长链非编码 ＲNA( lncＲNA) 在肿瘤疾病中的作用

长链非编码ＲNA(lncＲNA)在肿瘤疾病中的作用内容提要lncＲNA的概述1lncＲNA与肿瘤的关系2lncＲNA在肿瘤诊断中的展望3一lncＲNA的概述

非编码ＲNA(ncＲNA)是指能从基因组DAN上转录而来，不能翻译成蛋白质，可在RNA水平上能行使各自的生物学功能。

根据长度的不同，可分为短链ncＲNA和长链ncＲNA(lncＲNA)短链ncＲNA又可分为微小ＲNA(microＲNA)、Piwi

相互作用ＲNA(piＲNA)和小干扰ＲNA(siＲNA)等长链非编码ＲNA(lncＲNA)是一类长度大于200个核苷酸、不具有可读框的转录本。其特点是类型多、作用模式多和数量多，具有空间和时间特异性。可在多种层面调节基因的表达（如表观遗传学、选择性剪接和调节mＲNA降解等)，从而在细胞分化、生长、新陈代谢过程中起到重要作用。二lncＲNA与肿瘤的关系越来越多的证据显示，lncＲNA的异常表达参与了肿瘤发生的过程，它们既可扮演致癌角色又可充当抑癌基因来发挥作用．lncＲNA在肿瘤中异常表达2012年斯坦福大学医学院研究人员进行了首个大型的癌症lncＲNA表达谱分析，对64个肿瘤样品进行ＲNA测序，在已知的1065种lncＲNA中发现数百种在肿瘤中有异常表达的lncＲNA

最近对胃癌的lncＲNA表达谱进行研究，发现88个在胃癌组织中异常表达的lncＲNA，其中71个表达上调，17个表达下调另外目前已经有许多lncＲNA被证实在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌和前列腺癌等肿瘤中存在异常表达H19是第一个被发现的肿瘤相关lncＲNA，它是胰岛素样生长因子2(insulin-likegrowthfactor2，Igf2)的印迹基因的产物，仅在胚胎组织中表达，在成年组织中一般不表达，但在组织再生及肿瘤发生时被重新激活，目前已发现，H19在胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌和肺癌等多种癌症中出现异常表达，并且具有促进癌细胞增殖、抑制细胞凋亡、增加细胞缺氧耐受能力和促进血管生成等作用。

前列腺癌抗原3(PCA3)仅在前列腺组织中表达，具有较好的组织特异性，早在1999年就发现该lncＲNA在前列腺癌组织中出现表达水平的升高，PCA3可能通过调节雄激素受体信号转导通路而参与促进前列腺癌细胞的增殖目前研究者已在尿液中检测到PCA3，并证实它对于前列腺癌的诊断有较高的敏感性和特异性．这为前列腺癌的无创性诊断提供了新方法．lncＲNA与肿瘤转移肺腺癌转移相关转录本1(MALATl)在乳腺癌、膀胱癌、肝癌和前列腺癌等多种肿瘤中均有异常表达，尤其在非小细胞肺癌中的过表达最为显著，并在调节肿瘤细胞迁移中起重要作用，它可通过转录水平或转录后水平对转移相关性基因进行调节从而增强肺癌细胞的迁移能力HOX转录反义ＲNA(HOTAIＲ)已被证实与乳腺癌的不良预后及转移有关，HOTAIＲ和PＲC2的相互作用可通过调节上皮间充质转换(EMT)这一重要的肿瘤转移过程而促进癌症侵袭和转移H19可借助miＲ-200家族成员增强EMT作用从而促进肝癌转移lncＲNA与癌前病变目前研究显示，lncＲNA在癌前病变组织中也有异常表达．通过对人类口腔黏膜及其癌前病变的lncＲNA表达图谱分析发现，在癌组织中异常表达的lncＲNA(325种)有超过60%在口腔癌前病变组织中就有异常表达。而结肠癌相关转录本1(CCAT1)的异常表达贯穿结肠癌发生、发展的整个疾病过程。lncＲNA在肿瘤诊断及预后判断的应用价值

一种理想的肿瘤标志物，不但要具备高度特异性和敏感性，又要易获取，易测定，且可稳定存在。

研究发现大部分lncＲNA比较稳定，它们的半衰期范围很广，半衰期的中间值约为3.5h，略低于mＲNA(5.1h)对lncＲNA片段MD-miniＲNA进行了血浆反复冻融实验、血浆室温放置实验、－80℃冻存实验、酸碱处理实验和ＲNA酶处理共5项实验从而证实其血浆中的具有良好的稳定性

另有研究同样证实了H19、HOTAIＲ和MALATl存在于血浆中，并且发现H19在血浆中稳定存在，仅在恶劣环境下发生轻微而平缓的变化，如室温下放置时间超过24h、反复冻融超过3次以及45℃孵育24h。

另外胃癌患者血浆中的H19水平明显高于正常对照，术后患者血浆H19水平较术前明显下降，表明循环lncＲNA可能有助于肿瘤患者的早期诊断以及术后复发的监测．．lncＲNA的检测方法

相对于miＲNA，lncＲNA的检测更方便，这是因为lncＲNA较长，检测时不需要像miＲNA那样利用茎环引物来增加其长度．lncＲNA的检测可以运用芯片技术、实时定量ＲT-PCＲ、原位杂交法(insituhybridization，ISH)等．三展望

研究显示lncＲNA通过调节相关基因表达影响细胞凋亡、信号通路等过程从而在肿瘤的发生、浸润、转移中起重要作用，它们可望成为肿瘤诊断与预后判定的分子标志物．由于ncＲNA本身也是效应分子，它的表达水平可能更能反映肿瘤的本质特性，故ncＲNA作为标志物在肿瘤诊断层面上可能优于miＲNA

然而，lncＲNA要成为肿瘤标志物目前还需要继续努力解决一系列问题:(1)虽然大量与人类癌症相关的lncＲNA先后被发现，但是具有组织器官特异性的lncＲNA非常少，许多lncＲNA如MALATl、H19等均可在多种类型的肿瘤中异常表达.(2)血浆中水平异常变化的lncＲNA是否仅仅是肿瘤产生的结果，它们是否有可能参与了肿瘤的发生、发展?

(3)目前尚无公认的稳定、适宜的参照，ＲT-PCＲ检测中常用的参照，如:β-肌动蛋白和3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)等，是否同样能用于lncＲNA的测定以及如何在分离和量化循环lncＲNA