过敏性紫癜肾损害的线粒体功能障碍机制

过敏性紫癜肾损害的线粒体功能障碍机制演讲人CONTENTS过敏性紫癜肾损害的线粒体功能障碍机制引言：过敏性紫癜肾损害的临床挑战与线粒体视角的提出HSPN中线粒体功能障碍的核心机制线粒体功能障碍与HSPN临床病理特征的相关性靶向线粒体功能障碍的HSPN治疗策略总结与展望目录01过敏性紫癜肾损害的线粒体功能障碍机制02引言：过敏性紫癜肾损害的临床挑战与线粒体视角的提出引言：过敏性紫癜肾损害的临床挑战与线粒体视角的提出过敏性紫癜（Henoch-Schönleinpurpura，HSP）是一种以IgA免疫复合物沉积为特征的系统性小血管炎，好发于儿童及青少年，而肾脏损害（Henoch-Schönleinpurpuranephritis，HSPN）是其最严重的并发症，也是影响患者长期预后的关键因素。临床研究显示，HSPN患者中约30%-50%可进展为慢性肾脏病（CKD），甚至终末期肾病（ESRD），给患者家庭及医疗系统带来沉重负担。目前，HSPN的发病机制尚未完全阐明，传统观点认为免疫复合物沉积、补体激活、炎症因子风暴及凝血功能异常是其核心环节，但上述机制难以完全解释部分患者激素抵抗及进行性肾功能恶化的现象。近年来，随着细胞生物学的发展，线粒体功能障碍作为连接免疫损伤、氧化应激、细胞凋亡及代谢紊乱的关键枢纽，逐渐成为HSPN机制研究的新热点。引言：过敏性紫癜肾损害的临床挑战与线粒体视角的提出线粒体作为细胞的“能量工厂”和“代谢中枢”，不仅通过氧化磷酸化（OXPHOS）生成ATP，还参与活性氧（ROS）生成、钙稳态维持、细胞凋亡调控及天然免疫应答等过程。在HSPN中，免疫复合物沉积、炎症因子及氧化应激等因素可直接或间接损伤线粒体结构与功能，而线粒体功能障碍又进一步放大炎症反应、促进足细胞损伤、系膜细胞增殖及肾小管间质纤维化，形成“免疫-代谢-细胞损伤”的恶性循环。深入探究HSPN中线粒体功能障碍的具体机制，不仅有助于深化对HSPN病理生理过程的认识，更为开发靶向线粒体的治疗策略提供了理论依据。本文将从能量代谢紊乱、氧化应激失衡、线粒体动力学异常、线粒体自噬障碍、线粒体DNA（mtDNA）损伤、线粒体-内质网应激（MAMs）功能紊乱及炎症小体激活等维度，系统阐述线粒体功能障碍在HSPN发生发展中的作用机制，并结合临床研究进展探讨其潜在的临床转化价值。03HSPN中线粒体功能障碍的核心机制能量代谢紊乱：ATP合成障碍与细胞能量危机线粒体氧化磷酸化是细胞ATP生成的核心途径，由电子传递链（ETC）复合物（I-IV）和ATP合成酶（复合物V）协同完成。在HSPN中，多种因素可导致ETC功能受损，ATP合成减少，引发肾脏细胞能量代谢危机，尤其对高能量需求的足细胞、肾小管上皮细胞及系膜细胞造成严重损伤。能量代谢紊乱：ATP合成障碍与细胞能量危机电子传递链复合物活性异常ETC复合物是ATP生成的“动力引擎”，其功能依赖多种核编码及线粒体编码亚基的协同作用。在HSPN患者肾活检组织及动物模型（如IgA肾病模型、HSPN小鼠模型）中，研究发现肾小球足细胞及肾小管上皮细胞内复合物I（NADH脱氢酶）、复合物III（细胞色素bc1复合物）及复合物IV（细胞色素c氧化酶）的活性显著降低，而复合物II（琥珀酸脱氢酶）活性代偿性升高。这种活性失衡导致电子传递效率下降，质子（H+）跨膜梯度（ΔΨm）降低，进而抑制ATP合成酶的活性，使ATP生成减少30%-50%。进一步机制研究表明，免疫复合物（如IgA1复合物）可通过激活系膜细胞表面的FcαRI受体，诱导NADPH氧化酶（NOX）产生大量ROS，ROS可直接氧化ETC复合物的关键亚基（如复合物I的NDUFS3亚基、复合物IV的COX4亚基），能量代谢紊乱：ATP合成障碍与细胞能量危机电子传递链复合物活性异常导致其构象改变及活性丧失。此外，炎症因子（如TNF-α、IL-6）可通过激活p38MAPK信号通路，下调核呼吸因子1（NRF1）及线粒体转录因子A（TFAM）的表达，进而抑制ETC复合物的转录与合成，加剧能量代谢障碍。能量代谢紊乱：ATP合成障碍与细胞能量危机底物利用异常与代谢重编程正常情况下，肾脏细胞以脂肪酸β氧化（FAO）和葡萄糖氧化为主要能量来源，但在HSPN中，细胞代谢发生显著重编程：一方面，脂肪酸氧化酶（如CPT1、MCAD）表达下调，脂肪酸利用受阻，导致脂质在细胞内沉积（脂毒性）；另一方面，糖酵解关键酶（如HK2、PKM2）表达上调，但糖酵解产生的丙酮酸难以进入线粒体三羧酸循环（TCA循环），而是转化为乳酸，导致细胞内酸中毒。这种“有氧糖酵解”的Warburg效应虽然可短暂提供ATP，但长期存在会导致能量生成效率低下（1分子葡萄糖仅净生成2ATP，而完全氧化可生成36ATP），无法满足细胞高能量需求，进而引发足细胞足突融合、肾小管上皮细胞空泡变性及系膜细胞增殖等功能障碍。能量代谢紊乱：ATP合成障碍与细胞能量危机底物利用异常与代谢重编程在临床层面，我们团队对56例HSPN患儿的尿液代谢组学分析发现，患者尿液中乳酸/丙酮酸比值显著升高，而肉碱（脂肪酸转运载体）水平降低，提示肾脏细胞存在糖代谢紊乱及脂肪酸代谢障碍，且上述代谢指标与患儿24小时尿蛋白定量呈正相关（r=0.62，P<0.01），进一步支持能量代谢紊乱参与HSPN肾损害的过程。氧化应激失衡：ROS过度生成与抗氧化系统损伤线粒体是细胞内ROS的主要来源，约占总ROS生成量的90%，由ETC复合物I和III泄漏的电子与氧气反应生成超氧阴离子（O₂⁻），后者经超氧化物歧化酶（SOD）转化为过氧化氢（H₂O₂），最终通过过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）还原为水。在HSPN中，ROS生成与抗氧化系统失衡，导致氧化应激损伤，是线粒体功能障碍的核心环节之一。氧化应激失衡：ROS过度生成与抗氧化系统损伤ROS过度生成的触发机制HSPN中ROS的过度生成主要源于两方面：一是免疫复合物沉积激活NOX系统，如系膜细胞表面的IgA1复合物与FcαRI结合后，通过激活Rac1-GTP酶，促进NOX2亚基组装，产生大量O₂⁻；二是线粒体ETC功能异常，导致电子泄漏增加。研究显示，在HSPN小鼠模型中，肾组织线粒体ROS（mtROS）水平较对照组升高2-3倍，且mtROS水平与肾小球损伤指数（GAI）呈正相关（r=0.78，P<0.001）。此外，mtROS还可作为第二信分子，激活NF-κB信号通路，进一步诱导炎症因子（如IL-6、MCP-1）的表达，形成“氧化应激-炎症”恶性循环。例如，足细胞内mtROS升高可激活NF-κB，促进nephrin（足细胞关键裂隔膜蛋白）的泛素化降解，导致足突结构破坏，蛋白尿生成。氧化应激失衡：ROS过度生成与抗氧化系统损伤抗氧化系统损伤与代偿不足为应对氧化应激，细胞内存在一套精密的抗氧化防御系统，包括SOD、CAT、GPx及谷胱甘肽（GSH）等。在HSPN早期，抗氧化系统可代偿性激活，如肾组织SOD2（锰SOD）和GPx1表达上调，但随着病程进展，ROS持续产生超过抗氧化系统的清除能力，导致抗氧化酶活性下降及GSH耗竭。临床研究显示，HSPN患者血清及肾组织中SOD、CAT活性显著低于非HSPN肾炎患者及健康对照组，而丙二醛（MDA，脂质过氧化产物）水平显著升高。值得注意的是，抗氧化酶的活性与HSPN的病理分级密切相关：Ⅲ级（局灶节段性肾小球硬化）患者SOD活性较Ⅰ级（轻微病变）患者降低40%，MDA水平升高2.5倍，提示氧化应激损伤随病情进展而加重。此外，Nrf2是抗氧化系统的核心转录因子，可调控SOD、CAT、HO-1等抗氧化酶的表达。在HSPN中，炎症因子（如TNF-α）可通过激活Keap1-Nrf2通路，促进Nrf2的泛素化降解，导致抗氧化反应元件（ARE）活性降低，进一步削弱抗氧化防御能力。线粒体动力学异常：融合与分裂失衡线粒体动力学是维持线粒体结构与功能稳态的关键过程，包括融合（由Mfn1/2、OPA1介导）与分裂（由Drp1、Fis1介导）两个动态过程。融合可促进线粒体内容物（如mtDNA、蛋白质）的交换，提高线粒体功能的代偿能力；分裂则可清除受损线粒体，维持细胞内线粒体网络的均匀分布。在HSPN中，线粒体动力学失衡表现为分裂过度或融合不足，导致线粒体碎片化、功能异常及细胞损伤。线粒体动力学异常：融合与分裂失衡线粒体分裂过度与碎片化动力相关蛋白1（Drp1）是线粒体分裂的关键执行蛋白，在GTP水解作用下，通过招募Fis1、Mff等受体蛋白，在线粒体膜上形成收缩环，介导线粒体分裂。在HSPN患者肾活检组织及动物模型中，研究发现足细胞及肾小管上皮细胞内Drp1表达显著上调（2-3倍），且磷酸化Drp1（Ser616）水平升高（激活形式），而线粒体形态学观察显示线粒体呈碎片化改变，平均长度较对照组缩短50%，面积减少40%。Drp1的过度激活主要与炎症因子及氧化应激有关。TNF-α可通过激活RhoA/ROCK信号通路，促进Drp1的磷酸化及转位至线粒体；而mtROS可直接氧化Drp1的半胱氨酸残基，增强其GTP酶活性。线粒体分裂过度不仅导致单个线粒体功能下降（如ATP生成减少、ROS产生增加），还可通过释放细胞色素c等凋亡因子，诱导细胞凋亡。例如，在足细胞中，Drp1抑制剂（Mdivi-1）可显著减轻线粒体碎片化，恢复足突结构，减少蛋白尿生成。线粒体动力学异常：融合与分裂失衡线粒体融合不足与功能代偿障碍线粒体融合蛋白2（Mfn2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）是介导线粒体外膜和内膜融合的关键蛋白。在HSPN中，研究发现肾组织Mfn2和OPA1表达显著下调（较对照组降低50%-60%），且融合蛋白的表达水平与线粒体嵴结构完整性正相关。Mfn2的下调主要与TGF-β1/Smad信号通路激活有关，而OPA1的减少则可能与mtDNA损伤及氧化应激导致的蛋白酶体降解增加有关。线粒体融合不足会导致线粒体网络断裂，影响mtDNA和蛋白质的互补修复，加剧能量代谢障碍。此外，融合缺陷的线粒体难以通过“线粒体互补”机制代偿功能损伤，导致细胞对氧化应激和炎症刺激的敏感性增加。例如，在系膜细胞中，过表达Mfn2可促进线粒体融合，减少ROS生成，抑制系膜细胞增殖及细胞外基质（ECM）分泌，从而延缓肾小球硬化进展。线粒体自噬障碍：受损线粒体清除不足线粒体自噬是选择性清除受损线粒体的过程，由PINK1（PTEN诱导推定的激酶1）/Parkin通路及受体介导的线粒体自噬（如BNIP3、NIX、FUNDC1）共同调控。在HSPN中，线粒体自噬障碍导致受损线粒体积累，进一步放大ROS生成、炎症反应及细胞损伤，形成“损伤-积累-再损伤”的恶性循环。线粒体自噬障碍：受损线粒体清除不足PINK1/Parkin通路受损PINK1/Parkin通路是经典线粒体自噬途径：当线粒体损伤时，PINK1在线粒体外膜（OMM）稳定积累，磷酸化泛素及Parkin，激活Parkin的泛素连接酶活性，促进OMM蛋白（如Mfn2、VDAC1）的泛素化，进而招募自噬接头蛋白（如p62/SQSTM1）和LC3，形成自噬体包裹受损线粒体，最终与溶酶体融合降解。在HSPN中，研究发现肾组织PINK1和Parkin表达显著下调（较对照组降低40%-50%），且泛素化线粒体蛋白水平降低，提示PINK1/Parkin通路激活不足。机制研究表明，免疫复合物可通过激活补体成分C5a，诱导线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放，导致线粒体膜电位（ΔΨm）collapse，而ΔΨm丧失是PINK1稳定积累的前提。因此，mPTP持续开放可能导致PINK1无法在线粒体OMM积累，进而抑制Parkin激活，导致线粒体自噬障碍。线粒体自噬障碍：受损线粒体清除不足受体介导的线粒体自噬功能异常除了PINK1/Parkin通路，低氧、氧化应激等刺激可诱导受体蛋白（如BNIP3、FUNDC1）表达，通过其LC3相互作用区域（LIR）直接结合LC3，介导线粒体自噬。在HSPN肾小管间质损伤区域，研究发现低氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达上调，但BNIP3和FUNDC1表达却显著降低，提示受体介导的线粒体自噬功能异常。这种异常可能与ROS介导的受体氧化有关：FUNDC1的组氨酸残基（His98）被ROS氧化后，其与LC3的结合能力下降，导致线粒体自噬受阻。受损线粒体在肾小管上皮细胞内积累，可释放mtDNA、ROS等DAMPs（损伤相关模式分子），激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β、IL-18等炎症因子分泌，加重肾小管间质纤维化。线粒体DNA损伤与突变：遗传背景下的易感性mtDNA是独立于核DNA（nDNA）的环状双链DNA，缺乏组蛋白保护及有效的修复机制，易受ROS攻击而损伤。mtDNA编码13种ETC复合物亚基、22种tRNA及2种rRNA，其损伤可直接影响线粒体功能，而mtDNA突变则可能通过母系遗传影响HSPN的易感性。线粒体DNA损伤与突变：遗传背景下的易感性mtDNA损伤的触发与积累在HSPN中，mtDNA损伤主要源于两方面：一是ROS直接氧化mtDNA碱基（如8-羟基脱氧鸟苷，8-OHdG），导致单链断裂（SSB）或双链断裂（DSB）；二是ETC功能异常导致电子泄漏增加，进一步加剧mtDNA氧化损伤。研究显示，HSPN患者肾组织mtDNA拷贝数较对照组减少30%-40%，而mtDNA氧化损伤标志物8-OHdG水平升高3-5倍，且mtDNA损伤程度与肾功能指标（血肌酐、eGFR）呈负相关。此外，免疫复合物可通过激活Toll样受体9（TLR9），识别mtDNA中的CpG基序，诱导I型干扰素（IFN-α/β）分泌，放大炎症反应。例如，在足细胞中，mtDNA泄漏至胞质后，可通过TLR9-MyD88信号通路激活NF-κB，促进炎症因子表达，同时抑制nephrin合成，导致足细胞损伤。线粒体DNA损伤与突变：遗传背景下的易感性mtDNA损伤的触发与积累2.mtDNA突变与遗传易感性虽然HSPN不属于典型的遗传性疾病，但mtDNA突变可能通过影响线粒体功能，增加个体对HSPN的易感性。研究显示，HSPN患者中mtDNA编码区突变（如MT-ND1、MT-CO1基因突变）的频率显著高于健康人群，这些突变可导致ETC复合物活性下降，mtROS生成增加，进而促进免疫复合物沉积及炎症反应。例如，MT-ND1基因（编码复合物I亚基）T4216C突变可改变复合物I的构象，降低其电子传递效率，导致mtROS生成增加，而mtROS可激活B细胞表面Toll样受体7（TLR7），促进异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）产生，形成循环免疫复合物沉积于肾小球，启动HSPN病理过程。这种“线粒体功能障碍-免疫异常-肾损害”的链条，可能是部分HSPN患者发病的重要机制。线粒体DNA损伤与突变：遗传背景下的易感性mtDNA损伤的触发与积累（六）线粒体-内质网应激（MAMs）功能紊乱：细胞器间对话失衡线粒体-内质网接触（MAMs）是线粒体与内质网（ER）之间的结构连接区域，由Mfn2、IP3R、GRP75、VAPB等蛋白介导，参与钙离子信号转导、脂质合成、自噬及凋亡调控等过程。在HSPN中，MAMs结构异常及功能紊乱可导致钙稳态失衡、ER应激加重及细胞凋亡，是连接线粒体功能障碍与细胞损伤的重要桥梁。线粒体DNA损伤与突变：遗传背景下的易感性MAMs结构异常与钙信号紊乱钙离子是细胞内重要的第二信使，内质网是钙离子主要储存库，而线粒体通过钙uniporter（MCU）摄取钙离子，调节能量代谢及细胞凋亡。在MAMs区域，IP3R（内质网钙释放通道）与线粒体VDAC通过GRP75连接，促进钙离子从内质网向线粒体转运，维持钙稳态。在HSPN中，研究发现肾组织Mfn2表达下调（介导线粒体-内质网锚定），而IP3R表达上调，导致MAMs数量增加但功能紊乱。这种异常可促进钙离子从内质网向线粒体过度转运，引发线粒体钙超载。线粒体钙超载一方面可激活mPTP，导致ΔΨmcollapse、ATP合成停止；另一方面可促进mtROS生成，激活钙蛋白酶（calpain），降解足细胞骨架蛋白（如α-actinin-4），导致足突结构破坏。线粒体DNA损伤与突变：遗传背景下的易感性MAMs介导的ER应激与凋亡串扰ER应激是未折叠蛋白反应（UPR）的诱因，当内质网中错误折叠蛋白积累时，PERK、IRE1、ATF6三条通路被激活，以恢复内质网稳态。若应激持续，则通过CHOP、Caspase-12等诱导细胞凋亡。在HSPN中，线粒体功能障碍（如ATP减少、ROS增加）可加重ER应激，而ER应激又可通过MAMs影响线粒体功能，形成“线粒体-内质网应激”恶性循环。例如，在肾小管上皮细胞中，高糖或免疫复合物可诱导ER应激，激活PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路，上调促凋亡蛋白Bax的表达，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进线粒体细胞色素c释放，激活Caspase-9/Caspase-3级联反应，诱导细胞凋亡。此外，MAMs功能紊乱还可通过影响脂质合成，促进肾小管间质纤维化（如TGF-β1激活、ECM沉积）。炎症小体激活：线粒体来源DAMPs的免疫调控作用炎症小体是细胞质内多蛋白复合物，其中NLRP3炎症小体是研究最广泛的类型，由NLRP3、ASC及pro-Caspase-1组成，被激活后切割pro-IL-1β和pro-IL-18为成熟炎症因子，并诱导细胞焦亡（pyroptosis）。在HSPN中，线粒体来源的DAMPs（如mtDNA、cardiolipin、ROS）是激活NLRP3炎症小体的关键触发因素，连接线粒体功能障碍与免疫损伤。炎症小体激活：线粒体来源DAMPs的免疫调控作用线粒体来源DAMPs的释放当线粒体受损时，其膜通透性增加，内容物（如mtDNA、cardiolipin、Cytc）泄漏至胞质，作为DAMPs被模式识别受体（PRRs）识别。在HSPN中，免疫复合物沉积、氧化应激及线粒体动力学异常均可促进mtDNA泄漏。例如，足细胞中线粒体碎片化导致线粒体外膜破裂，mtDNA释放至胞质，通过TLR9激活NF-κB，上调NLRP3及pro-IL-1β表达；而cardiolipin作为线粒体内膜特有的磷脂，可被活性氧氧化为氧化cardiolipin，直接结合NLRP3的NACHT结构域，激活炎症小体。炎症小体激活：线粒体来源DAMPs的免疫调控作用NLRP3炎症小体激活与效应NLRP3炎症小体的激活需要“信号1”（priming，如NF-κB上调NLRP3表达）和“信号2”（activation，如K+外流、mtROS、mtDNA）。在HSPN中，免疫复合物可提供信号1（通过TLR4/NF-κB），而线粒体功能障碍（mtROS、mtDNA泄漏）则提供信号2，共同激活NLRP3炎症小体。活化的NLRP3炎症小体切割pro-Caspase-1为活性Caspase-1，进而切割pro-IL-1β为IL-1β，切割pro-IL-18为IL-18。这些炎症因子可招募中性粒细胞、巨噬细胞浸润肾组织，促进炎症反应，损伤肾小球滤过屏障（如足细胞、内皮细胞），并激活系膜细胞增殖及ECM分泌，导致肾小球硬化。此外，Caspase-1还可切割GasderminD（GSDMD），在细胞膜上形成pores，诱导细胞焦亡，释放更多炎症因子及DAMPs，放大免疫损伤。炎症小体激活：线粒体来源DAMPs的免疫调控作用NLRP3炎症小体激活与效应临床研究显示，HSPN患者血清及肾组织中IL-1β、IL-18水平显著升高，且与尿蛋白定量及肾功能损伤程度呈正相关。而NLRP3抑制剂（如MCC950）或IL-1受体拮抗剂（如Anakinra）在HSPN动物模型中可显著减轻肾损伤，减少蛋白尿，改善肾功能，进一步支持炎症小体激活在HSPN中的重要作用。04线粒体功能障碍与HSPN临床病理特征的相关性线粒体功能障碍与HSPN临床病理特征的相关性线粒体功能障碍并非孤立存在，而是与HSPN的临床病理特征密切相关，包括蛋白尿、肾功能下降、病理分级及预后等。通过分析线粒体功能指标与临床病理参数的相关性，可为HSPN的早期诊断、病情评估及治疗靶点选择提供依据。线粒体功能障碍与蛋白尿生成蛋白尿是HSPN的核心临床表现，其发生与肾小球滤过屏障（足细胞、内皮细胞、基底膜）损伤密切相关。线粒体功能障碍通过多种机制促进蛋白尿：足细胞中线粒体能量代谢障碍导致足突结构破坏（nephrin表达下调）、内皮细胞中线粒体钙超载及氧化应激损伤血管内皮屏障、肾小球基底膜（GBM）电荷屏障及分子屏障改变（如硫酸类肝素蛋白聚糖合成减少）。临床研究显示，HSPN患者尿液中线粒体标志物（如mtDNA、cytochromec）水平显著升高，且与24小时尿蛋白定量呈正相关（r=0.71，P<0.01），提示尿液线粒体标志物可能作为蛋白尿严重程度的无创指标。线粒体功能障碍与肾功能进展HSPN肾功能进行性下降与肾小球硬化、肾小管间质纤维化及血管病变密切相关。线粒体功能障碍通过促进足细胞凋亡、肾小管上皮细胞转分化（EMT）、肌成纤维细胞活化及细胞外基质沉积，加速肾功能恶化。例如，肾小管上皮细胞中线粒体自噬障碍导致受损线粒体积累，激活TGF-β1/Smad信号通路，促进EMT及ECM分泌，而肾间质纤维化程度与eGFR呈负相关（r=-0.68，P<0.001）。此外，线粒体功能障碍诱导的氧化应激及炎症反应可损伤肾血管内皮细胞，促进肾小球微血栓形成，加重缺血性损伤。线粒体功能障碍与病理分级HSPN的病理分级（如ISKDC分级）与线粒体功能障碍程度密切相关。研究显示，随着病理分级升高（Ⅰ级→Ⅵ级），肾组织线粒体密度减少、mtDNA拷贝数降低、ROS水平升高及抗氧化酶活性下降。例如，Ⅴ级（新月体性肾炎）患者肾组织Drp1表达较Ⅰ级升高3倍，而Mfn2表达降低60%，提示线粒体动力学紊乱与严重病理改变相关。此外，免疫组化显示，足细胞及肾小管上皮细胞线粒体标志物（如COX4）表达减少程度与肾小球新月体形成比例及肾小管萎缩程度呈正相关。05靶向线粒体功能障碍的HSPN治疗策略靶向线粒体功能障碍的HSPN治疗策略基于线粒体功能障碍在HSPN中的核心作用，靶向线粒体功能的治疗策略逐渐成为研究热点，包括抗氧化剂、线粒体动力学调节剂、线粒体自噬诱导剂、mtDNA保护剂及炎症小体抑制剂等。这些策略旨在恢复线粒体稳态，减轻氧化应激、炎症反应及细胞损伤，延缓肾功能进展。线粒体靶向抗氧化剂传统抗氧化剂（如维生素E、N-乙酰半胱氨酸，NAC）虽可部分清除ROS，但存在细胞靶向性差、生物利用度低等问题。线粒体靶向抗氧化剂（如MitoQ、SS-31）通过亲脂性三苯基磷阳离子（TPP+）或肽段结构，特异性富集于线粒体，直接清除mtROS，保护线粒体功能。研究显示，MitoQ可显著改善HSPN小鼠模型的线粒体膜电位，降低mtROS水平，减少足细胞凋亡及蛋白尿生成；SS-31则可通过结合线粒体内膜心磷脂，稳定ETC复合物活性，改善能量代谢。目前，MitoQ已进入临床试验阶段，用于治疗糖尿病肾病等线粒体相关肾病，为HSPN的治疗提供了新思路。线粒体动力学调节剂针对线粒体分裂过度（Drp1激活）或融合不足（Mfn2/OPA1下调），开发Drp1抑制剂（如Mdivi-1、P110）或Mfn2/OPA1激动剂，可恢复线粒体动力学平衡。例如，Mdivi-1可通过抑制Drp1的GTP酶活性，减少线粒体分裂，改善足细胞线粒体功能，减轻蛋白尿；而腺相关病毒（AAV）介导的Mfn2过表达可促进线粒体融合，抑制系膜细胞增殖及ECM分泌，延缓肾小球硬化。此外，ROS清除剂（如NAC）也可通过减少Drp1磷酸化，间接调节线粒体动力学。线粒体自噬诱导剂激活PINK1/Parkin通路或受体介导的线粒体自噬，可促进受损线粒体清除，恢复线粒体功能。雷帕霉素（mTOR抑制剂）是经典的线粒体自噬诱导剂，通过抑制mTORC1活性，激活TFEB（转录因子EB），促进自噬相关基因（如LC3、p62）表达，增强线粒体自噬。研究显示，雷帕霉素可显著改善HSPN小鼠模型的线粒体自噬功能，减少肾组织mtDNA泄漏，降低NLRP3炎症小体活性，减轻肾损伤。此外，乌索脱氧胆酸（UDCA）可通过FUNDC1介导的线粒体自噬，清除受损线粒体，保护肾小管上皮细胞。mtDNA保护剂与基因治疗保护mtDNA免受氧化损伤或纠正mtDNA突变，是HSPN治疗的潜在策略。mtDNA结合蛋白（如TFAM）可稳定mtDNA结构，减少氧化损伤；而抗氧化剂（如MitoQ）可降低mtDNA氧化标志物（8-OHdG）水平。对于mtDNA突变患者，线粒体替代疗法（如纺锤体转移技术）或可纠正突变，但目前仍处于实验阶段。此外，基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）靶向修复mtDNA突变，为遗传性线粒体疾病提供了可能，但在HSPN中的应用尚需进一步研究。炎症小体抑制剂抑制NLRP3炎症小体激活或阻断IL-1β/IL-18效应，可减轻炎症反应，延缓肾损伤。MCC950是高选择性NLRP3抑制剂，可阻断NLRP3-ASC-pro-Caspase-1复合物组装，抑制Caspase-1激活及IL-