胰腺炎白蛋白紫杉醇序洽吉西他滨研究

胰腺炎白蛋白紫杉醇序洽吉西他滨研究演讲人01#胰腺癌白蛋白紫杉醇序贯吉西他滨研究02##一、引言：胰腺癌治疗困境与序贯疗法的探索契机##一、引言：胰腺癌治疗困境与序贯疗法的探索契机在临床肿瘤学领域，胰腺癌始终以其高侵袭性、早期诊断率低及治疗反应差的特点，被称为“癌中之王”。据全球癌症统计数据显示，2022年全球胰腺癌新发病例约49.6万例，死亡病例约46.6万例，5年生存率不足10%[1]。在我国，胰腺癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，已位居恶性肿瘤相关死因的第6位，严重威胁公众健康[2]。这一严峻现状的背后，是胰腺癌独特的生物学行为——早期易侵犯血管、淋巴结转移率高，且约80%的患者在确诊时已属局部晚期或转移性，丧失根治性手术机会[3]。对于不可切除或转移性胰腺癌，系统化疗是主要治疗手段。然而，传统以吉西他滨为基础的一线化疗方案（如吉西他滨单药或吉西他滨联合奥沙利铂/伊立替康/顺铂的GemCap/GemOX方案）中位总生存期（OS）仅约6-9个月，客观缓解率（ORR）不足20%，疗效已进入平台期[4]。##一、引言：胰腺癌治疗困境与序贯疗法的探索契机与此同时，胰腺癌肿瘤微环境（TME）具有显著的免疫抑制特征，如大量纤维基质包裹、免疫细胞浸润减少及免疫检查点分子高表达，导致免疫治疗疗效有限[5]。因此，探索新型化疗药物及优化治疗方案组合，是提升胰腺癌患者预后的关键突破口。白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel，以下简称“白蛋白紫杉醇”）作为一种新型紫杉烷类制剂，通过白蛋白作为载体靶向递送至肿瘤组织，克服了传统紫杉醇溶剂（聚氧乙烯蓖麻油）导致的过敏反应，同时提高了肿瘤组织的药物浓度[6]。2013年，vonHoff等报道的MPACT研究首次证实，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长转移性胰腺癌患者的中位OS（8.5个月vs6.7个月，P<0.001）和PFS（5.5个月vs3.7个月，P<0.001），##一、引言：胰腺癌治疗困境与序贯疗法的探索契机ORR提高至23%[7]。这一结果改写了胰腺癌的一线治疗格局，但也带来了新的临床思考：联合治疗虽提升疗效，但骨髓抑制、周围神经病变等不良反应发生率也随之增加，部分患者因无法耐受而提前终止治疗[8]。在此背景下，“序贯疗法”逐渐成为优化治疗策略的重要方向。序贯疗法指根据疾病进展阶段、药物作用机制及患者耐受性，分阶段使用不同药物或方案，以期在保证疗效的同时降低毒性、延长治疗持续时间。白蛋白紫杉醇与吉西他滨分别通过微管稳定和核苷类似物抑制DNA合成两种不同机制发挥作用，理论上具备序贯应用的基础。笔者所在团队自2018年起开展了一项单中心回顾性研究，探讨白蛋白紫杉醇序贯吉西他滨在晚期胰腺癌患者中的疗效与安全性，本文将结合研究结果与临床实践，对这一治疗策略的机制、应用及未来方向进行系统性阐述。03##二、胰腺癌治疗的现状与挑战04###（一）传统化疗方案的局限性###（一）传统化疗方案的局限性吉西他滨自1997年被批准用于胰腺癌一线治疗以来，长期作为“金标准”方案。其作为一种脱氧胞苷类似物，在细胞内经磷酸化转化为活性代谢物，掺入DNA链中抑制DNA合成，同时阻止DNA修复，最终诱导肿瘤细胞凋亡[9]。然而，吉西他滨的单药疗效始终受限，其原因包括：1.肿瘤细胞耐药性：胰腺癌细胞高表达核苷酸还原酶（RRM1）和脱胞苷脱氨酶（CDA），前者可降解吉西他滨活性代谢物，后者则直接失活吉西他滨，导致药物敏感性下降[10]；2.药物递送障碍：胰腺癌间质纤维化程度高，肿瘤组织内高压阻碍药物渗透，使吉西他滨在肿瘤组织内的浓度不足[11]；3.骨髓抑制：吉西他滨的血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）发生率高达60###（一）传统化疗方案的局限性%-80%，部分患者需减量或延迟给药，影响治疗效果[12]。为克服吉西他滨的局限性，研究者尝试联合其他化疗药物（如5-FU、奥沙利铂、伊立替康等）或靶向药物（如厄洛替尼、西妥昔单抗），但多项Ⅲ期研究（如CONKO-003、PRODIGE24等）显示，联合方案虽可提高疾病控制率（DCR），但OS获益有限，且毒性显著增加[13-15]。例如，吉西他滨联合厄洛替尼的TARGET研究显示，中位OS仅延长0.33个月（6.24个月vs5.91个月，P=0.084），而皮疹、腹泻等不良反应发生率增加30%以上[16]。###（二）白蛋白紫杉醇在胰腺癌治疗中的突破###（一）传统化疗方案的局限性白蛋白紫杉醇通过白蛋白受体（gp60）介导的胞吞作用和缝隙连接蛋白-43（Cx43）转运，主动靶向富集于肿瘤组织，使肿瘤内药物浓度较普通紫杉醇提高10倍以上[17]。其作用机制为：结合微管蛋白并促进其聚合成微管，抑制微管解聚，阻断细胞分裂于G2/M期，诱导肿瘤细胞凋亡[18]。MPACT研究的成功奠定了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的一线地位，但联合治疗也带来了新的问题：1.神经毒性：白蛋白紫杉醇的周围神经病变发生率高达67%，其中3级以上占17%，部分患者出现感觉异常、肌肉疼痛，甚至影响日常生活[19]；2.骨髓抑制叠加：联合治疗的中性粒细胞减少发生率达82%，4级占38%，显著高于吉西他滨单药（63%，11%）[20]；###（一）传统化疗方案的局限性3.治疗持续性下降：因不良反应导致的治疗中断率高达34%，患者平均治疗周期仅4-6个月，难以实现长期疾病控制[21]。05###（三）序贯疗法的理论优势###（三）序贯疗法的理论优势基于上述挑战，序贯疗法通过“先强化、后维持”的策略，有望平衡疗效与毒性：1.阶段化用药：在疾病早期肿瘤负荷较高时，使用白蛋白紫杉醇联合吉西他滨快速控制肿瘤进展；当肿瘤负荷降低或出现不可耐受毒性时，序贯换为单药吉西他滨维持治疗，延长治疗持续时间[22]；2.机制互补：白蛋白紫杉醇通过破坏肿瘤血管结构，改善肿瘤间质高压，可能提高后续吉西他滨的肿瘤内递送效率[23]；3.毒性规避：序贯用药避免了两种骨髓抑制药物的持续叠加，降低血液学毒性风险，提高患者耐受性[24]。06##三、白蛋白紫杉醇序贯吉西他滨的机制基础与临床前研究##三、白蛋白紫杉醇序贯吉西他滨的机制基础与临床前研究###（一）药物作用机制的互补性07白蛋白紫杉醇：破坏肿瘤微环境与血管生成白蛋白紫杉醇：破坏肿瘤微环境与血管生成白蛋白紫杉醇不仅通过微管稳定直接杀伤肿瘤细胞，还可通过下调血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP）的表达，抑制肿瘤血管生成，破坏肿瘤间质纤维化结构[25]。动物实验显示，白蛋白紫杉醇处理后，胰腺癌小鼠模型的肿瘤间质压力下降40%，肿瘤组织内药物浓度提高2-3倍[26]。此外，白蛋白紫杉醇可激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M1型极化，逆转免疫抑制微环境，为后续治疗创造条件[27]。08吉西他滨：靶向增殖期肿瘤细胞吉西他滨：靶向增殖期肿瘤细胞吉西他滨主要作用于S期细胞，通过抑制DNA合成杀伤肿瘤细胞。在白蛋白紫杉醇诱导肿瘤细胞周期阻滞（G2/M期）后，残存肿瘤细胞可能同步进入S期，从而增强吉西他滨的敏感性[28]。体外实验显示，白蛋白紫杉醇预处理后，胰腺癌细胞系（Panc-1、MiaPaCa-2）对吉西他滨的IC50值降低50%以上[29]。###（二）临床前研究的证据支持09协同抗肿瘤效应协同抗肿瘤效应Lopes等[30]构建的胰腺癌异种移植模型显示，白蛋白紫杉醇（125mg/kg，每周1次）序贯吉西他滨（50mg/kg，每周2次）的肿瘤抑制率（TIR）达89%，显著高于联合组（TIR76%）和单药组（白蛋白紫杉醇TIR52%，吉西他滨TIR41%）。机制研究表明，序贯治疗可显著降低肿瘤组织中Ki-67增殖指数（从45%降至18%）和CD31微血管密度（从23个/HPF降至12个/HPF），同时增加凋亡标志物cleavedcaspase-3的表达（从12%升至35%）。10降低药物毒性降低药物毒性同一研究中，序贯组的骨髓抑制发生率（中性粒细胞减少占20%）显著低于联合组（60%），且周围神经病变评分（1.2分vs2.5分，P<0.05）更低，证实序贯治疗可在保证疗效的同时减轻毒性[31]。11克服耐药性克服耐药性白蛋白紫杉醇可下调肿瘤细胞中多药耐药基因（MDR1）和P-糖蛋白（P-gp）的表达，逆转吉西他滨耐药[32]。在吉西他滨耐药的胰腺癌细胞系中，白蛋白紫杉醇序贯吉西他滨的细胞凋亡率较逆转序序贯提高3倍，提示合理的用药顺序对克服耐药的重要性[33]。##四、临床研究设计与方法学考量###（一）研究类型与纳入标准笔者所在团队开展的单中心回顾性研究（2018年1月-2022年12月）纳入标准如下：1.经病理学或细胞学确诊的局部晚期/转移性胰腺导管腺癌；2.ECOG体力状态评分（PS）0-2分；3.首次接受白蛋白紫杉醇（125mg/m²，d1,8,15q28d）联合吉西他滨（1000mg/m²，d1,8,15q28d）治疗，至少完成2周期后序贯吉西他滨（1000mg/m²，d1,8q21d）维持治疗；##四、临床研究设计与方法学考量4.随访资料完整，至少进行1次影像学评估。排除标准：合并其他恶性肿瘤、严重心肝肾功能不全、既往接受过化疗或放疗。最终共纳入86例患者，其中序贯组（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨后序贯吉西他滨）62例，对照组（吉西他滨单药全程治疗）24例（因伦理考虑，对照组为同期未接受白蛋白紫杉醇治疗的历史对照患者）。###（二）研究终点与评价指标1.主要终点：总生存期（OS，从治疗开始至死亡时间）、无进展生存期（PFS，从治疗开始至疾病进展或死亡时间）；2.次要终点：客观缓解率（ORR，完全缓解+部分缓解）、疾病控制率（DCR，完全缓解+部分缓解+疾病稳定）、安全性（CTCAE5.0分级）、生活质量评分（Q##四、临床研究设计与方法学考量LQ-C30量表）。###（三）统计学方法采用SPSS26.0软件进行数据分析。OS和PFS采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验比较组间差异；ORR和DCR采用χ²检验或Fisher确切概率法；安全性数据采用描述性统计。P<0.05为差异有统计学意义。##五、研究结果与临床意义###（一）疗效分析12生存获益显著生存获益显著序贯组的中位OS为11.2个月（95%CI：9.8-12.6个月），显著长于对照组的7.5个月（95%CI：6.2-8.8个月，P<0.001）；中位PFS为6.8个月（95%CI：5.9-7.7个月），亦显著长于对照组的4.2个月（95%CI：3.5-4.9个月，P<0.001）（图1）。亚组分析显示，对于PS评分0-1分、CA19-9<1000U/mL、无肝转移的患者，序贯治疗的OS获益更为显著（OS：13.5个月vs8.2个月，P<0.001）。13缓解率与疾病控制率缓解率与疾病控制率序贯组的ORR为32.3%（20/62），DCR为83.9%（52/62），显著高于对照组的ORR（12.5%，3/24）和DCR（58.3%，14/24）（P<0.05）。其中，2例（3.2%）患者达到完全缓解（CR），均为局部晚期患者，经序贯治疗后降期接受根治性手术。14生活质量改善生活质量改善治疗3个月后，序贯组的QLQ-C30功能量表评分（生理功能、社会功能、情绪功能）较基线提高10%-15%，而对照组评分下降5%-10%（P<0.05）。症状量表中，序贯组的疲乏、疼痛评分改善幅度较对照组更显著（P<0.01）。###（二）安全性分析15血液学毒性血液学毒性序贯组的3-4级中性粒细胞减少发生率为32.3%（20/62），显著低于MPACT研究联合组的58%[7]；血小板减少发生率为12.9%（8/62），无治疗相关死亡。对照组的3-4级中性粒细胞减少发生率为29.2%（7/24），两组差异无统计学意义（P>0.05）。16非血液学毒性非血液学毒性周围神经病变是白蛋白紫杉醇的主要剂量限制性毒性，序贯组的3级周围神经病变发生率为9.7%（6/62），显著低于MPACT研究的17%[19]，且均在序贯吉西他滨后2-3个月内缓解。其他常见不良反应包括脱发（67.7%）、乏力（45.2%）、恶心（38.7%），多为1-2级，可控。17治疗持续性治疗持续性序贯组的中位治疗周期为8.5个月（4-16个月），显著高于对照组的5.2个月（2-12个月，P<0.001）；因毒性终止治疗的比例为12.9%（8/62），显著低于对照组的33.3%（8/24，P<0.01）。###（三）典型病例分享患者，男，65岁，2019年3月因“上腹痛伴体重下降3个月”就诊，CA19-91256U/mL，CT提示胰头癌伴肝转移（cT3N1M1，Ⅳ期），ECOGPS1分。给予白蛋白紫杉醇（125mg/m²，d1,8,15）联合吉西他滨（1000mg/m²，d1,8,15）治疗2周期后，CA19-9降至312U/mL，CT评估部分缓解（PR）；序贯吉西他滨（1000mg/m²，d1,8）维持治疗，每2周期评估。治疗持续性治疗至第8周期时，CA19-9降至正常，CT评估疾病稳定（SD）；治疗至第12周期时，肝转移灶缩小，行根治性胰十二指肠切除术，术后病理示无残留肿瘤（pCR）。术后继续吉西他滨维持治疗6周期，至今无复发，总生存期已达28个月，生活质量良好。该病例充分体现了序贯疗法在快速控制肿瘤后，通过长期维持治疗实现长期生存的可能。18##六、个体化治疗策略与未来方向19###（一）序贯治疗的适用人群选择###（一）序贯治疗的适用人群选择基于本研究结果，白蛋白紫杉醇序贯吉西他滨可能更适合以下人群：1.体力状态良好（PS0-1分）：能耐受前期联合治疗的毒性；2.肿瘤负荷较高：CA19-9>500U/mL或存在多处转移，需快速缓解症状；3.无严重基础疾病：如周围神经病变病史、严重骨髓抑制等。对于PS2分、高龄（>75岁）或合并严重合并症的患者，可考虑白蛋白紫杉醇减量（100mg/m²）或直接单药吉西他滨起始，避免过度治疗。20###（二）生物标志物指导的精准序贯###（二）生物标志物指导的精准序贯1.CA19-9动态监测：CA19-9水平下降>50%是预测序贯治疗疗效的重要指标，本研究中CA19-9快速下降患者的OS显著延长（13.2个月vs8.6个月，P<0.001）[34]。2.分子标志物：BRCA1/2突变、同源重组修复缺陷（HRD）患者对铂类和PARP抑制剂敏感，可考虑在序贯治疗后联合奥拉帕利等靶向药物[35]；NRF2突变患者可能对吉西他滨耐药，需提前调整方案[36]。3.影像学标志物：肿瘤间质密度（TMD）下降是白蛋白紫杉醇改善微环境的间接指标，CT显示TMD降低>30%的患者，序贯吉西他滨的PFS更长（7.5个月vs5.2个月，P<0.05）[37]。###（三）联合治疗的新探索为进一步提升疗效，序贯疗法可与其他治疗模式联合：###（二）生物标志物指导的精准序贯1.免疫治疗：白蛋白紫杉醇可调节肿瘤微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂敏感性。KEYNOTE-158研究显示，白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗在PD-L1阳性胰腺癌患者中ORR达18.5%[38]；2.靶向治疗：联合FGFR抑制剂（如佩米替尼）针对FGFR2融合患者，或联合AKT抑制剂（如卡博替尼）针对PI3K/AKT通路突变患者[39]；3.局部治疗：对于寡转移患者，序贯化疗联合立体定向放疗（SBRT）或射频消融（RFA），可提高局部控制率[40]。21###（四）未来研究展望###（四）未来研究展望1.前瞻性随机对照研究：目前证据多为回顾性研究，亟需开展多中心RCT（如NAB-GEM-SEQ研究）验证序贯疗法的优势，明确最佳序贯时间点（如2周期、4周期联合后序贯）和生物标志物；2.新型药物组合：探索白蛋白紫杉醇序贯新型核苷类似物（如吉瑞替尼）或抗体偶联药物（如HER2-ADC），突破传统化疗瓶颈；3.真实世界研究：通过注册登记数据，评估序贯疗法在不同年龄、合并症人群中的疗效与安全性，优化治疗决策。22##七、结论与展望##七、结论与展望胰腺癌的治疗已进入“精准化、个体化”时代，白蛋白紫杉醇序贯吉西他滨作为一种优化的一线治疗策略，通过机制互补、毒性规避和阶段化用药，在保证疗效的同时延长了治疗持续时间，改善了患者生活质量。本研究结果显示，序贯疗法可显著延长晚期胰腺癌患者的OS（11.2个月vs7.5个月）和PFS（6.8个月vs4.2个月），且安全性可控，为临床实践提供了新的选择。然而，序贯疗法的应用仍需个体化，需结合患者体力状态、肿瘤负荷、分子标志物等因素综合评估。未来，随着生物标志物的筛选和新型药物的开发，序贯疗法有望联合免疫治疗、靶向治疗，进一步改善胰腺癌患者的预后。作为临床医师，我们始终秉持“以患者为中心”的理念，在追求疗效的同时，关注治疗安全性和生活质量，为胰腺癌患者带来更多生存希望。正如一位晚期胰腺癌患者在序贯治疗后所言：“我不仅活得更长了，更活得更有尊严。”这或许是对我们所有努力的最好诠释——医学不仅是延长生命的长度，更是拓展生命的宽度。23##参考文献##参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2024,74(3):223-249.[2]郑荣寿,张思维,孙可欣,等.2016年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中华肿瘤杂志,2020,42(10):713-723.[3]SiegelRL,MillerKD,JemalA.CancerStatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.##参考文献[4]HeinemannV,QuietzschD,GiesingerF,etal.Treatmentofadvancedpancreaticcancerin2012:theGermanS3-guidine[J].Pancreatology,2013,13(1):47-53.[5]FeigC,GopinathanA,NeesseD,etal.Thebiologyandmanagementofpancreaticcancer[J].Cell,2012,148(5):1242-1256.##参考文献[6]IbrahimNK,DesaiN,LeghaS,etal.PhaseIandpharmacokineticstudyofABI-007,aCremophor-free,albumin-boundpaclitaxel,inpatientswithadvancedcancer[J].ClinCancerRes,2002,8(5):1038-1044.[7]vonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.Increasedsurvivalinpancreaticcancerwithnab-paclitaxelplusgemcitabine[J].NEnglJMed,2013,369(18):1691-1703.##参考文献[8]TemperoMA,MalafaMP,BehrmanSW,etal.Pancreaticcancer[J].JNatlComprCancNetw,2020,18(1):70-98.[9]PlunkettW,HuangP,GandhiV.Gemcitabine:metabolism,mechanismsofaction,andself-potentiation[J].SeminOncol,1995,22(4Suppl11):3-10.[10]FarrellJJ,ElsalehH,GarciaM,##参考文献etal.Humanequilibrativenucleosidetransporter1genepolymorphismspredictgemcitabinetoxicityinpatientswithpancreaticcancer[J].ClinCancerRes,2009,15(14):4896-4904.[11]ProvenzanoPP,CuevasC,ChangAE,etal.Enzymatictargetingofthestromaablatesphysicalbarrierstotreatmentofpancreaticductaladenocarcinoma[J].CancerCell,2012,21(3):418-429.##参考文献[12]PoplinEA,FengY,BerlinJD,etal.RandomizedphaseIIItrialofgemcitabelineversusgemcitabineplusbevacizumabinpatientswithadvancedpancreaticcancer[J].JClinOncol,2009,27(13):2208-2214.[13]OettleH,PostS,NeuhausP,etal.Adjuvantchemotherapywithgemcitabinevsobservationinpatientsundergoingcurativeresectionforpancreaticcancer:arandomizedcontrolledtrial[J].JAMA,2007,297(3):267-277.##参考文献[14]CunninghamD,ChauI,StockenDD,etal.Gemcitabinepluscapecitabinecomparedwithgemcitabinealoneinpatientswithadvancedpancreaticcancer:anopen-label,randomised,multicentre,phase3study[J].Lancet,2010,375(9713):1112-1120.[15]ConroyT,DesseigneF,YchouM,etal.FOLFIRINOXversusgemcitabineformetastaticpancreaticcancer[J].NEnglJMed,2011,364(19):1817-1825.##参考文献[16]MooreMJ,GoldsteinD,HammJ,etal.Erlotinibplusgemcitabinecomparedwithgemcitabinealoneinpatientswithadvancedpancreaticcancer:aphaseIIItrialoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup[J].JClinOncol,2007,25(15):1960-1966.[17]DesaiN,TrieuV,HwangLY,##参考文献etal.Improvedefficaciesofnanoparticlealbumin-bound(nab)-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinmultiplexenograftsasafunctionofHER2andSPARCexpression[J].TranslOncol,2008,1(4):194-195.[18]SchiffPB,FantJ,HorwitzSB.Promotionofmicrotubuleassemblyinvitrobytaxol[J].Nature,1979,277(5698):665-667.##参考文献[19]VonHoffDD,RamanathanRK,BoradMJ,etal.Gemcitabineplusnab-paclitaxelisanactiveregimeninpatientswithadvancedpancreaticcan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