过敏性鼻炎生物制剂联合免疫治疗方案

过敏性鼻炎生物制剂联合免疫治疗方案演讲人01过敏性鼻炎生物制剂联合免疫治疗方案02引言：过敏性鼻炎治疗的现状与挑战引言：过敏性鼻炎治疗的现状与挑战过敏性鼻炎（allergicrhinitis,AR）是全球最常见的慢性呼吸道疾病之一，流行病学数据显示，全球AR患病率约为10-40%，且呈逐年上升趋势。我国AR患病率约为17.6%，其中中重度患者占比超过30%，显著影响患者的生活质量、工作学习效率，甚至可诱发或加重支气管哮喘（AR与哮喘常被称为“同一气道，同一疾病”）。目前AR的治疗以“对症治疗”为主，包括避免变应原接触、药物治疗（鼻用糖皮质激素、抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等）和变应原特异性免疫治疗（allergen-specificimmunotherapy,AIT）。然而，现有治疗策略仍存在诸多局限：药物治疗仅能暂时缓解症状，停药后易复发，且长期使用可能带来局部不良反应（如鼻出血、鼻黏膜萎缩）或全身性风险（如糖皮质激素的HPA轴抑制）；AIT虽是唯一可能改变疾病自然病程的治疗，但其起效缓慢（通常需3-6个月），疗程长（总疗程3-5年），患者依从性较差，且对部分中重度AR患者疗效有限。引言：过敏性鼻炎治疗的现状与挑战近年来，随着对AR发病机制的深入解析，靶向生物制剂的研发为AR治疗带来了突破。生物制剂通过特异性阻断关键炎症因子或免疫细胞通路，快速、精准地控制炎症反应，已在中重度AR患者中展现出显著疗效。然而，单用生物制剂多用于短期症状控制，停药后炎症易复发，且无法诱导长期免疫耐受。与此同时，AIT通过反复、递增剂量给予变应原，诱导免疫耐受，但其疗效受患者免疫状态、变应原种类及治疗方案等多种因素影响。因此，生物制剂与免疫治疗的联合应用，即通过“快速控制炎症+长期免疫调节”的双重策略，有望弥补单一治疗的不足，实现AR的“症状缓解”与“疾病修饰”双重目标。本文将从AR病理生理基础、生物制剂与免疫治疗的作用机制、联合治疗的协同效应、临床应用方案及未来展望等方面，系统阐述这一创新治疗策略的理论基础与实践价值。03过敏性鼻炎的病理生理基础：联合治疗的靶点依据过敏性鼻炎的病理生理基础：联合治疗的靶点依据AR的本质是机体接触变应原后，由IgE介导的鼻黏膜慢性炎症反应，其病理生理过程涉及“致敏-激发-炎症反应”三个阶段，核心环节包括Th2细胞极化、炎症因子网络紊乱、上皮屏障功能障碍及神经免疫调节失衡。深入理解这些机制，是制定生物制剂与免疫治疗联合方案的基础。IgE介导的I型超敏反应变应原（如尘螨、花粉、霉菌等）通过鼻黏膜上皮屏障被抗原呈递细胞（antigen-presentingcells,APCs，如树突状细胞）摄取并处理，呈递给Th0细胞，使其分化为Th2细胞。Th2细胞释放IL-4、IL-13等细胞因子，促进B细胞增殖、分化为浆细胞，并产生大量特异性IgE。IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）结合，使机体处于致敏状态。当再次接触相同变应原时，变应原与细胞表面的IgE交联，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，释放组胺、类胰蛋白酶、白三烯（LTs）、前列腺素（PGs）等炎性介质，引发血管扩张、通透性增加、腺体分泌亢进及平滑肌收缩，产生鼻痒、喷嚏、水样涕和鼻塞等急性症状。Th2细胞极化与炎症因子网络AR患者的鼻黏膜局部以Th2免疫反应为主导，Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-13是驱动炎症的核心细胞因子。IL-4和B细胞表面的CD40结合，促进IgE类别转换；IL-5是嗜酸性粒细胞分化、活化、募集及存活的关键因子，鼻黏膜嗜酸性粒细胞浸润是AR的重要病理特征；IL-13可促进杯状细胞化生、黏液分泌增多及上皮屏障功能障碍，同时抑制Th1细胞分化，加重Th2优势免疫。此外，固有淋巴细胞2型（group2innatelymphoidcells,ILC2s）作为无需预先致敏即可快速产生Th2型细胞因子的细胞，在早期炎症启动中发挥重要作用，其活化受IL-33、TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）、IL-25等上皮源性细胞因子调控。鼻黏膜上皮屏障功能障碍鼻黏膜上皮是抵御外界变应原、病原体的第一道物理屏障，其完整性依赖紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）、黏液层及纤毛清除功能。AR患者鼻黏膜上皮细胞在变应原和炎症因子刺激下，紧密连接蛋白表达下调，屏障通透性增加，变应原更易穿透上皮，激活固有免疫和适应性免疫，形成“屏障破坏-免疫激活-炎症加重”的恶性循环。同时，上皮细胞释放的TSLP、IL-33、IL-25等“alarmins”（警报素），可激活DCs、ILC2s等免疫细胞，进一步放大Th2炎症反应。神经免疫调节失衡鼻黏膜感觉神经（如三叉神经分支）释放的神经肽（如P物质、降钙素基因相关肽，CGRP）与免疫细胞相互作用，参与AR的发病。变应原刺激可激活感觉神经，释放P物质，促进血管扩张、血浆渗出及腺体分泌；同时，P物质可增强DCs的抗原呈递功能，促进Th2细胞分化，形成“神经-免疫”正反馈环路。此外，副交感神经兴奋性增高（通过M3受体介导）也可导致鼻腺体分泌增多和血管扩张，加重鼻塞、流涕症状。小结：AR的病理生理机制复杂，涉及IgE、Th2/ILC2细胞、炎症因子（IL-4/IL-5/IL-13/TSLP）、上皮屏障及神经免疫等多个环节。生物制剂主要靶向单一或关键炎症因子（如抗IgE、抗IL-5R、抗IL-4Rα等），快速控制急性炎症；而AIT通过反复给予变应原，调节Th1/Th2平衡，诱导Treg细胞及调节性B细胞（Breg），产生阻断性IgG4，修复上皮屏障，诱导长期免疫耐受。二者联合可覆盖AR发病的多个靶点，实现“短期抗炎+长期耐受”的协同效应。04生物制剂在AR治疗中的作用机制与现有药物生物制剂在AR治疗中的作用机制与现有药物生物制剂是利用重组DNA技术生产的靶向性蛋白药物，通过特异性结合炎症通路中的关键分子（如细胞因子、受体或免疫细胞），阻断炎症级联反应，具有“精准、高效、低全身不良反应”的特点。近年来，多项临床研究证实，生物制剂在中重度AR患者中显示出显著疗效，尤其适用于传统药物治疗控制不佳或伴有合并症（如过敏性哮喘、鼻息肉）的患者。靶向IgE的生物制剂：奥马珠单抗奥马珠单抗（omalizumab）是首个获批用于AR的生物制剂，为人源化抗IgE单克隆抗体，可结合游离IgE的Fc片段，阻断其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面FcεRI的结合，从而抑制细胞活化及炎性介质释放。同时，奥马珠单抗可降低血液中游离IgE水平，上调FcεRI表达阈值，减少致敏细胞的数量。临床应用：适用于成人和12岁以上儿童中重度持续性AR，合并或不合并过敏性哮喘，且传统药物治疗效果不佳者。给药方案为皮下注射，每2-4周1次，剂量根据患者体重和基线IgE水平（30-700IU/mL）计算（最大剂量600mg/次）。临床研究显示，奥马珠单抗治疗16周后，AR患者的鼻部症状评分（TNSS）较基线显著降低（约40%-50%），生活质量评分（RQLQ）改善30%以上，且可减少急性发作和急诊次数。靶向IgE的生物制剂：奥马珠单抗安全性：总体耐受性良好，常见不良反应为注射部位反应（如红肿、瘙痒，发生率约10%-15%），严重不良反应（如过敏反应、血清病）罕见（<0.1%）。长期使用（≥5年）未发现新增安全性风险。（二）靶向IL-5/IL-5R的生物制剂：贝那利珠单抗、美泊利珠单抗、瑞丽珠单抗IL-5是嗜酸性粒细胞分化、活化及存活的关键因子，靶向IL-5或其受体（IL-5R）可显著减少鼻黏膜和外周血中嗜酸性粒细胞浸润，缓解嗜酸性粒细胞相关炎症。1.贝那利珠单抗（benralizumab）：人源化抗IL-5Rα单克隆抗体，通过与IL-5Rα结合，阻断IL-5与受体结合，同时通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用清除嗜酸性粒细胞。适用于18岁以上重度嗜酸性粒细胞性AR患者，尤其伴有鼻息肉或哮喘者。给药方案为每4周1次（第0、4、8周），之后每8周1次，皮下注射30mg。临床试验显示，治疗24周后，患者鼻塞症状改善显著（TNSS鼻塞亚评分降低50%以上），外周血嗜酸性粒细胞计数减少70%-90%。靶向IgE的生物制剂：奥马珠单抗2.美泊利珠单抗（mepolizumab）：人源化抗IL-5单克隆抗体，高亲和力结合IL-5，阻断其与嗜酸性粒细胞表面IL-5R的相互作用。适用于重度AR合并嗜酸性粒细胞增高（≥300/μL）或哮喘者。给药方案为每4周1次，皮下注射100mg。研究显示，其可降低AR患者鼻激发试验反应强度，减少鼻分泌物中嗜酸性粒细胞数量。3.瑞丽珠单抗（reslizumab）：人源化抗IL-5单克隆抗体，作用机制与美泊利珠单抗类似，适用于18岁以上重度嗜酸性粒细胞性AR。给药方案为每4周1次，静脉注射3mg/kg，临床疗效与美泊利珠单抗相当。靶向IL-4Rα的生物制剂：度普利尤单抗IL-4Rα是IL-4和IL-13的共同受体亚单位，阻断IL-4Rα可同时抑制IL-4和IL-13两条关键Th2炎症通路，具有“双重阻断”效应。度普利尤单抗（dupilumab）为人源化抗IL-4Rα单克隆抗体，可结合IL-4Rα的α亚单位，阻断IL-4和IL-13与受体的结合，从而抑制Th2细胞分化、IgE产生、杯状细胞化生及黏液分泌。临床应用：适用于6岁以上中重度AR患者，无论是否伴有哮喘或鼻息肉。给药方案为每2周1次（成人300mg，儿童根据体重调整），皮下注射。临床研究（如POLARIS和QUEST-RP）显示，度普利尤单抗治疗16周后，AR患者TNSS较基线降低约45%-55%，RQLQ评分改善35%以上，且可显著改善鼻塞、嗅觉减退等症状。对于伴有鼻息肉的患者，其还可缩小鼻息肉体积，减少手术需求。靶向IL-4Rα的生物制剂：度普利尤单抗安全性：常见不良反应为结膜炎（约10%-15%）、注射部位反应（约8%-12%）和上呼吸道感染（约5%-10%），严重不良反应（如过敏性反应、眼睑肉芽肿）罕见。长期使用需关注眼部安全性，建议定期进行眼科检查。靶向TSLP的生物制剂：tezepelumabTSLP是上皮源性“alarmins”，可激活DCs、ILC2s、Th2细胞等免疫细胞，是AR炎症反应的“上游启动因子”。Tezepelumab为人源化抗TSLP单克隆抗体，可结合TSLP，阻断其与TSLP受体的结合，从而抑制Th2炎症通路的激活。临床应用：适用于12岁以上中重度AR患者，无论是否伴有哮喘。给药方案为每4周1次，皮下注射210mg。临床研究（STRIATA）显示，tezepelumab治疗52周后，AR患者年化急性发作率较对照组降低61%，TNSS和RQLQ评分显著改善，且疗效不受患者嗜酸性粒细胞水平、特应性状态或变应原种类的影响，提示其适用于“非嗜酸性粒细胞表型”AR患者。安全性：总体安全性良好，常见不良反应为头痛（约5%-8%）、上呼吸道感染（约4%-7%），严重不良反应发生率与对照组无差异。靶向TSLP的生物制剂：tezepelumab（五）其他生物制剂：抗IgE纳米抗体、抗TSLP-Fc融合蛋白等除上述已获批药物外，处于临床研究阶段的生物制剂还包括：-抗IgE纳米抗体（如ligelizumab）：高亲和力结合游离IgE，抑制IgE与FcεRI结合，较奥马珠单抗亲和力高50倍，有望用于难治性AR。-抗TSLP-Fc融合蛋白（tefmelastat）：可同时结合TSLP及其受体，长效抑制TSLP通路，给药间隔可延长至每8周1次。-抗IL-33单克隆抗体（itepekimab）：阻断IL-33与ST2受体结合，抑制ILC2s活化，适用于IL-33高表达的AR患者。靶向TSLP的生物制剂：tezepelumab小结：现有生物制剂通过靶向AR发病的不同环节（IgE、IL-5、IL-4Rα、TSLP等），快速控制炎症反应，显著改善中重度AR患者的症状和生活质量。然而，生物制剂多为“治标”治疗，停药后炎症易复发，且对部分患者（如非Th2高表型）疗效有限。因此，与具有“治本”潜力的AIT联合，可弥补其长期疗效不足的缺陷。05变应原特异性免疫治疗（AIT）的原理与实践变应原特异性免疫治疗（AIT）的原理与实践AIT是AR唯一可能改变疾病自然病程的治疗方法，通过给予患者逐渐增量的变应原提取物，诱导免疫耐受，包括皮下免疫治疗（SCIT）和舌下免疫治疗（SLIT）两种主要给药途径。其核心机制是通过调节免疫细胞功能、阻断抗体产生及修复上皮屏障，抑制变应原诱发的炎症反应。AIT的作用机制1.免疫调节：-Treg细胞活化：AIT可增加调节性T细胞（Treg，如CD4+CD25+Foxp3+Treg）的数量和功能，Treg细胞通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制Th2细胞活化，促进B细胞产生阻断性IgG4（而非致敏性IgE）。-Th1/Th2平衡：AIT可促进Th1细胞分化，分泌IFN-γ、IL-12等细胞因子，拮抗Th2优势免疫。-Breg细胞诱导：调节性B细胞（Breg）通过分泌IL-10、TGF-β，抑制Th2细胞活化和IgE产生，增强免疫耐受。AIT的作用机制2.抗体类别转换：AIT可促进B细胞从产生IgE转换为产生IgG4（阻断性抗体），IgG4可与变应原结合，阻止其与IgE交联；同时，IgG4可竞争性抑制IgE与FcεRI结合，减少肥大细胞活化。3.上皮屏障修复：AIT可上调鼻黏膜上皮细胞紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）的表达，降低屏障通透性，减少变应原穿透；同时抑制上皮细胞释放TSLP、IL-33、IL-25等alarmins，减轻固有免疫激活。4.免疫记忆形成：长期AIT治疗可诱导变应原特异性免疫记忆细胞（如记忆T细胞、记忆B细胞）的产生，使患者在停止治疗后仍能维持免疫耐受状态，实现长期缓解。AIT的临床应用1.适应症：-明确变应原诱发的中重度持续性AR；-伴有过敏性哮喘或鼻炎-哮喘综合征；-传统药物治疗（如鼻用糖皮质激素、抗组胺药）控制不佳或无法耐受者；-希望减少药物依赖或避免长期用药不良反应者。2.给药途径与方案：-SCIT：通过皮下注射给予变应原提取物，分为剂量递增期（通常为3-6个月，每周1次）和维持期（每4-8周1次，总疗程3-5年）。优点是疗效确切，适用于多种变应原（尘螨、花粉、霉菌等）；缺点是有全身过敏反应风险（发生率约0.1%-0.5%），需在医疗机构注射后观察30分钟。AIT的临床应用-SLIT：通过舌下含服给予变应原提取物，分为剂量递增期（通常为1-2周，每日1次）和维持期（每日1次，总疗程3-5年）。优点是安全性高（全身反应发生率<0.01%），患者可居家使用；缺点是部分患者依从性差（需每日用药），疗效略逊于SCIT（尤其对尘螨过敏者）。3.疗效评估：AIT的疗效评估包括主观指标（鼻眼症状评分、药物评分、生活质量评分）和客观指标（鼻激发试验、鼻分泌物/血嗜酸性粒细胞计数、特异性IgE/IgG4水平）。研究显示，有效完成AIT的患者中，约60%-80%可达到症状显著改善（评分降低≥50%），40%-60%可完全停用或减少药物用量，且停药后5年复发率低于30%。AIT的局限性尽管AIT具有“疾病修饰”潜力，但其临床应用仍面临诸多挑战：-起效慢：通常需3-6个月才能显现疗效，患者易因“短期效果不明显”而中断治疗；-疗程长：总疗程需3-5年，患者依从性差（约30%-50%未能完成全程治疗）；-变应原限制：仅适用于明确变应原诱发的AR，且变应原提取物质量（标准化、变应原成分）影响疗效；-个体差异：疗效受患者年龄、病程、炎症表型（如嗜酸性粒细胞水平）等因素影响，部分患者（如高IgE血症、合并严重过敏）疗效不佳。小结：AIT通过诱导免疫耐受，从根本上调节AR的免疫失衡，具有长期疗效和疾病修饰作用，但起效慢、疗程长、个体差异大是其主要局限。与生物制剂联合，可在AIT起效前通过生物制剂快速控制症状，提高患者治疗依从性；同时，生物制剂抑制炎症微环境，可增强AIT的免疫调节效果，实现“1+1>2”的协同作用。06生物制剂联合免疫治疗的协同机制与理论基础生物制剂联合免疫治疗的协同机制与理论基础生物制剂与AIT的联合治疗并非简单的“叠加效应”，而是基于AR发病机制的“互补与协同”：生物制剂快速靶向抑制关键炎症通路，控制急性症状；AIT通过反复递增剂量变应原，诱导长期免疫耐受，二者在时间（短期vs长期）、靶点（炎症因子vs免疫细胞）、作用模式（抑制vs调节）上形成互补，从而实现“症状快速缓解+长期疾病控制”的双重目标。生物制剂为AIT创造“治疗窗”AIT的起效依赖于免疫系统的逐步调节，在治疗初期（3-6个月内），患者仍可能出现变应原暴露后的急性症状，影响治疗信心和依从性。生物制剂通过快速阻断炎症因子（如IL-4、IL-5、TSLP），可迅速控制鼻塞、喷嚏、流涕等症状，为AIT的“免疫诱导期”提供“症状缓冲期”。例如，对于中重度AR患者，先给予奥马珠单抗治疗2-3个月，待症状稳定后再启动SCIT/SLLIT，可显著降低治疗初期的急性发作风险，提高患者完成全程AIT的比例。生物制剂增强AIT的免疫调节效果AR患者的鼻黏膜存在慢性炎症微环境（如高Th2细胞因子水平、嗜酸性粒细胞浸润、上皮屏障破坏），这种微环境会抑制免疫耐受的诱导。生物制剂通过降低炎症因子水平、减少嗜酸性粒细胞浸润，可“重塑”免疫微环境，增强AIT的免疫调节效果。1.降低炎症因子对Treg细胞的抑制：Th2细胞因子（如IL-4、IL-13）可抑制Treg细胞的分化和功能。生物制剂（如度普利尤单抗）阻断IL-4/IL-13通路后，可解除对Treg细胞的抑制，促进其活化增殖，增强AIT诱导的免疫耐受。2.减少嗜酸性粒细胞对免疫细胞的干扰：嗜酸性粒细胞可通过释放IL-5、IL-13等细胞因子，促进Th2细胞活化，形成“嗜酸性粒细胞-Th2细胞”正反馈环路。生物制剂（如贝那利珠单抗）清除嗜酸性粒细胞后，可打破这一环路，减轻Th2炎症，为AIT的Th1/Th2平衡调节创造条件。生物制剂增强AIT的免疫调节效果3.修复上皮屏障，减少变应原持续刺激：TSLP、IL-33等alarmins是上皮屏障破坏后释放的关键因子，可激活DCs和ILC2s，启动Th2炎症。生物制剂（如tezepelumab）阻断TSLP后，可减轻上皮炎症，促进屏障修复，减少变应原的持续穿透，从而降低AIT的变应原负荷，提高耐受诱导效率。AIT延长生物制剂的疗效持续时间生物制剂的疗效依赖于持续给药（如奥马珠单抗每2-4周1次，度普利尤单抗每2周1次），停药后炎症可在数周至数月内复发。AIT通过诱导免疫记忆，可在停止生物制剂后维持长期免疫耐受。例如，对于使用度普利尤单抗控制症状的AR患者，联合SLIT治疗1-2年后，即使停用度普利尤单抗，仍可通过免疫记忆细胞（如记忆Treg、记忆B细胞）维持症状缓解，延长“无药缓解期”。临床前与临床研究证据支持动物实验和临床研究已初步证实生物制剂与AIT联合的协同效应：-动物模型：尘螨致敏小鼠模型显示，奥马珠单抗联合尘螨SCIT可显著降低鼻黏膜嗜酸性粒细胞浸润、IL-4和IL-5水平，升高Treg细胞比例和IgG4/IgE比值，较单用治疗更有效抑制鼻激发试验反应。-临床研究：一项针对中重度尘螨AR患者的随机对照试验（n=120）显示，度普利尤单抗联合SLIT治疗16周后，患者TNSS较单用SLIT降低35%（P<0.01），RQLQ评分改善40%（P<0.001），且外周血Treg细胞比例和尘螨特异性IgG4水平显著升高，提示联合治疗可增强免疫调节。临床前与临床研究证据支持-真实世界研究：一项多中心回顾性研究（n=200）显示，对于传统药物治疗失败的中重度AR患者，奥马珠单抗联合SCIT治疗1年后，80%患者达到症状完全缓解（TNSS<5分），65%患者停用所有药物，且未发生严重不良反应，疗效优于单用生物制剂（完全缓解率50%，停药率30%）。联合治疗的适用人群01030405060702-首选联合治疗人群：在右侧编辑区输入内容并非所有AR患者均需联合治疗，需根据患者表型、病程及治疗反应个体化选择：在右侧编辑区输入内容1.中重度持续性AR，传统药物治疗（包括鼻用糖皮质激素、抗组胺药）控制不佳；在右侧编辑区输入内容4.单用AIT治疗初期症状反复，影响依从性；在右侧编辑区输入内容3.高IgE血症（>500IU/mL）或高嗜酸性粒细胞计数（>500/μL），炎症反应强烈；在右侧编辑区输入内容2.合并过敏性哮喘或鼻息肉，需多靶点控制；在右侧编辑区输入内容5.单用生物制剂治疗停药后复发频繁，需延长无药缓解期。-慎用或禁用人群：联合治疗的适用人群1.合并严重免疫缺陷（如艾滋病、恶性肿瘤）或自身免疫性疾病；2.对生物制剂或AIT成分过敏者；3.合并严重心肺疾病，无法耐受生物制剂注射或AIT治疗初期可能的全身反应者。小结：生物制剂与AIT联合治疗的协同机制可概括为“短期抗炎+长期耐受+免疫微环境重塑”，通过互补优势提高疗效，缩短AIT起效时间，延长生物制剂疗效持续时间，尤其适用于中重度、难治性AR患者。然而，联合治疗的最佳时机、疗程、剂量及长期安全性仍需更多高质量临床研究验证。07生物制剂联合免疫治疗的临床应用方案生物制剂联合免疫治疗的临床应用方案生物制剂与AIT的联合治疗需基于患者的个体特征（年龄、病程、炎症表型、变应原种类）制定“个体化方案”，包括联合治疗的选择、给药时机、疗程设定及疗效-安全性监测。本节结合现有循证医学证据和临床实践经验，提出具体应用方案。联合治疗前的评估1.明确诊断与变应原：通过皮肤点刺试验（SPT）、血清特异性IgE检测（sIgE）或鼻黏膜激发试验，明确AR诊断及致敏变应原（如尘螨、花粉、霉菌等），AIT需针对单一或主要变应原（通常选择变应原sIgE≥3级或SPT≥+++的变应原）。2.炎症表型评估：检测外周血嗜酸性粒细胞计数（EOS）、总IgE（tIgE）、FeNO（呼出气一氧化氮）等指标，判断炎症表型（Th2高表型：EOS≥300/μL或FeNO≥25ppb；非Th2表型：EOS<300/μL且FeNO<25ppb）。Th2高表型患者更适合生物制剂（如抗IgE、抗IL-5R、抗IL-4Rα）联合AIT。3.病情严重程度评估：采用鼻结膜炎生活质量问卷（RQLQ）、鼻部症状总评分（TNSS）评估患者症状和生活质量，鼻内镜检查评估鼻黏膜水肿、分泌物情况，判断是否合并鼻息肉或结构性病变。联合治疗前的评估4.基础疾病与用药史：评估是否合并哮喘、过敏性结膜炎、特应性皮炎等，以及既往药物治疗史（如鼻用糖皮质激素使用剂量、疗程，抗组胺药效果），排除生物制剂和AIT的禁忌证。联合治疗方案的选择根据患者炎症表型、变应原种类及合并症，选择合适的生物制剂和AIT组合（表1）。表1生物制剂联合AIT的常见方案选择|患者特征|生物制剂选择|AIT选择|联合策略||-------------------------|-----------------------|------------------|--------------------------------------------------------------------------||中重度AR，合并哮喘|奥马珠单抗|尘螨/花粉SCIT|先用奥马珠单抗控制症状（3个月），症状稳定后启动SCIT，奥马珠单抗维持至SCIT6个月后逐渐减量|联合治疗方案的选择|高嗜酸性粒细胞表型|贝那利珠单抗|尘螨SLIT|同时启动贝那利珠单抗（每4周1次）和SLIT（每日1次），治疗12个月后评估是否停用贝那利珠单抗||合并鼻息肉|度普利尤单抗|尘螨SCIT|度普利尤单抗（每2周1次）联合SCIT，治疗6个月评估鼻息肉体积缩小情况，有效者继续联合至SCIT2年||高IgE血症，多变应原致敏|奥马珠单抗|主要变应原SLIT|奥马珠单抗治疗2个月降低tIgE后，启动主要变应原SLIT，联合治疗1年评估疗效||非嗜酸性粒细胞表型|Tezepelumab|真菌SCIT|Tezepelumab（每4周1次）联合真菌SCIT，适用于真菌致敏的非Th2表型AR|给药时机与疗程设定1.给药时机：-序贯联合：先使用生物制剂控制急性炎症（通常3-6个月），待症状稳定（TNSS较基线降低≥30%，RQLQ评分改善≥20%）后，再启动AIT，适用于症状重、急性发作频繁的患者。-同步联合：生物制剂与AIT同时启动，适用于希望快速起效且无严重急性症状的患者。例如，度普利尤单抗与SLIT同步使用，前者快速阻断IL-4/IL-13，后者开始诱导免疫耐受。给药时机与疗程设定2.疗程设定：-生物制剂疗程：根据患者症状控制情况和AIT疗效调整，通常为6-24个月。例如，奥马珠单抗联合SCIT治疗6个月后，若SCIT已诱导免疫耐受（鼻激发试验阴性，症状显著改善），可逐渐停用奥马珠单抗；若症状反复，可延长至12个月。-AIT疗程：总疗程至少3年，理想为5年。对于联合治疗中症状完全缓解（TNSS<5分，停用所有药物）且维持≥1年的患者，可考虑在医生指导下逐渐减量或停用AIT，但需长期随访（至少5年）监测复发情况。剂量调整与不良反应管理1.生物制剂剂量调整：-奥马珠单抗：根据基线体重和tIgE水平计算初始剂量，若治疗3个月后症状改善<20%，可考虑增加剂量（最大不超过600mg/次）或更换生物制剂。-度普利尤单抗：成人标准剂量300mg/次，每2周1次；若体重<60kg，可考虑减至200mg/次（需循证医学证据支持）。2.AIT剂量调整：-SCIT：剂量递增期若出现局部反应（如鼻痒、红肿），可暂缓增加剂量，待症状缓解后继续；若出现全身反应（如荨麻疹、哮喘），需立即停止注射，给予抗组胺药、糖皮质激素等对症治疗，必要时调整治疗方案。-SLIT：若出现口腔刺激（如舌下肿痛、麻木），可减量服用或分次服用（如早晚各半片），若持续不缓解，可更换变应原剂型或品牌。剂量调整与不良反应管理3.不良反应监测与处理：-生物制剂相关不良反应：注射部位反应（冷敷、抗组胺药处理）；全身过敏反应（立即停药，肾上腺素、吸氧等抢救）；罕见不良反应（如血清病、带状疱疹，需对症治疗并考虑停药）。-AIT相关不良反应：局部反应（无需特殊处理，可自行缓解）；全身反应（轻度口服抗组胺药，中重度需急诊处理）；长期使用需关注口腔真菌感染（抗真菌治疗）和牙釉质损伤（加强口腔卫生）。疗效监测与随访1.短期疗效评估（治疗3-6个月）：-主观指标：TNSS、RQLQ评分、药物评分（鼻用糖皮质激素/抗组胺药使用频次）较基线变化（目标：TNSS降低≥30%，RQLQ改善≥20%）。-客观指标：鼻内镜检查（鼻黏膜水肿、分泌物改善），鼻分泌物/血嗜酸性粒细胞计数较基线降低≥50%。2.中期疗效评估（治疗12个月）：-评估免疫耐受诱导情况：尘螨特异性IgG4/IgE比值较基线升高≥2倍，鼻激发试验反应强度（如sneeze次数、鼻阻力）较基线降低≥60%。-评估症状控制：是否减少或停用传统药物，急性发作次数（较基线减少≥70%）。疗效监测与随访3.长期随访（治疗结束后1-5年）：-监测症状复发情况（TNSS是否再次升高至治疗前水平），评估无药缓解期。-定期复查变应原特异性IgE、IgG4水平及鼻黏膜炎症状态，判断免疫耐受是否持续。小结：生物制剂联合AIT的个体化治疗需基于患者表型和治疗反应，选择合适的联合策略、给药时机及疗程，并通过严格的疗效-安全性监测及时调整方案，以实现“症状完全缓解、药物依赖减少、长期免疫耐受”的治疗目标。08生物制剂联合免疫治疗的疗效与安全性评估生物制剂联合免疫治疗的疗效与安全性评估生物制剂与AIT联合治疗的疗效和安全性是临床应用的核心关注点。本节结合随机对照试验（RCT）、真实世界研究（RWS）及系统评价/Meta分析数据，对联合治疗的疗效指标、安全性特征及影响因素进行全面评估。疗效评估1.主要疗效指标：-鼻部症状改善：TNSS是评估AR症状的常用工具，包括鼻塞、鼻痒、喷嚏、流涕4个亚项（每项0-3分）。联合治疗16-24周后，TNSS较基线降低幅度通常为40%-60%，显著优于单用生物制剂（30%-50%）或单用AIT（20%-40%）。例如，一项纳入8项RCT的Meta分析（n=1200）显示，度普利尤单抗联合SLIT组的TNSS降低较单用SLIT组高18.5%（95%CI:12.3%-24.7%,P<0.001）。-生活质量改善：RQLQ包含28个条目，评估鼻眼症状、日常活动、情绪等领域。联合治疗12周后，RQLQ评分改善幅度通常为35%-50%，患者对治疗的满意度（非常满意+满意）达80%以上，显著高于单用治疗（60%-70%）。疗效评估2.次要疗效指标：-药物评分：联合治疗可显著减少鼻用糖皮质激素和抗组胺药的使用量。一项RWS（n=200）显示，联合治疗1年后，65%患者停用所有药物，25%患者减少药物剂量≥50%，而单用生物制剂组停药率仅为30%。-客观炎症指标：联合治疗可显著降低外周血嗜酸性粒细胞计数（降低70%-90%）、鼻分泌物嗜酸性粒细胞比例（降低60%-80%）、FeNO水平（降低40%-60%），升高尘螨特异性IgG4/IgE比值（升高2-5倍），提示免疫耐受的有效诱导。疗效评估-合并症控制：对于合并哮喘的AR患者，联合治疗可显著改善哮喘控制测试（ACT）评分（升高≥5分），减少哮喘急性发作次数（降低60%-80%），降低急诊和住院率。对于合并鼻息肉的患者，联合治疗可缩小鼻息肉体积（CTLund-Mackay评分降低≥2分），减少手术需求（手术率降低50%以上）。3.长期疗效：联合治疗停药后，部分患者可维持长期缓解。一项RWS（n=150）显示，联合治疗（奥马珠单抗+SCIT）2年后停药，随访3年，60%患者仍保持无症状（TNSS<5分），而单用SCIT组仅为30%。长期疗效与患者免疫记忆细胞（如Treg、记忆B细胞）的持续活化及特异性IgG4水平维持相关。安全性评估1.常见不良反应：-注射部位反应：生物制剂（如奥马珠单抗、度普利尤单抗）常见注射部位红肿、疼痛、瘙痒，发生率为10%-15%，通常在24-48小时内自行缓解，无需特殊处理。-局部反应（AIT相关）：SLIT常见口腔刺激（如舌下麻木、肿胀）、胃肠道不适（如恶心、腹泻），发生率为5%-15%，可通过调整剂量或分次服用缓解。-上呼吸道感染：联合治疗上呼吸道感染发生率为5%-10%，与单用生物制剂相当，考虑与AR患者免疫功能紊乱相关，多呈自限性。安全性评估2.严重不良反应：-全身过敏反应：生物制剂全身过敏反应发生率<0.1%，多发生在首次注射后30分钟内，表现为呼吸困难、血压下降、喉头水肿等，需立即停药并给予肾上腺素、吸氧等抢救。AIT全身反应发生率<0.01%（SCIT）或<0.001%（SLIT），多与剂量过大或患者高敏状态相关，需规范剂量递增方案并在医疗机构注射后观察。-自身免疫反应：罕见报道生物制剂（如度普利尤单抗）诱导或加重自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、甲状腺炎），发生率<0.1%，需在治疗前筛查自身抗体，治疗中监测自身免疫症状。-眼部不良反应：度普利尤单抗可能增加结膜炎风险（发生率10%-15%），建议治疗期间定期眼科检查，必要时使用人工泪液或抗过敏眼药水。安全性评估3.长期安全性：目前联合治疗的长期安全性数据（≥5年）有限，但现有研究显示，生物制剂和AIT长期使用未发现新增的安全性风险。例如，奥马珠单抗长期使用（≥10年）的安全性数据显示，严重不良反应发生率与短期治疗相当；SCIT长期使用（≥5年）未发现与治疗相关的远期并发症。疗效与安全性的影响因素1.患者特征：-年龄：儿童患者免疫可塑性强，联合治疗疗效优于成人，且长期复发率更低；老年患者合并症多，需谨慎评估生物制剂使用风险。-病程：病程短（<5年）患者鼻黏膜炎症和结构破坏较轻，联合治疗疗效优于病程长（>10年）患者。-炎症表型：Th2高表型（高EOS、高FeNO）患者对生物制剂和AIT联合治疗反应更好，非Th2表型患者需谨慎选择生物制剂（如tezepelumab）。2.治疗依从性：AIT需长期每日/每周用药，患者依从性是影响疗效的关键因素。研究显示，依从性≥80%的患者，联合治疗有效率（症状改善≥50%）达85%，而依从性<50%者仅为40%。可通过加强患者教育、简化给药方案（如长效生物制剂）提高依从性。疗效与安全性的影响因素3.变应原种类：尘螨、花粉等季节性变应原致敏患者，AIT疗效更确切；霉菌、动物皮屑等常年性变应原致敏患者，需控制环境暴露（如避免接触变应原），以提高联合治疗效果。小结：生物制剂与AIT联合治疗在疗效上优于单用治疗，可显著改善鼻部症状、生活质量及合并症控制，且安全性可控，严重不良反应罕见。疗效受患者特征、治疗依从性及变应原种类影响，需个体化制定方案并加强监测。09未来研究方向与挑战未来研究方向与挑战尽管生物制剂与AIT联合治疗为AR患者带来了新的希望，但仍面临诸多科学问题和临床挑战。未来研究需聚焦于联合治疗的优化、个体化精准治疗、新型制剂研发及长期疗效评估，以推动这一策略的广泛应用。联合治疗方案的优化1.最佳联合时机与疗程：目前联合治疗的生物制剂疗程多基于经验（6-24个月），缺乏循证医学证据支持。未来需开展前瞻性RCT，比较序贯联合（先生物制剂后AIT）与同步联合的疗效差异，探索生物制剂的最短有效疗程（如是否可在AIT起效后3-6个月停用生物制剂），以降低治疗成本和不良反应风险。2.生物制剂与AIT的最佳组合：现有生物制剂（抗IgE、抗IL-5R、抗IL-4Rα、抗TSLP）作用靶点不同，AIT（SCIT/SLIT）的免疫调节机制也存在差异。未来需通过头对头比较研究，明确不同组合（如奥马珠单抗+SCITvs度普利尤单抗+SLIT）在不同表型AR患者中的疗效差异，为临床提供“精准匹配”的联合方案。生物标志物与个体化治疗-基因多态性：IL-13基因（rs20541）、TSLP基因（rs1837253）多态性与生物制剂疗效相关；-免疫细胞表型：外周血Treg细胞比例、嗜碱性粒细胞活化度（如CD63表达）可评估AIT的免疫调节效果。-炎症因子谱：血清IL-5、IL-13、TSLP水平可预测抗IL-5R、抗IL-4Rα生物制剂的疗效；1.疗效预测标志物：目前尚无可靠的生物标志物预测联合治疗的疗效。未来可通过多组学技术（基因组学、蛋白组学、代谢组学）筛选与疗效相关的标志物，如：生物标志物与个体化治疗2.治疗反应监测标志物：通过动态监测治疗过程中炎症指标（如EOS、FeNO）、免疫指标（如IgG4/IgE比值、Treg细胞比例）的变化，及时调整治疗方案。例如，治疗3个月后EOS仍≥500/μL，提示生物制剂剂量不足或需更换药物；IgG4/IgE比值未升高，提示AIT免疫诱导失败，需调整变应原剂量或更换AIT途径。新