肿瘤微环境神经内分泌调控

肿瘤微环境神经内分泌调控演讲人2026-01-12

CONTENTS肿瘤微环境神经内分泌调控肿瘤微环境与神经内分泌系统的组成及互作基础神经内分泌调控肿瘤微环境的核心机制神经内分泌调控肿瘤微环境的研究进展与实验模型神经内分泌调控在肿瘤治疗中的转化应用总结与展望目录01ONE肿瘤微环境神经内分泌调控

肿瘤微环境神经内分泌调控1.引言：肿瘤微环境与神经内分泌调控的交叉视角肿瘤的发生发展远非肿瘤细胞的“单打独斗”，而是其与周围微环境持续动态互作的结果。肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）作为肿瘤细胞的“土壤”，由免疫细胞、基质细胞、细胞外基质（ECM）、血管网络及神经等多种成分构成，各组分通过复杂的信号网络调控肿瘤的增殖、侵袭、转移及治疗抵抗。近年来，神经内分泌系统（NeuroendocrineSystem,NES）在TME中的作用逐渐成为肿瘤研究的热点——传统观点认为NES主要通过激素调节机体生理功能，而新近证据表明，神经纤维浸润、神经内分泌因子释放及自主神经信号传导不仅参与TME的重塑，更与肿瘤进展、预后及治疗响应密切相关。

肿瘤微环境神经内分泌调控作为一名长期从事肿瘤微环境机制研究的工作者，我在临床与基础实验中观察到：许多实体瘤（如胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌）组织中存在显著的神经纤维增生，且神经密度与患者不良预后呈正相关；而通过药物干预或手术阻断神经传导，可在一定程度上抑制肿瘤生长。这些现象提示，神经内分泌调控可能是连接“神经-内分泌-免疫-肿瘤”多维网络的关键枢纽。本文将从基础理论、调控机制、研究进展及临床转化四个维度，系统阐述神经内分泌系统对肿瘤微环境的调控作用，以期为肿瘤治疗提供新的靶点与策略。02ONE肿瘤微环境与神经内分泌系统的组成及互作基础

1肿瘤微环境的核心组分及功能肿瘤微环境是一个高度复杂的动态生态系统，其核心组分包括：-免疫细胞：如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）、细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）等，通过分泌细胞因子、趋化因子参与免疫监视或免疫逃逸；-基质细胞：以癌相关成纤维细胞（CAFs）为代表，通过分泌生长因子（如TGF-β、HGF）、重塑ECM促进肿瘤侵袭与转移；-血管系统：异常肿瘤血管不仅为肿瘤提供氧气与营养，还通过内皮细胞分泌因子（如VEGF）调控免疫细胞浸润；-细胞外基质（ECM）：由胶原、纤连蛋白等构成，不仅提供结构支撑，还可通过整合素等信号通路影响肿瘤细胞行为；

1肿瘤微环境的核心组分及功能-神经成分：包括自主神经（交感神经、副交感神经）和感觉神经，神经纤维可通过“神经出芽”向肿瘤内部浸润，形成“肿瘤神经丛”（TumorNeuroplexus）。

2神经内分泌系统的构成及信号特征神经内分泌系统是神经系统和内分泌系统的功能整合，主要通过以下方式发挥作用：-自主神经：交感神经（SympatheticNervousSystem,SNS）释放去甲肾上腺素（NE），副交感神经（ParasympatheticNervousSystem,PNS）释放乙酰胆碱（ACh），通过神经末梢与靶细胞膜上的受体（如肾上腺素能受体、胆碱能受体）结合，快速传递信号；-神经内分泌激素：如下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）释放的皮质醇、交感神经-肾上腺髓质轴释放的肾上腺素（E），通过血液循环作用于全身靶器官；-神经肽：如P物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肽（CGRP）等，既可作为神经递质，也可作为内分泌因子发挥长效调节作用。

3神经内分泌-肿瘤微环境的互作桥梁神经内分泌系统与TME的互作依赖“信号-受体-效应”轴：一方面，肿瘤细胞及基质细胞可表达神经内分泌激素受体（如β-肾上腺素能受体、M3胆碱能受体），响应神经信号；另一方面，肿瘤本身可分泌神经营养因子（如神经生长因子NGF、脑源性神经营养因子BDNF），促进神经纤维向肿瘤内浸润，形成“神经-肿瘤正反馈环路”。例如，胰腺癌细胞分泌的NGF可结合神经末梢上的TrkA受体，刺激交感神经轴突生长，而增生的神经末梢又释放NE，通过β2-AR促进肿瘤细胞增殖与CAFs活化——这一“神经出芽-激素释放-肿瘤进展”的恶性循环，构成了神经内分泌调控TME的结构与功能基础。03ONE神经内分泌调控肿瘤微环境的核心机制

神经内分泌调控肿瘤微环境的核心机制神经内分泌系统通过多维度、多靶点的信号传导，重塑TME的免疫抑制、基质活化、血管异常及肿瘤细胞恶性表型。以下从免疫细胞、基质细胞、血管生成及肿瘤细胞自身四个层面，详细阐述其调控机制。

1神经内分泌信号对免疫细胞的调控免疫细胞是TME中最活跃的组分，而神经内分泌信号通过“神经-免疫对话”精细调控免疫细胞的功能与表型。

1神经内分泌信号对免疫细胞的调控1.1对巨噬细胞的极化调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）根据极化状态分为M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤）。交感神经释放的去甲肾上腺素（NE）通过β2-AR-cAMP-PKA信号通路，抑制M1型巨噬细胞的IL-12、TNF-α分泌，促进M2型标志物（如CD163、Arg1）表达，诱导免疫抑制性TME。临床研究显示，乳腺癌组织中交感神经密度与M2型TAMs数量呈正相关，而β受体阻滞剂（如普萘洛尔）可逆转这一现象，增强巨噬细胞的抗肿瘤活性。

1神经内分泌信号对免疫细胞的调控1.2对T细胞及髓源性抑制细胞的调节副交感神经释放的乙酰胆碱（ACh）通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）抑制巨噬细胞促炎因子释放，形成“胆碱能抗炎通路”；但长期过度激活的副交感信号却可通过M3受体促进调节性T细胞（Tregs）分化，抑制CTLs的肿瘤杀伤功能。此外，交感神经NE可通过β2-AR上调髓源性抑制细胞（MDSCs）的ARG1、iNOS表达，进一步抑制T细胞活性。在肝癌模型中，切除腹腔神经节（阻断交感信号）可减少MDSCs浸润，改善CD8+T细胞浸润。

1神经内分泌信号对免疫细胞的调控1.3对自然杀伤细胞的影响自然杀伤细胞（NK细胞）是机体抗肿瘤的第一道防线。研究发现，应激状态下的高儿茶酚胺水平可通过β2-AR降低NK细胞的细胞毒性，减少IFN-γ分泌；而β受体阻滞剂可恢复NK细胞功能，抑制肿瘤转移。例如，在黑色素鼠模型中，普萘洛尔联合PD-1抗体可显著增强NK细胞的抗肿瘤效应。

2神经内分泌信号对基质细胞的活化作用CAFs是TME中主要的基质细胞，通过分泌ECM成分、生长因子及细胞因子促进肿瘤进展。神经内分泌信号在CAFs的活化与功能维持中发挥关键作用。

2神经内分泌信号对基质细胞的活化作用2.1交感神经-CAFs-肿瘤细胞正反馈环路胰腺癌、前列腺癌等肿瘤中，交感神经末梢释放的NE可通过β2-AR激活CAFs的STAT3信号通路，促进其分泌肝细胞生长因子（HGF）、基质金属蛋白酶（MMPs），进而促进肿瘤细胞增殖与侵袭。更为关键的是，活化的CAFs又可分泌NGF、BDNF等神经营养因子，进一步刺激神经轴突出芽，形成“神经-CAFs-肿瘤”恶性循环。临床样本分析显示，胰腺癌组织中CAFs数量与神经密度呈正相关，且高表达β2-AR的CAFs患者预后更差。

2神经内分泌信号对基质细胞的活化作用2.2副交感神经对ECM重塑的调控副交感神经释放的ACh通过M3受体促进CAFs分泌胶原、纤连蛋白，增加ECM的硬度。硬化的ECM通过整合素-FAK-Src信号通路激活肿瘤细胞的PI3K/Akt通路，增强其生存与迁移能力。在肝癌模型中，阻断M3受体可减少ECM沉积，抑制肿瘤转移。

3神经内分泌信号对肿瘤血管生成的影响异常血管生成是TME的重要特征，为肿瘤提供营养并促进转移。神经内分泌信号通过直接作用于血管内皮细胞（ECs）或间接调控VEGF等促血管因子，参与血管网络的调控。

3神经内分泌信号对肿瘤血管生成的影响3.1交感神经对血管生成的双重作用交感神经NE通过β2-AR促进ECs的VEGF、FGF2表达，加速肿瘤血管新生；而长期慢性应激导致的SNS过度激活，却可通过α1-AR诱导ECs凋亡，破坏血管完整性。这种“双刃剑”效应可能与NE的浓度、作用时间及肿瘤类型有关。例如，在乳腺癌中，短期NE刺激促进血管生成，而长期刺激则导致血管紊乱，增加转移风险。

3神经内分泌信号对肿瘤血管生成的影响3.2副交感神经对血管正常化的调控副交感神经ACh通过α7nAChR抑制ECs的炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放，促进血管正常化——即改善血管结构、减少渗漏，增强化疗药物与免疫细胞的浸润。在胶质瘤模型中，电刺激迷走神经（激活副交感）可显著改善肿瘤血管正常化，提高替莫唑胺的化疗效果。

4神经内分泌信号对肿瘤细胞恶性表型的直接影响除通过TME间接调控外，神经内分泌信号还可直接作用于肿瘤细胞，影响其增殖、凋亡、侵袭及转移能力。

4神经内分泌信号对肿瘤细胞恶性表型的直接影响4.1促进肿瘤细胞增殖与存活交感神经NE通过β2-AR激活肿瘤细胞的cAMP-PKA-CREB通路，上调CyclinD1、Bcl-2等基因表达，加速细胞周期并抑制凋亡。在前列腺癌中，雄激素受体（AR）与β2-AR信号通路存在“交叉对话”：NE可通过PKA磷酸化AR，增强其转录活性，驱动去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的进展。

4神经内分泌信号对肿瘤细胞恶性表型的直接影响4.2诱导上皮-间质转化（EMT）神经内分泌信号可通过多种途径诱导EMT，促进肿瘤转移。例如，NE通过β2-AR激活肿瘤细胞的STAT3-Snail通路，下调E-cadherin，上调N-cadherin、Vimentin，增强其侵袭能力；而P物质（SP）通过NK-1受体激活ERK1/2-MMP9通路，促进肿瘤细胞降解ECM，向远处转移。在胰腺癌模型中，切除腹腔神经节可显著降低EMT相关蛋白表达，减少肝转移。

4神经内分泌信号对肿瘤细胞恶性表型的直接影响4.3调节肿瘤干细胞（CSCs）特性肿瘤干细胞是肿瘤复发与转移的“种子细胞”。研究表明，NE可通过β2-AR激活Wnt/β-catenin通路，上调CSCs标志物（如CD133、ALDH1），增强其自我更新与致瘤能力。而在乳腺癌中，迷走神经刺激（VNS）通过ACh-M3受体抑制CSCs的Notch通路，降低其化疗抵抗。04ONE神经内分泌调控肿瘤微环境的研究进展与实验模型

神经内分泌调控肿瘤微环境的研究进展与实验模型近年来，随着单细胞测序、类器官模型、基因编辑技术等的发展，神经内分泌调控TME的研究取得了突破性进展。以下从研究模型、关键技术及临床证据三个方面，概述该领域的前沿进展。

1神经内分泌-肿瘤互作的实验模型1.1动物模型-转基因小鼠模型：如神经特异性敲除β2-AR小鼠（Dbh-Cre;Adrb2fl/fl）、过表达神经营养因子（如NGF）的转基因小鼠，可明确特定神经信号通路在肿瘤进展中的作用。例如，在胰腺癌模型中，神经特异性敲除β2-AR可显著减少神经纤维浸润，抑制肿瘤生长。-神经调控模型：通过化学性神经切除（如6-OHDA损毁交感神经）、手术性神经切断（如腹腔神经节切除术）或电刺激（如迷走神经刺激），探讨神经调控对TME的影响。例如，在结直肠癌模型中，迷走神经刺激可促进M1型巨噬细胞极化，抑制肿瘤生长。-人源化小鼠模型：将人源肿瘤细胞或免疫细胞植入免疫缺陷小鼠（如NSG小鼠），通过人源神经移植或细胞因子干预，模拟人TME中神经内分泌调控网络。

1神经内分泌-肿瘤互作的实验模型1.2类器官模型肿瘤类器官（TumorOrganoids）保留了原发肿瘤的组织结构与遗传特征，是研究神经内分泌调控的理想模型。例如，将胰腺癌类器官与背根神经节（DRG）共培养，可模拟神经-肿瘤互作，观察神经纤维出芽及对类器官增殖的影响；而加入β受体阻滞剂后，神经出芽显著减少，类器官生长受抑。

2关键技术与多组学分析2.1单细胞测序（scRNA-seq）通过scRNA-seq可解析TME中神经细胞、免疫细胞、基质细胞的异质性及相互作用。例如，对乳腺癌样本的单细胞分析发现，神经纤维周围存在一群高表达β2-AR的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），其与神经末梢直接接触，形成“神经-免疫”互作单元，促进免疫抑制。4.2.2空间转录组学（SpatialTranscriptomics）传统测序无法保留细胞空间位置信息，而空间转录组可直观显示神经纤维与肿瘤细胞、免疫细胞的空间分布。例如，在胰腺癌中，空间转录组显示交感神经末梢与CAFs、M2型TAMs共定位，形成“神经-基质-免疫”促肿瘤微环境。

2关键技术与多组学分析2.3神经示踪与影像技术如伪狂犬病毒（PRV）示踪神经通路，可追踪肿瘤浸润神经的起源与走向；双光子显微成像可实时观察活体动物中神经末梢释放神经递质的过程及其对肿瘤细胞的影响。例如，通过双光子成像观察到，NE释放后可迅速激活肿瘤细胞内的钙信号，促进其迁移。

3临床样本研究与流行病学证据临床样本分析为神经内分泌调控TME提供了直接证据：-神经密度与预后：在胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌中，肿瘤组织内神经纤维密度（以PGP9.5、β-tubulinIII为标记物）与TNM分期、淋巴结转移及患者生存期呈负相关。例如，胰腺癌患者中，高神经密度组的中位生存期（12个月）显著低于低神经密度组（22个月）。-神经内分泌因子表达：血清或肿瘤组织中NE、E、ACh等神经递质水平与肿瘤进展相关。例如，晚期前列腺癌患者血清NE水平显著升高，且与骨转移风险正相关。-受体表达与治疗响应：肿瘤细胞神经受体表达水平可预测治疗敏感性。例如，高表达β2-AR的乳腺癌患者对化疗（如紫杉醇）的响应率较低，而β受体阻滞剂可提高其化疗效果。05ONE神经内分泌调控在肿瘤治疗中的转化应用

神经内分泌调控在肿瘤治疗中的转化应用基于对神经内分泌调控TME机制的深入理解，靶向神经内分泌轴的治疗策略已成为肿瘤研究的新方向。以下从靶向神经递质、神经阻滞、神经调控及联合治疗四个方面，概述其临床转化潜力。

1靶向神经递质及其受体的药物1.1β肾上腺素能受体阻滞剂（β-blockers）β-blockers（如普萘洛尔、阿替洛尔）是临床常用的抗高血压药物，近年发现其具有抗肿瘤作用。机制上，β-blockers可通过阻断β2-AR，抑制肿瘤细胞增殖、EMT及CAFs活化，同时逆转免疫抑制TME。临床前研究表明，β-blockers联合化疗可显著抑制乳腺癌、胰腺癌的生长；而在回顾性研究中，长期服用β-blockers的肿瘤患者（如肺癌、黑色素瘤）总生存期显著延长。目前，多项β-blockers联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的临床试验（如NCT03902696）正在进行中。

1靶向神经递质及其受体的药物1.2胆碱能受体拮抗剂M3胆碱能受体拮抗剂（如托特罗定、达非那新）可通过阻断副交感信号，抑制CAFs活化和ECM重塑。在胰腺癌模型中，托特罗定联合吉西他滨可显著延长小鼠生存期；而临床研究显示，服用M3拮抗剂的膀胱癌患者术后复发风险降低。

1靶向神经递质及其受体的药物1.3神经肽受体拮抗剂P物质（SP）受体（NK-1R）拮抗剂（如阿瑞匹坦）可抑制SP诱导的肿瘤转移与炎症。在结直肠癌模型中，阿瑞匹坦可减少肝转移灶数量；而临床试验显示，阿瑞匹坦联合化疗可改善晚期非小细胞肺癌患者的生活质量。

2神经阻滞术与神经调控技术2.1化学性神经切除术利用神经毒素（如苯酚、乙醇）阻断支配肿瘤的神经传导，可减少神经递质释放，抑制肿瘤进展。例如，腹腔神经丛阻滞（CPB）用于治疗晚期胰腺癌疼痛，同时发现其可延长患者生存期——可能与阻断交感神经信号、逆转免疫抑制TME有关。

2神经阻滞术与神经调控技术2.2手术性神经切断术对于特定神经支配明确的肿瘤（如前列腺癌的盆腔神经丛），手术切断神经可显著降低复发风险。例如，根治性前列腺切除术中同时切除盆腔神经丛，可减少神经内分泌信号驱动的去势抵抗。

2神经阻滞术与神经调控技术2.3电刺激神经调控迷走神经刺激（VNS）通过植入式装置刺激迷走神经，激活副交感抗炎通路，改善TME免疫抑制。在胶质瘤模型中，VNS联合PD-1抗体可显著促进CTLs浸润，抑制肿瘤生长；而临床研究显示，VNS可降低晚期胰腺癌患者的炎症因子水平，延长生存期。

3联合治疗策略：打破肿瘤免疫逃逸神经内分泌调控联合现有抗肿瘤治疗（化疗、放疗、免疫治疗）具有协同增效作用：-联合化疗：β-blockers可通过抑制CAFs活化和ECM屏障，增强化疗药物（如吉西他滨）的肿瘤渗透；在胰腺癌中，普萘洛尔+吉西他滨可提高肿瘤药物浓度2-3倍。-联合放疗：放疗可诱导肿瘤细胞释放ATP、HMGB1等“危险信号”，激活抗免疫应答；而β-blockers可抑制放疗诱导的SNS过度激活，减少免疫抑制性细胞因子（如IL-6）释放，增强放疗的“原位疫苗”效应。-联合免疫治疗：免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的主要耐药机制是TME免疫抑制，而神经内分泌调控可逆转这一过程：β-blockers可减少Tregs、MDSCs浸润，促进M1型巨噬细胞极化；VNS可增强CD8+T细胞的肿瘤浸润与杀伤功能。