银屑病生物制剂治疗前结核筛查与潜伏感染处理方案

银屑病生物制剂治疗前结核筛查与潜伏感染处理方案演讲人01银屑病生物制剂治疗前结核筛查与潜伏感染处理方案02银屑病生物制剂与结核感染的相关性机制及临床风险03治疗前结核筛查的规范化流程与核心内容04潜伏结核感染（LTBI）的定义与诊断标准05潜伏结核感染（LTBI）的个体化处理方案06特殊人群的筛查与处理策略07治疗中与治疗后的结核监测08总结与展望目录01银屑病生物制剂治疗前结核筛查与潜伏感染处理方案银屑病生物制剂治疗前结核筛查与潜伏感染处理方案作为临床一线工作者，我深刻体会到生物制剂为银屑病患者带来的革命性疗效——从传统治疗无效的广泛皮损到清晰可见的皮肤恢复，从关节肿痛的活动受限到日常生活的自如回归。然而，在疗效背后，我们必须正视一个不容忽视的风险：结核感染。生物制剂，尤其是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂，可能通过破坏结核分枝杆菌（MTB）潜伏感染的免疫控制，导致潜伏结核感染（LTBI）复燃，甚至进展为活动性结核病（TB），严重时可危及生命。因此，规范的结核筛查与潜伏感染处理，是确保银屑病患者生物制剂安全治疗的第一道，也是最重要的一道防线。本文将结合临床实践与最新指南，系统阐述银屑病生物制剂治疗前结核筛查的完整流程、潜伏感染的精准诊断及个体化处理方案，为同行提供可参考的实践框架。02银屑病生物制剂与结核感染的相关性机制及临床风险生物制剂增加结核风险的机制银屑病生物制剂通过靶向特定炎症通路发挥疗效，其中TNF-α抑制剂是临床应用最广泛的类别。TNF-α在宿主抗结核免疫中扮演核心角色：一方面，它参与形成肉芽肿结构，包裹并限制MTB的播散；另一方面，它调节巨噬细胞的活化、T细胞的增殖及细胞因子的分泌，维持MTB潜伏感染的免疫稳态。TNF-α被抑制后，肉芽肿结构完整性破坏，MTB重新激活，局部免疫控制能力下降，从而诱发结核病。除TNF-α抑制剂外，其他生物制剂（如IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂）是否增加结核风险尚存争议。现有证据显示，IL-12/23抑制剂（如乌司奴单抗）可能通过干扰Th1免疫应答轻微增加结核风险，而IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗）因不直接作用于TNF-α，目前未观察到明确的结核风险升高。但需注意，IL-17A是黏膜免疫的关键因子，理论上可能影响肺部结核的防御，这一领域仍需更多长期研究验证。结核感染的临床风险特点接受生物制剂治疗的银屑病患者，结核感染具有以下特点：1.潜伏期短、进展快：传统免疫抑制剂的结核激活多发生在用药后数月甚至数年，而TNF-α抑制剂相关结核常在用药后3-12个月内出现，部分患者可在用药数周内发病，病情进展迅速。2.不典型表现：约50%的患者缺乏典型的结核中毒症状（如低热、盗汗、消瘦），肺部结核以播散性或肺外结核（如淋巴结核、结核性脑膜炎、骨结核）多见，易导致漏诊或误诊。3.与患者基础状态相关：既往有结核病史（尤其是未经规范治疗者）、结核密切接触史、卡介苗（BCG）接种史、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、合并糖尿病或慢性肾病等，均为结核风险的高危因素。筛查的必要性与经济学意义尽管结核感染是生物制剂的“可管理风险”，但一旦发生，治疗难度大、死亡率高（活动性结核病死率可达5%-10%），且医疗费用高昂。相比之下，规范的筛查与LTBI预防性治疗的成本效益显著：研究显示，每投入1美元进行结核筛查，可节省5-10美元的结核治疗费用，同时避免患者因结核导致的病情加重及生物制剂治疗中断。因此，筛查不仅是医疗安全的要求，也是医疗资源优化配置的重要举措。03治疗前结核筛查的规范化流程与核心内容治疗前结核筛查的规范化流程与核心内容结核筛查是一个多维度、多步骤的系统工程，需结合病史、体格检查、实验室及影像学检查综合判断。根据《中国银屑病生物制剂治疗专家共识（2021）》《结核病诊断标准（WS288-2017）》及国际指南（如美国感染病学会IDSA、欧洲抗风湿病联盟EULAR），筛查流程应遵循“全面性、个体化、动态化”原则。病史采集：风险识别的第一步病史采集是筛查的基石，需重点关注以下内容：病史采集：风险识别的第一步既往结核病史-询问患者是否有肺结核、肺外结核病史，包括发病时间、诊断依据（如痰涂片、培养、病理结果）、治疗方案及疗程。尤其需明确是否完成规范抗结核治疗（通常为6-9个月），未完成治疗者LTBI复发风险显著升高。-对于陈旧性结核（如体检发现钙化灶），需评估是否接受过预防性治疗，若未治疗，即使影像学稳定，仍建议在生物制剂治疗前进行LTBI评估。病史采集：风险识别的第一步结核密切接触史-近6个月内是否有活动性结核患者接触史，尤其是家庭或集体生活环境中与传染性肺结核（痰涂片阳性）的接触。密切接触者即使筛查阴性，也需加强监测。病史采集：风险识别的第一步卡介苗（BCG）接种史-BCG接种可降低儿童重症结核风险，但对成人潜伏结核激活的预防作用有限。需记录接种次数（我国新生儿通常接种1剂）、接种后有无卡疤（无卡疤可能提示接种失败），但不可仅凭卡疤有无判断结核风险。病史采集：风险识别的第一步高危因素评估010203-基础疾病：糖尿病（血糖控制不佳者结核风险增加2-3倍）、慢性肾功能不全、HIV感染（结核风险是普通人的20-30倍）、矽肺、恶性肿瘤（尤其是血液系统肿瘤）等。-免疫抑制状态：长期使用糖皮质激素（泼尼松≥15mg/d超过4周）、JAK抑制剂、传统合成DMARDs（如甲氨蝶呤、来氟米特）等，与生物制剂联合使用时需警惕免疫叠加效应。-环境与行为因素：居住于结核高流行地区（我国西部农村地区发病率较高）、从事医疗或养老行业、长期居住于拥挤环境、营养不良（如低蛋白血症、维生素D缺乏）等。病史采集：风险识别的第一步症状筛查-即使患者无明确病史，也需详细询问结核相关症状：-全身症状：不明原因发热（体温＞37.3℃，持续2周以上）、盗汗（夜间入睡后出汗，浸透衣物）、消瘦（6个月内体重下降＞10%）。-呼吸系统症状：咳嗽、咳痰（持续2周以上，痰中带血或咯血）、胸痛、呼吸困难。-肺外症状：淋巴结肿大（颈部、腋窝、腹股沟）、腰背痛（提示骨结核）、头痛呕吐（提示结核性脑膜炎）、尿频尿急（提示泌尿系结核）等。-注意：部分患者（如老年人、使用免疫抑制剂者）可能症状隐匿，需提高警惕，不可因“无症状”忽略筛查。体格检查：寻找潜在结核线索1.一般状况：观察生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压）、营养状态（消瘦、贫血貌）、精神状态（萎靡或烦躁）。2.淋巴结检查：重点检查颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟淋巴结，注意大小（直径＞1.5cm需警惕）、质地（硬、无压痛）、活动度、有无粘连及破溃。淋巴结结核是肺外结核的常见表现。3.肺部检查：视诊（胸廓对称、呼吸运动度）、触诊（语颤有无增强或减弱）、叩诊（有无浊音或实音）、听诊（呼吸音有无减低、干湿性啰音）。活动性肺结核可闻及湿啰音或呼吸音减低，但部分患者（尤其是早期结核）可无明显阳性体征。4.其他部位检查：皮肤（有无结节性红斑、丘疹坏死性结核疹）、脊柱（有无后凸、压痛叩痛）、肝脾（有无肿大）等，排查肺外结核。实验室检查：结核感染的实验室证据结核分枝杆菌病原学检查-痰涂片抗酸染色：是诊断传染性肺结核的快速方法，但阳性率低（约30%-50%），且无法区分MTB复合群与非结核分枝杆菌（NTM）。-结核分枝杆菌培养：金标准，可鉴定MTB复合群并做药敏试验，但耗时较长（2-8周）。对于有呼吸道症状或影像学提示肺部病变者，建议留取3次晨痰进行培养。-分子生物学检测：如XpertMTB/RIF检测，可在2小时内同时检测MTBDNA及利福平耐药性，敏感度和特异性高（＞95%），尤其适用于快速诊断及菌阴肺结核。建议对疑似活动性结核者常规进行此项检测。实验室检查：结核感染的实验室证据免疫学检查-结核菌素皮肤试验（TST）：通过皮内注射结核菌素纯蛋白衍生物（PPD），48-72小时后观察硬结直径，判断是否存在MTB感染。-结果判读：我国采用“横径+纵径/2”计算硬结平均直径：-＜5mm：阴性（无感染或免疫力低下）；-5-9mm：阳性（提示LTBI或既往BCG接种反应）；-≥10mm：强阳性（提示LTBI或活动性结核）；-≥15mm（无论有无卡疤）或水疱、坏死、淋巴管炎：强阳性，高度提示活动性结核或LTBI。-局限性：BCG接种、免疫抑制状态（如使用生物制剂、糖皮质激素）可导致假阴性；非结核分枝杆菌感染可导致假阳性。实验室检查：结核感染的实验室证据免疫学检查-γ-干扰素释放试验（IGRA）：包括QuantiFERON-TBGoldPlus、T-SPOT.TB等，通过检测T细胞对MTB特异性抗原（ESAT-6、CFP-10）的反应，判断是否存在MTB感染。-优势：不受BCG接种影响，操作便捷（仅需单次采血），结果稳定（24-48小时内出报告），适用于无法完成TST随访的患者。-结果判读：QuantiFERON-TB以IFN-γ释放值≥0.35IU/mL为阳性；T-SPOT.TB以spots数≥6且阴性对照孔＜2为阳性，或spots数≥8且阴性对照孔=2为阳性。-TST与IGRA的选择：实验室检查：结核感染的实验室证据免疫学检查1-优先推荐IGRA：对于BCG接种者、免疫抑制状态者（如准备使用生物制剂）、无法完成TST随访者，IGRA更具优势。2-TST可作为补充：在资源有限或IGRA不可及的情况下，可采用TST，但需结合临床综合判断。3-联合应用：对于高风险患者（如HIV感染者、密切接触者），若TST与IGRA结果不一致，建议重复检测或结合影像学进一步评估。实验室检查：结核感染的实验室证据其他实验室检查-血常规：部分活动性结核患者可出现淋巴细胞比例降低、中性粒细胞比例升高或贫血。01-炎症标志物：C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）可升高，但特异性低，需结合其他指标。02-肝肾功能：评估患者基础状态，为后续预防性治疗药物选择提供依据。03影像学检查：发现隐匿性结核病变对于有高危因素、实验室检查阳性或临床症状提示结核者，需进行胸部影像学检查；即使筛查阴性，对于以下情况也建议常规检查：-准备使用TNF-α抑制剂者；-既往有结核病史（即使已治愈）；-结核密切接触史或居住于高流行地区者。1.胸部X线片（CXR）：一线筛查方法，可发现浸润性病变、结节、空洞、钙化灶等。但早期微小病变（如粟粒性结核、支气管内膜结核）易漏诊。2.胸部CT：敏感性高于CXR，可显示肺部微小病灶、纵隔淋巴结肿大、树芽征等，影像学检查：发现隐匿性结核病变尤其适用于：1-CXR阴性但临床高度怀疑结核者；2-合并肺外结核需评估肺部受累情况者；3-免疫抑制状态者（如HIV感染，易出现不典型表现）。4影像学表现鉴别：5-活动性结核：渗出性病变（斑片、实变）、空洞、树芽征、淋巴结肿大伴中心液化；6-陈旧性结核：斑点、索条状影、钙化灶、支气管扩张，一般无活动性征象；7-非结核病变：肿瘤、真菌感染、肺炎，需结合病原学及病理检查鉴别。804潜伏结核感染（LTBI）的定义与诊断标准LTBI的定义LTBI是指宿主感染MTB后，细菌在体内处于休眠状态，无活动性结核的临床表现、细菌学证据或影像学活动性病变，但免疫学检查（TST或IGRA）阳性，具有发展为活动性结核的风险（一生中约5%-10%的风险，使用TNF-α抑制剂时风险可升至2%-4%/年）。LTBI的诊断标准LTBI的诊断需满足以下全部条件：1.无活动性结核的临床表现：无发热、盗汗、消瘦、咳嗽等症状，或症状可他用其他疾病解释。2.无活动性结核的细菌学证据：痰涂片、培养、分子检测等均阴性。3.无活动性结核的影像学证据：胸部X线片或CT显示无活动性病变（如浸润、空洞、淋巴结肿大等），或仅有陈旧性病变（钙化、纤维化）。4.免疫学检查阳性：-TST硬结直径≥5mm（无BCG接种史）或≥10mm（有BCG接种史），且无其他导致免疫抑制的因素；-或IGRA阳性（QuantiFERON-TBIFN-γ≥0.35IU/mL或T-SPOT.TBspots数≥6）。LTBI的诊断标准5.排除其他导致免疫学检查阳性的原因：如NTM感染、结节病、恶性肿瘤等。LTBI与活动性结核的鉴别诊断LTBI与活动性结核的鉴别是筛查的核心难点，需综合以下要点：-症状：活动性结核常有结核中毒症状及局部症状（如咳嗽、血痰），LTBI多无症状。-影像学：活动性结核有活动性病变（渗出、空洞等），LTBI无或仅有陈旧性病变。-病原学：活动性结核可分离出MTB，LTBI为阴性。-干扰素-γ释放试验+抗原刺激试验（IGRA-AST）：通过检测MTB特异性抗原刺激后IFN-γ的产生水平，区分LTBI与活动性结核（活动性结核IFN-γ水平显著升高），但该技术尚未普及。临床决策建议：对于筛查阳性但无法排除活动性结核者，应暂缓生物制剂治疗，先按活动性结核进行诊断性抗结核治疗（2-4周），观察症状及影像学改善情况，或通过支气管镜、肺活检等获取病理标本明确诊断。05潜伏结核感染（LTBI）的个体化处理方案潜伏结核感染（LTBI）的个体化处理方案对于确诊LTBI的患者，在启动生物制剂治疗前需进行预防性治疗（IPT），以降低活动性结核的发生风险。预防性治疗需遵循“早期、足量、足疗程、监测严密”的原则，同时结合患者个体情况制定方案。预防性治疗的适应证与禁忌证绝对适应证-准备使用TNF-α抑制剂，且LTBI诊断明确者；-准备使用TNF-α抑制剂，且与LTBI患者密切接触者（即使筛查阴性，部分指南建议预防性治疗）。预防性治疗的适应证与禁忌证相对适应证-准备使用其他生物制剂（如IL-12/23抑制剂），且合并高危因素（如既往结核病史、长期使用糖皮质激素）；-LTBI患者需紧急使用生物制剂（如严重银屑病爆发），无法完成预防性治疗全程，可考虑在预防性治疗开始后同时启动生物制剂，但需加强监测。预防性治疗的适应证与禁忌证禁忌证-活动性结核（需先抗结核治疗，直至痰菌阴转、病灶稳定）；-对预防性治疗药物过敏者；-严重肝肾功能不全（如ALT＞3倍正常值上限、肌酐清除率＜30ml/min）；-妊娠早期（前3个月）及哺乳期妇女（除非获益远大于风险）。预防性治疗方案的选择与调整目前国际上推荐的LTBI预防性治疗方案有多种，需根据药物安全性、耐药性、患者依从性及当地结核耐药谱选择。结合我国《潜伏性结核感染诊疗专家共识（2023）》，常用方案如下：预防性治疗方案的选择与调整异烟肼（INH）方案-标准方案：异烟肼5mg/kg（最大剂量300mg/d）+吡嗪酰胺（PZA）25mg/kg（最大剂量2g/d）+维生素B625mg/d，疗程3个月。-优势：杀菌作用强，价格低廉，适用于无耐药结核风险者。-风险：肝毒性（发生率约1%-2%，＞50岁、酗酒、慢性肝病患者风险升高），需定期监测肝功能（基线、治疗2周、1个月、3个月）。预防性治疗方案的选择与调整利福喷丁（RPT）方案1-方案：利福喷丁600mg（体重＜50kg者450mg）每周1次+异烟肼900mg每周1次+维生素B650mg每周1次，疗程3个月。2-优势：每周1次，依从性高；肝毒性低于INH每日方案，适用于INH不耐受或肝功能异常者。3-风险：药物相互作用（利福喷丁是CYP3A4诱导剂，可降低口服避孕药、某些生物制剂的血药浓度），需调整合并用药。预防性治疗方案的选择与调整异烟肼单药长程方案-方案：异烟肼5mg/kg（最大剂量300mg/d）+维生素B625mg/d，疗程9个月。1-优势：证据充分，适用于HIV感染者等高风险人群。2-劣势：疗程长，依从性差，肝毒性风险累积，目前不作为首选。3预防性治疗方案的选择与调整利福平（RIF）方案010203-方案：利福平600mg（体重＜50kg者450mg/d）+异烟肼300mg/d+维生素B625mg/d，疗程4个月。-适用情况：INH耐药率高地区（如部分地区耐药率＞4%）或无法使用RPT时。-风险：药物相互作用显著（利福平是强CYP3A4诱导剂），可降低环孢素、他克莫司等免疫抑制剂浓度，需密切监测药物浓度；尿液呈橙红色，需提前告知患者。预防性治疗方案的选择与调整短程强化方案（6个月INH+PZA）-方案：异烟肼5mg/kg（最大300mg/d）+吡嗪酰胺25mg/kg（最大2g/d）+维生素B625mg/d，疗程6个月。-适用情况：进展为活动性结核风险极高者（如近期密切接触传染性肺结核患者）。-风险：PZA的肝毒性、高尿酸血症风险增加，需监测肝功能及尿酸。个体化选择建议：-首选方案：对于无肝肾功能异常、无药物相互作用风险者，推荐3个月INH+RPT每周方案；若RPT不可及，可选用3个月INH+PZA每日方案。-肝功能异常者：选择RPT+INH每周方案（避免每日INH的肝毒性累积），或考虑4个月RIF方案（但需警惕药物相互作用）。预防性治疗方案的选择与调整短程强化方案（6个月INH+PZA）-老年人（＞65岁）：优先选择RPT+INH每周方案，减少肝毒性风险，起始剂量可适当降低。-合并HIV感染者：避免使用PZA（增加免疫重建炎症综合征风险），推荐9个月INH单药或3个月INH+RPT方案。-妊娠期妇女：建议产后再启动预防性治疗，若病情紧急，可在妊娠中晚期（13-26周）开始INH单药方案（需补充维生素B6），产后继续完成疗程。预防性治疗的监测与管理治疗前评估-完善血常规、肝肾功能、血糖、尿酸基线检查；-询问是否有酗酒、慢性肝病、营养不良等风险因素；-签署知情同意书，告知患者药物可能的不良反应（肝毒性、胃肠道反应、过敏等）及处理措施。预防性治疗的监测与管理治疗中监测-症状监测：每月电话或门诊随访，询问有无乏力、纳差、恶心、呕吐、尿黄、皮疹等症状，出现上述症状需立即停药并复查肝功能。-实验室监测：-高风险患者（＞50岁、酗酒、慢性肝病）：治疗2周、1个月、3个月复查肝功能；-低风险患者：治疗1个月、3个月复查肝功能；-若出现ALT＞3倍正常值上限或伴有黄疸，需立即停药，保肝治疗，待肝功能恢复后再评估是否调整方案。-药物相互作用管理：使用RPT或RIF时，需调整合并药物剂量（如环孢素、他克莫司需增加剂量，口服避孕药需加用屏障避孕），监测药物浓度及不良反应。预防性治疗的监测与管理治疗后随访-完成预防性治疗后，无需常规复查IGRA或TST（仍可能阳性）；-启动生物制剂治疗后，前6个月每3个月随访1次，有无结核症状；之后每6个月随访1次，直至生物制剂治疗结束。06特殊人群的筛查与处理策略儿童银屑病患者-筛查特点：儿童结核感染多表现为原发综合征，症状不典型，TST受BCG接种影响较大，IGRA（如T-SPOT.TB）在5岁以上儿童中敏感性和特异性较好。-处理方案：-预防性治疗药物剂量需按体重计算（INH5-10mg/kg，最大300mg/d；RPT10-20mg/kg，最大600mg）；-避免使用PZA（儿童肝毒性风险较高），推荐9个月INH单药或3个月INH+RPT方案；-生物制剂治疗期间，需与儿科结核病专家密切协作，监测生长发育及药物不良反应。老年银屑病患者（＞65岁）-筛查特点：老年人免疫力下降，TST可假阴性，IGRA更具优势；常合并慢性疾病（如糖尿病、慢性肺病），需警惕不结核表现（如跌倒、认知功能障碍）。-处理方案：-优先选择低肝毒性方案（如RPT+INH每周方案）；-起始剂量可适当降低（如INH从200mg/d开始，耐受后增至300mg/d）；-加强肝功能监测（每2周1次），避免合用肝毒性药物（如对乙酰氨基酚）。妊娠期与哺乳期妇女-筛查原则：妊娠期可进行结核筛查（IGRA无风险，TST安全），但预防性治疗通常推迟至产后；若病情紧急（如准备使用TNF-α抑制剂），可在妊娠中晚期（13-26周）开始INH单药方案（补充维生素B6）。-哺乳期处理：INH、RPT可少量进入乳汁，但WHO认为哺乳期可继续使用（需监测婴儿肝功能）；RIF乳汁浓度较高，建议避免哺乳或暂停RIF。合并HIV感染者-筛查特点：HIV感染者结核风险高，TST敏感性低（＜50%），IGRA（如T-SPOT.TB）更优；需同时筛查机会性感染（如PCP、CMV）。-处理方案：-预防性治疗前需评估CD4+T淋巴细胞计数（CD4+＜200/μL时，需先进行抗反转录病毒治疗，待CD4+提升后再启动IPT）；-避免使用PZA（增加免疫重建炎症综合征风险），推荐9个月INH单药或3个月INH+RPT方案；-生物制剂选择：优先考虑IL-17/23抑制剂（不增加HIV相关机会感染风险），避免TNF-α抑制剂（除非合并其他免疫介导疾病）。07治疗中与治疗后的结核监测治疗中与治疗后的结核监测即使治疗前筛查阴性且完成LTBI预防性治疗，患者在生物制剂治疗期间仍可能发生结核感染（如新发感染、预防性治疗失败），