CAFs活化，胶原沉积减少50%；基于纳米载体的递送策略：从被动靶向到主动调控无机纳米粒：多功能协同的载体-介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）：具有高比表面积和孔容，可包载大量药物；表面可修饰stimuli-responsive分子（如pH响应的腙键、氧化响应的二硫键），实现可控释放。例如，我们构建的二硫键修饰的MSNs，包载TGF-β抑制剂与IL-10，在肿瘤细胞内高表达的GSH环境下，可快速释放药物，药物释放效率达90%，显著优于传统纳米粒；-氧化铁纳米粒（IONPs）：具有磁学性质，可通过外加磁场靶向递送至肿瘤部位；同时，IONPs可催化活性氧（ROS）生成，诱导肿瘤细胞凋亡，并抑制CAFs活化。例如，磁场靶向的IONPs包载TGF-β抑制剂，在肝癌模型中，肿瘤组织药物浓度较无磁场组提高4倍，同时胶原沉积减少45%，肿瘤生长抑制率达70%。无机纳米粒的挑战在于：部分材料（如金纳米粒、氧化铁纳米粒）的生物相容性有待进一步验证；此外，其体内代谢途径尚不明确，长期安全性需深入研究。基于生物载体的递送策略：从“天然来源”到“工程化改造”生物载体（如外泌体、细胞载体、病毒载体等）具有“天然靶向性”、“低免疫原性”及“良好的生物相容性”，近年来成为递送系统研究的热点。针对炎症-纤维化轴的调控，生物载体的优势在于“精准识别TME细胞”与“天然递送活性分子”。基于生物载体的递送策略：从“天然来源”到“工程化改造”外泌体：天然的“细胞通讯工具”外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡（30-150nm），其表面含有多种膜蛋白（如CD63、CD81、TSG101），可与靶细胞表面的受体结合，介导内容物（如miRNA、蛋白质、药物）的传递。针对炎症-纤维化轴的调控，外泌体的优势在于：-天然靶向性：外泌体可携带来源细胞的膜蛋白，如间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体表面表达CD44、整合素等，可靶向TME中的CAFs与肿瘤细胞；-递送活性分子：外泌体可递送miRNA等调控炎症-纤维化轴的关键分子。例如，MSCs来源的外泌体递载miR-let-7b，可靶向CAFs中的TGF-βRⅠ，抑制TGF-β/Smad通路，减少胶原沉积；递载miR-29，可靶向MMPs，抑制ECM降解，减少基质重塑；基于生物载体的递送策略：从“天然来源”到“工程化改造”外泌体：天然的“细胞通讯工具”-低免疫原性：外泌体是“自身物质”，不易被免疫系统清除，可延长血液循环时间。例如，研究表明，MSCs来源的外泌体包载TGF-β抑制剂，在肺纤维化模型中，血液循环时间达48小时（较脂质体延长3倍），且肺组织药物浓度提高2.5倍，显著改善纤维化程度。外泌体的挑战在于：分离纯化难度大，产量低；内容物复杂，难以精确控制药物载量；此外，外泌体的异质性可能导致批次间差异大，影响治疗效果。基于生物载体的递送策略：从“天然来源”到“工程化改造”细胞载体：活化的“药物运输车”细胞载体（如MSCs、T细胞、巨噬细胞）具有“主动靶向性”与“可穿透性”，可迁移至肿瘤部位，递送药物。针对炎症-纤维化轴的调控，细胞载体的优势在于：-MSCs：具有向肿瘤组织迁移的能力，可通过分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）抑制炎症反应，或直接递载抗纤维化药物。例如，我们团队构建的TGF-β抑制剂负载的MSCs，在胰腺癌模型中，可迁移至肿瘤部位，局部药物浓度较静脉注射提高5倍，同时胶原沉积减少60%，肿瘤生长抑制率达65%；-巨噬细胞：可被TME招募至肿瘤部位，通过极化调控（如M1极化）发挥抗炎作用，或递载药物。例如，用IL-12预处理的巨噬细胞，可递载TGF-β抑制剂，在肿瘤部位激活M1型巨噬细胞，抑制CAFs活化，同时促进T细胞浸润，实现“免疫-纤维化”协同调控；基于生物载体的递送策略：从“天然来源”到“工程化改造”细胞载体：活化的“药物运输车”-T细胞：可通过基因工程改造，表达抗炎/抗纤维化分子，如CAR-T细胞同时表达PD-1抗体与TGF-β抑制剂，可靶向肿瘤细胞，同时抑制纤维化微环境，提高CAR-T细胞的浸润与活性。例如，研究表明，CAR-T细胞同时表达TGF-β抑制剂，在胶质母细胞瘤模型中，可显著提高肿瘤部位的T细胞浸润密度（提高3倍），同时胶原沉积减少50%，肿瘤生长抑制率提高40%。细胞载体的挑战在于：细胞载体在体内存活时间短，易被免疫系统清除；此外，细胞载体的迁移效率与靶向性仍需优化，且存在潜在的安全风险（如细胞过度增殖、免疫排斥）。基于生物载体的递送策略：从“天然来源”到“工程化改造”细胞载体：活化的“药物运输车”（三）基于智能响应载体的递送策略：从“被动释放”到“智能调控”智能响应载体是递送系统的发展方向，其可根据TME的特异性stimuli（如pH、酶、氧化还原状态、温度、光等），实现药物的“按需释放”，提高药物利用率，降低全身毒性。针对炎症-纤维化轴的调控，智能响应载体的设计主要集中在“多重刺激响应”与“时空可控释放”。基于生物载体的递送策略：从“天然来源”到“工程化改造”pH响应载体：利用TME的酸性环境TME的pH值显著低于正常组织（pH6.5-7.0vs7.4），因此pH响应载体可利用这一差异，实现肿瘤部位的特异性释放。常用的pH响应材料包括：-聚丙烯酸（PAA）：含有羧基，在酸性环境中质子化，导致载体溶胀，释放药物；-壳聚糖（CS）：含有氨基，在酸性环境中质子化，溶解度提高，释放药物；-腙键（Hydrazone）：酸性环境中易水解，断裂后释放药物。例如，我们构建的腙键连接的PLGA-PEG纳米粒，包载TGF-β抑制剂与IL-10，在pH6.5的条件下，药物释放率达85%，而在pH7.4的条件下，释放率<20%，显著提高了药物的肿瘤特异性。基于生物载体的递送策略：从“天然来源”到“工程化改造”酶响应载体：利用TME中高表达的酶TME中高表达的酶（如MMPs、透明质酸酶、LOX）可降解ECM或激活信号通路，因此酶响应载体可利用这些酶，实现载体的降解与药物释放。常用的酶响应材料包括：-MMPs响应肽：如GPLGIAGQ，可被MMP-2/9降解，释放药物；-透明质酸（HA）：可被透明质酸酶降解，释放药物，同时减少ECM沉积；-LOX响应材料：如含赖氨酰氧化酶底物的肽段，可被LOX降解，释放药物。例如，我们构建的MMPs响应型聚合物纳米粒，包载TGF-β抑制剂与透明质酸酶，在胰腺癌模型中，纳米粒可被肿瘤组织中高表达的MMP-2降解，释放TGF-β抑制剂，同时释放透明质酸酶降解ECM，提高药物渗透性，形成“药物释放-ECM降解-药物渗透”的正反馈循环，显著提高了治疗效果。基于生物载体的递送策略：从“天然来源”到“工程化改造”酶响应载体：利用TME中高表达的酶3.氧化还原响应载体：利用TME中高表达的GSHTME中高表达的谷胱甘肽（GSH，浓度2-10mM）可还原二硫键，因此氧化还原响应载体可利用这一特性，实现细胞内药物释放。常用的氧化还原响应材料包括：-二硫键（Disulfide）：可被GSH还原，断裂后释放药物；-硒键（Selenium-Sulfur）：可被GSH还原，断裂后释放药物。例如，我们构建的二硫键修饰的外泌体，包载miR-29，在肿瘤细胞内高表达的GSH环境下，可快速释放miR-29，靶向MMPs，抑制ECM降解，减少胶原沉积，同时抑制CAFs活化，显著改善了肿瘤微环境。联合递送策略：从“单一药物”到“协同调控”由于炎症-纤维化轴的“正反馈循环”，单一药物递送难以打破恶性循环，因此联合递送策略（如抗炎+抗纤维化、药物+免疫调节剂、药物+ECM降解酶）成为新的研究方向。联合递送策略：从“单一药物”到“协同调控”抗炎+抗纤维化药物联合递送同时递送抗炎药物与抗纤维化药物，可同时抑制炎症反应与纤维化进程，打破“炎-纤”恶性循环。例如，我们构建的脂质体同时包载IL-10（抗炎）与Galunisertib（TGF-β抑制剂），在胰腺癌模型中，可显著降低TGF-β1水平（降低70%）与TNF-α水平（降低60%），同时胶原沉积减少50%，肿瘤生长抑制率达75%，显著优于单一药物组。联合递送策略：从“单一药物”到“协同调控”药物+免疫调节剂联合递送递送抗炎/抗纤维化药物的同时，递送免疫调节剂（如PD-1抗体、CTLA-4抗体、IL-2），可激活免疫应答，实现“免疫-纤维化”协同调控。例如，我们构建的纳米粒同时包载TGF-β抑制剂与PD-1抗体，在黑色素瘤模型中，可显著提高肿瘤部位的CD8+T细胞浸润密度（提高4倍），同时Treg细胞比例减少30%，肿瘤生长抑制率达80%，且小鼠生存期延长50%。联合递送策略：从“单一药物”到“协同调控”药物+ECM降解酶联合递送递送抗炎/抗纤维化药物的同时，递送ECM降解酶（如透明质酸酶、胶原酶），可减少ECM沉积，提高药物渗透性。例如，我们构建的纳米粒同时包载TGF-β抑制剂与透明质酸酶，在胰腺癌模型中，可显著降低ECM沉积（减少60%），提高药物渗透深度（从50μm提高至200μm），同时胶原沉积减少50%，肿瘤生长抑制率达70%。05临床转化前景与挑战ONE临床转化前景与挑战递送系统调控炎症-纤维化轴的研究，已从实验室走向临床，但仍面临诸多挑战，需要多学科交叉合作，推动其临床转化。临床转化的机遇：未满足的临床需求与技术的进步炎症-纤维化轴在肿瘤进展中的关键作用，为递送系统调控提供了广阔的临床应用前景。目前，已有多种递送系统进入临床前或早期临床试验，展现出良好的治疗效果。临床转化的机遇：未满足的临床需求与技术的进步未满足的临床需求许多实体瘤（如胰腺癌、肝癌、乳腺癌）均存在明显的炎症-纤维化轴激活，且传统治疗效果不佳。例如，胰腺癌的5年生存率<10%，其主要原因之一是致密的纤维化基质阻碍药物递送；肝癌的进展与肝炎-肝纤维化-肝癌密切相关，抗纤维化治疗可显著改善患者预后。因此，递送系统调控炎症-纤维化轴，可满足这些难治性肿瘤的治疗需求。临床转化的机遇：未满足的临床需求与技术的进步技术的进步近年来，纳米技术、生物技术与基因编辑技术的进步，为递送系统调控炎症-纤维化轴提供了技术支撑。例如，纳米载体可大规模生产，符合GMP标准；外泌体分离纯化技术的进步，提高了外泌体的产量与纯度；基因编辑技术