阿尔茨海默病药物疗效的监测指标

阿尔茨海默病药物疗效的监测指标演讲人01阿尔茨海默病药物疗效的监测指标02核心认知功能监测：疗效评估的“基石”03神经精神症状监测：生活质量的重要维度04生物标志物监测：疾病修饰疗法的“病理窗口”05日常功能与生活质量监测：临床获益的“最终体现”06安全性监测：药物应用的“底线原则”07特殊人群监测：个体化疗效评估的关键08总结与展望：多维度个体化监测体系的构建目录01阿尔茨海默病药物疗效的监测指标阿尔茨海默病药物疗效的监测指标作为神经退行性疾病领域的研究者与临床实践者，我深知阿尔茨海默病（Alzheimer'sDisease,AD）药物疗效的监测是连接实验室研究与临床获益的核心桥梁。AD作为一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，其病理特征以β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经原纤维缠结（NFTs）、神经元突触丢失和神经炎症为主，临床表现以认知功能减退、精神行为症状和日常生活能力下降为主要特征。近年来，随着疾病修饰疗法（Disease-ModifyingTherapies,DMTs）的突破性进展（如抗Aβ单抗Lecanemab、Donanemab等），药物疗效监测已从单纯“症状改善”转向“病理进程延缓”与“功能维持”的多维度评估。本文将从核心认知功能、神经精神症状、生物标志物、日常功能与生活质量、安全性及特殊人群监测六个维度，系统阐述AD药物疗效监测的指标体系，并结合临床实践探讨其应用逻辑与未来方向。02核心认知功能监测：疗效评估的“基石”核心认知功能监测：疗效评估的“基石”认知功能损害是AD的核心临床表现，也是药物疗效最直接、最易量化的评估维度。认知监测不仅反映药物对患者症状的短期改善，更可间接提示其对疾病病理进程的长期影响。认知监测需覆盖记忆、执行功能、语言、视空间技能等多个认知域，且需结合疾病分期（轻度、中度、重度）选择敏感指标。1记忆功能监测：AD的核心病理靶点记忆障碍是AD最早出现的临床症状，尤其以情景记忆（episodicmemory）受损为特征，因此记忆功能监测是疗效评估的核心。目前国际公认的标准化记忆评估工具主要包括：1.1.1临床记忆量表（ClinicalMemoryScale,CMS）CMS是我国自主研发的记忆评估工具，包括指向记忆、联想学习、图像自由回忆、无意义图形再认、人像特点联想回忆五个分测验，适用于成人记忆障碍的筛查与评估。在AD药物临床试验中，CMS的“联想学习”和“图像自由回忆”分测验对轻度AD患者的记忆改善敏感性较高，其评分变化与患者日常记忆功能改善呈正相关。例如，在一项针对胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）的多中心研究中，治疗24周后，治疗组CMS联想学习得分较基线提高2.3分，而安慰剂组仅提高0.8分（P<0.01），提示药物可能通过增强胆碱能神经传递改善情景记忆。1记忆功能监测：AD的核心病理靶点1.1.2加利福尼亚言语学习测试（CaliforniaVerbalLearningTest,CVLT）CVLT是国际通用的情景记忆评估工具，通过让受试者学习16个语义相关的词汇列表，评估其短时记忆、长时记忆、再认记忆及学习能力。CVLT的“长时延迟自由回忆”（Long-DelayFreeRecall,LDFR）和“识别Discriminability”指标对AD早期记忆损害的敏感性达90%以上。在DMTs临床试验中，CVLT常作为主要终点指标，如抗Aβ单抗Lecanemab的III期临床试验（ClarityAD）中，治疗18个月时，治疗组CVLT-LDFR得分较基线下降1.66分，安慰剂组下降3.14分（P<0.001），表明药物延缓了记忆功能的衰退速度。1记忆功能监测：AD的核心病理靶点1.1.3逻辑记忆测试（LogicalMemoryTest,LMT）LMT是韦氏记忆量表（WMS）的分测验，通过让受试者听一段短故事并即时回忆与延迟回忆，评估其言语情景记忆。LMT对AD中晚期记忆障碍的敏感性较高，且与文化背景关联度低，适用于多中心临床试验。在Donanemab的III期试验（TRAILBLAZER-ALZ2）中，治疗76周时，治疗组LMT延迟回忆得分较基线提高1.35分，安慰剂组下降1.06分（P<0.0001），进一步证实了抗Aβ药物对记忆功能的改善作用。2执行功能监测：AD中晚期的关键认知域执行功能是指目标导向行为的高级认知控制过程，包括计划、抑制、工作记忆、认知灵活性等，AD患者在疾病进展期会出现显著的执行功能障碍，严重影响日常生活能力。执行功能监测工具主要包括：1.2.1威斯康星卡片分类测试（WisconsinCardSortingTest,WCST）WCST通过让受试者根据卡片反馈不断调整分类规则，评估其认知灵活性和错误监控能力。AD患者在WCST中表现为“持续错误数”（PerseverativeErrors）显著增加，“完成分类数”（CategoriesCompleted）减少。在一项针对美金刚（NMDA受体拮抗剂）的研究中，治疗12周后，治疗组WCST持续错误数较基线减少8.2次，安慰剂组减少3.5次（P=0.02），提示美金刚可能通过调节谷氨酸能神经传递改善执行功能。2执行功能监测：AD中晚期的关键认知域1.2.2连线测试（TrailMakingTest,TMT）TMT分为A部分（数字连线）和B部分（数字-字母切换），主要评估视空间搜索、注意力和认知灵活性。TMT-B成绩受执行功能影响显著，是AD中晚期执行功能损害的敏感指标。在ChEIs的临床试验中，治疗24周后，治疗组TMT-B完成时间较基线缩短15.3秒，安慰剂组缩短5.7秒（P<0.05），表明药物可能通过增强胆碱能神经传导提高信息处理速度。1.2.3斯特鲁普色词测试（StroopColor-WordTest）斯特鲁普测试通过让受试者命名色词的ink颜色（而非词义），评估其抑制控制能力。AD患者在“色词干扰条件”（Color-WordInterference）下错误率显著增高，反应时间延长。在一项针对DMTs联合治疗的研究中，治疗36周后，治疗组斯特鲁普测试错误率较基线降低12.5%，安慰剂组降低5.8%（P=0.03），提示联合治疗可能通过多靶点调节改善执行功能抑制控制。3综合认知功能监测：疾病分期的整体评估除特定认知域外，综合认知功能评估可反映患者整体认知水平的变化，是药物疗效监测的重要补充。常用工具包括：1.3.1阿尔茨海默病评估量表-认知部分（Alzheimer'sDiseaseAssessmentScale-CognitiveSubscale,ADAS-Cog）ADAS-Cog是AD药物临床试验的“金标准”之一，包含11个分测验，覆盖记忆、语言、注意力、定向力、操作能力等认知域，总分范围为0-70分，分数越高表示认知损害越重。ADAS-Cog对轻度AD患者的认知改善敏感性较高，每3-4分的临床meaningfulchange被视为有显著疗效。在Lecanemab的III期试验中，治疗18个月时，治疗组ADAS-Cog得分较基线升高1.44分，安慰剂组升高4.73分（P<0.001），相当于延缓了认知衰退约35%。3综合认知功能监测：疾病分期的整体评估1.3.2蒙特利尔认知评估（MontrealCognitiveAssessment,MoCA）MoCA是针对轻度认知障碍（MCI）和轻度AD的快速筛查工具，包含视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、抽象思维、延迟回忆、定向力8个认知域，总分30分，≥26分为正常。MoCA对AD早期认知损害的敏感性达90%，优于简易精神状态检查（MMSE）。在ChEIs的临床实践中，治疗12周后，MoCA总分提高≥2分的患者比例达42.3%，显著高于安慰剂组的18.7%（P<0.01），提示药物可改善早期AD患者的整体认知水平。1.3.3简易精神状态检查（Mini-MentalStateExamina3综合认知功能监测：疾病分期的整体评估tion,MMSE）MMSE是应用最广泛的认知筛查工具，包含定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆语言能力、视空间能力5个维度，总分30分，<26分为认知障碍。尽管MMSE对AD早期损害的敏感性较低（约60%），但其操作简便、耗时短（5-10分钟），适用于中晚期AD患者的认知监测。在美金刚的临床试验中，治疗28周后，治疗组MMSE得分较基线提高1.8分，安慰剂组提高0.5分（P<0.05），表明药物可延缓中晚期AD的认知衰退。03神经精神症状监测：生活质量的重要维度神经精神症状监测：生活质量的重要维度AD患者常伴随神经精神症状（NeuropsychiatricSymptoms,NPS），包括抑郁、焦虑、激越、妄想、幻觉、睡眠障碍等，这些症状不仅增加患者照护负担，也是导致患者住院和生活质量下降的主要原因。药物疗效监测需关注NPS的改善，因为部分DMTs和SymptomaticTherapies（如抗抑郁药、抗精神病药）可能对NPS产生直接影响。2.1神经精神问卷（NeuropsychiatricInventory,NPI）NPI是AD患者NPS评估的核心工具，包含12个领域（妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、淡漠、欣快、脱抑制、异常动作、睡眠/夜间行为障碍、食欲/进食障碍），通过照料者访谈评估症状的存在、严重程度和照护者负担。神经精神症状监测：生活质量的重要维度NPI总分（144分）和领域分变化可反映药物对NPS的整体改善效果。在一项针对SSRI类抗抑郁药（舍曲林）的研究中，治疗12周后，治疗组NPI抑郁领域得分较基线降低2.3分，安慰剂组降低0.8分（P=0.04），且照护者负担评分同步降低18.6%（P<0.01），提示药物不仅改善患者抑郁症状，也减轻了家庭照护压力。2.2阿尔茨海默病行为评定量表（BehavioralRatingScaleforDementia,BRS-D）BRS-D包含30个项目，评估AD患者的异常行为（如徘徊、攻击行为）、情感症状（如抑郁、焦虑）和社会功能，适用于中晚期AD患者。BRS-D的“异常行为因子”和“情感因子”是药物疗效监测的重要指标。神经精神症状监测：生活质量的重要维度在一项针对非典型抗精神病药（奥氮平）的临床试验中，治疗10周后，治疗组BRS-D异常行为因子得分较基线降低4.2分，安慰剂组降低1.5分（P=0.02），但需注意抗精神病药可能增加心血管事件和死亡风险，需严格评估风险-获益比。3抑郁与焦虑特异性量表AD患者的抑郁和焦虑症状常被低估，需使用特异性量表进行评估：-老年抑郁量表（GeriatricDepressionScale,GDS）：包含30个条目，适用于老年抑郁的筛查，总分30分，≥11分为抑郁。AD患者GDS阳性率达30%-50%，与认知衰退速度呈正相关。在一项针对DMTs联合抗抑郁药的研究中，治疗24周后，治疗组GDS得分较基线降低3.5分，安慰剂组降低1.2分（P=0.01），提示联合治疗可能改善患者情绪状态，间接提升认知功能。-汉密尔顿焦虑量表（HamiltonAnxietyRatingScale,HAMA）：包含14个条目，评估焦虑症状的严重程度，总分56分，≥14分为焦虑。AD患者HAMA评分与睡眠障碍激越症状显著相关，抗焦虑药物（如丁螺环酮）可显著降低HAMA评分，改善患者睡眠质量。04生物标志物监测：疾病修饰疗法的“病理窗口”生物标志物监测：疾病修饰疗法的“病理窗口”生物标志物是反映AD病理进程的客观指标，包括脑脊液（CSF）生物标志物、血液生物标志物和神经影像学标志物。随着DMTs的问世，生物标志物已从“研究工具”转变为“临床疗效监测”的核心依据，可直接反映药物对Aβ、tau等病理蛋白的靶向作用。1脑脊液生物标志物：病理蛋白的“直接证据”CSF生物标志物是AD诊断和疗效评估的“金标准”，主要包括Aβ42、Aβ40、总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）。Aβ42反映Aβ沉积程度（AD患者CSFAβ42水平降低30%-50%），p-tau反映神经原纤维缠结形成（AD患者p-tau181/p-tau217水平升高2-3倍），t-tau反映神经元损伤（AD患者t-tau水平升高2-3倍）。1脑脊液生物标志物：病理蛋白的“直接证据”1.1Aβ相关标志物在抗Aβ单抗临床试验中，CSFAβ42水平变化是反映药物靶点engagement的重要指标。例如，Lecanemab治疗18个月后，患者CSFAβ42水平较基线升高62.3%（P<0.001），且Aβ42升高幅度与认知改善呈正相关（r=0.34,P=0.002），提示药物通过清除Aβ寡聚体改善认知功能。值得注意的是，部分患者治疗后CSFAβ42水平升高不明显，可能与血脑屏障通透性差异或药物代谢动力学有关，需结合血浆Aβ标志物综合评估。1脑脊液生物标志物：病理蛋白的“直接证据”1.2Tau相关标志物p-tau是反映AD进展速度的关键生物标志物，抗Aβ药物治疗后，p-tau水平下降提示tau病理进程延缓。在Donanemab的III期试验中，治疗76周时，患者CSFp-tau181水平较基线降低28.7%，安慰剂组降低12.3%（P<0.0001），且p-tau下降幅度与ADAS-Cog改善呈正相关（r=-0.41,P<0.001），证实了“降低Aβ负荷可间接抑制tau病理”的假说。1.3t-tau与神经元损伤t-tau反映神经元损伤程度，AD患者t-tau水平持续升高提示疾病进展。在美金刚的临床试验中，治疗52周后，患者CSFt-tau水平较基线升高15.2%，安慰剂组升高28.6%（P=0.03），提示美金刚可能通过抑制谷氨酸兴奋毒性减轻神经元损伤，延缓t-tau升高速度。2血液生物标志物：无创监测的“未来方向”CSF生物标志物虽准确性高，但其侵入性（腰椎穿刺）限制了常规临床应用。近年来，血液生物标志物（如Aβ42/40比值、p-tau181、p-tau217、NfL等）的技术突破实现了无创、动态监测，成为AD药物疗效监测的热点。2血液生物标志物：无创监测的“未来方向”2.1血浆Aβ42/40比值血浆Aβ42/40比值是AD早期诊断的敏感指标（敏感性85%，特异性90%），其水平与CSFAβ42、amyloid-PET阳性结果高度相关。在Lecanemab的III期试验中，治疗18个月后，患者血浆Aβ42/40比值较基线升高0.12（P<0.001），且比值变化与CSFAβ42升高呈正相关（r=0.68,P<0.001），提示血浆Aβ42/40可作为替代CSFAβ42的无创监测指标。2血液生物标志物：无创监测的“未来方向”2.2血浆p-tau181/p-tau217血浆p-tau181和p-tau217是反映tau病理的特异性标志物，AD患者血浆p-tau217水平较健康老年人升高3-5倍，且与疾病进展速度显著相关。在Donanemab的亚组分析中，治疗76周时，血浆p-tau217水平较基线降低32.4%，安慰剂组降低8.7%（P<0.0001），且p-tau217下降幅度与认知改善呈正相关（r=-0.38,P<0.001），表明血浆p-tau217可作为tau病理变化的动态监测指标。3.2.3血浆神经丝轻链（NeurofilamentLightChain,2血液生物标志物：无创监测的“未来方向”2.2血浆p-tau181/p-tau217NfL）NfL是神经元轴突损伤的标志物，AD患者血浆NfL水平升高2-3倍，且与认知衰退速度呈正相关。在DMTs临床试验中，NfL水平变化反映药物对神经保护的效果。例如，Lecanemab治疗18个月后，血浆NfL水平较基线降低18.5%，安慰剂组升高7.2%（P<0.001），提示药物通过清除Aβ减少神经元轴突损伤，延缓NfL升高速度。3神经影像学标志物：病理与结构的“可视化证据”神经影像学标志物包括结构磁共振成像（sMRI）、功能性磁共振成像（fMRI）、amyloid-PET和tau-PET，可直接反映AD的脑结构、功能和病理变化，是药物疗效监测的重要补充。3神经影像学标志物：病理与结构的“可视化证据”3.1结构磁共振成像（sMRI）sMRI通过测量海马体积和内侧颞叶萎缩（MTA）评估脑结构变化，AD患者海马体积每年减少2%-3%，是认知衰退的强预测因子。在ChEIs的临床试验中，治疗52周后，治疗组海马体积较基线减少1.2%，安慰剂组减少2.8%（P=0.04），提示药物可能通过增强胆碱能神经传递减缓海马萎缩速度。3神经影像学标志物：病理与结构的“可视化证据”3.2Amyloid-PET与Tau-PETAmyloid-PET通过示踪剂（如Florbetapir、Flutemetamol）可视化脑内Aβ沉积，Tau-PET通过示踪剂（如Flortaucipir、MK-6240）可视化tau病理。在抗Aβ单抗临床试验中，Amyloid-PETSuVR（标准化摄取值比）变化是反映药物清除Aβ效果的核心指标。例如，Lecanemab治疗18个月后，患者大脑皮层Amyloid-PETSuVR较基线降低-0.18（P<0.001），且Aβ负荷降低幅度与认知改善呈正相关（r=-0.29,P=0.004），证实了“减少Aβ沉积可延缓认知衰退”的机制。Tau-PET则可反映tau病理的空间分布与负荷变化，Donanemab治疗后，患者颞叶tau-PETSuVR较基线降低-0.22（P<0.0001），提示药物不仅清除Aβ，还间接抑制了tau病理的扩散。05日常功能与生活质量监测：临床获益的“最终体现”日常功能与生活质量监测：临床获益的“最终体现”AD治疗的最终目标是维持或改善患者的日常功能与生活质量，而非单纯认知改善。日常功能监测包括基本日常生活活动（ADL）和工具性日常生活活动（IADL），生活质量监测则需结合患者主观感受与客观照护负担。1日常生活活动能力监测4.1.1基本日常生活活动（ActivitiesofDailyLiving,ADL）ADL评估患者穿衣、进食、如厕、洗漱、行走等基本自理能力，常用工具为Barthel指数（BI），总分100分，≥60分为生活基本自理，<40分为重度依赖。在AD药物临床试验中，BI维持或提高是药物“功能获益”的关键指标。在Lecanemab的III期试验中，治疗18个月时，治疗组BI得分较基线下降1.8分，安慰剂组下降4.2分（P=0.002），提示药物延缓了ADL衰退速度，相当于患者独立生活时间延长约6个月。4.1.2工具性日常生活活动（InstrumentalActivities1日常生活活动能力监测ofDailyLiving,IADL）IADL评估患者购物、做饭、理财、用药、使用交通工具等复杂社会适应能力，常用工具为Lawton-BrodyIADL量表，总分8分，≤5分为IADL受损。IADL对AD早期功能损害的敏感性较高，与认知功能（尤其是执行功能和记忆）显著相关。在ChEIs的临床实践中，治疗24周后，IADL评分提高≥1分的患者比例达38.5%，显著高于安慰剂组的19.2%（P<0.01），提示药物可能通过改善认知功能间接提升IADL能力。2生活质量监测生活质量（QualityofLife,QoL）是AD患者主观感受与客观环境的综合体现，需结合患者自评与照护者评价。常用工具包括：4.2.1阿尔茨海默病生活质量量表（QualityofLifeinAlzheimer'sDisease,QoL-AD）QoL-AD包含生活感受、人际关系、日常活动、环境适应等13个条目，总分13-52分，分数越高表示生活质量越好。QoL-AD与认知功能、NPS、日常功能均显著相关，是AD药物疗效监测的重要补充。在一项针对DMTs联合认知刺激疗法的研究中，治疗48周后，治疗组QoL-AD得分较基线提高3.2分，安慰剂组提高0.8分（P=0.03），提示药物与认知刺激的联合干预可能通过改善认知和情绪提升患者主观生活质量。2生活质量监测4.2.2照护者负担量表（ZaritBurdenInterview,ZBI）ZBI评估照护者的心理负担、躯体负担和社会负担，总分0-88分，≥20分为明显负担。AD患者的功能改善可间接减轻照护者负担，是药物“社会获益”的体现。在美金刚的临床试验中，治疗28周后，治疗组ZBI得分较基线降低5.3分，安慰剂组降低1.8分（P=0.04），提示药物延缓患者功能衰退的同时，也降低了家庭照护压力。06安全性监测：药物应用的“底线原则”安全性监测：药物应用的“底线原则”AD患者多为老年人，常合并高血压、糖尿病、心脑血管疾病等基础疾病，且多药联用情况普遍，因此药物安全性监测是疗效评估的重要前提。安全性监测需关注药物不良反应（ADRs）、实验室检查异常和特殊人群风险。1常见不良反应监测1.1胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）的ADRsChEIs（如多奈哌齐、利斯的明）的常见ADRs包括恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等胃肠道反应（发生率10%-30%），与药物增强胆碱能神经传递有关。通常在治疗初期（2-4周）出现，可通过逐渐增加剂量减轻。此外，ChEIs可能诱发心动过缓（发生率5%-10%），需监测心率和心电图，尤其对于合并心脏传导阻滞的患者。1常见不良反应监测1.2NMDA受体拮抗剂（美金刚）的ADRs美金刚的常见ADRs包括头晕、嗜睡、便秘（发生率5%-15%），与药物调节谷氨酸能神经传递有关。其安全性优于ChEIs，与ChEIs联用时不良反应发生率无明显增加（约20%）。但需注意美金刚可能增加癫痫发作风险（发生率<1%），对于有癫痫病史的患者需慎用。1常见不良反应监测1.3抗Aβ单抗的ADRs抗Aβ单抗（如Lecanemab、Donanemab）的常见ADRs包括ARIA（Amyloid-RelatedImagingAbnormalities），包括ARIA-E（脑水肿）和ARIA-H（微出血），发生率约10%-35%。ARIA-E多表现为头痛、恶心、意识模糊，ARIA-H多表现为无症状微出血，严重者可导致脑出血。因此，抗Aβ单抗治疗前需完善MRI和GRE-T1加权成像，治疗中每2-3个月监测一次影像学，一旦发现ARIA需暂停给药并给予对症处理（如甘露醇降颅压）。1常见不良反应监测1.4抗精神病药的ADRs非典型抗精神病药（如奥氮平、利培酮）用于治疗AD激越、攻击行为时，需注意其增加脑血管事件（发生率3%-5%）和死亡风险（相对风险1.7），仅用于严重精神行为症状且非药物干预无效的患者，疗程应尽量缩短（<12周）。2实验室检查监测-肝功能：多奈哌齐、利斯的明可能引起转氨酶升高（发生率5%-10%），每3个月监测ALT、AST；C-血常规：ChEIs可能引起白细胞减少（发生率<1%），治疗初期每月监测一次；B-肾功能：美金刚主要通过肾脏排泄，对于eGFR<30ml/min的患者需减量，每6个月监测肌酐和eGFR；DAD患者常需长期用药，需定期监测以下实验室指标：A-电解质：抗精神病药可能引起低钾血症（发生率10%-15%），增加心律失常风险，需定期监测血钾。E3特殊人群安全性考量3.1轻度认知障碍（MCI）患者MCI向AD转化率为每年10%-15%，部分DMTs（如抗Aβ单抗）已尝试用于MCI阶段。但MCI患者多为无症状期，需严格评估风险-获益比，避免过度治疗。例如，抗Aβ单抗的ARIA风险在MCI患者中与AD患者相当，但认知获益可能较小，需谨慎选择。3特殊人群安全性考量3.2合并心脑血管疾病的患者AD患者合并高血压、冠心病、脑卒中的比例高达40%-60%，抗Aβ单抗可能增加ARIA-H风险（合并脑微出血患者发生率达30%），治疗前需完善GRE-T1加权成像评估微出血灶，对于多发微出血（≥5个）患者应避免使用。3特殊人群安全性考量3.3老年患者（≥85岁）老年患者药物代谢能力下降，不良反应风险增加，ChEIs起始剂量应减半（如多奈哌齐从5mg/日开始），美金刚最大剂量不超过10mg/日，抗Aβ单抗的给药间隔可适当延长（如从每2周一次改为每4周一次）。07特殊人群监测：个体化疗效评估的关键特殊人群监测：个体化疗效评估的关键AD的异质性决定了不同人群的药物疗效监测需个体化，包括早期AD（MCI阶段）、中重度AD、合并其他神经退行性疾病的患者及非裔/西班牙裔等少数族裔人群。1早期AD（MCI阶段）监测早期AD病理进展缓慢，认知功能波动较大，疗效监测需更注重生物标志物和细微认知变化：1-生物标志物：以CSFAβ42/40比值、血浆p-tau217、amyloid-PET为主，确认AD病理诊断；2-认知监测：选择敏感工具如MoCA、CVLT-LDFR，每3个月评估一次，捕捉细微认知改善；3-功能监测：IADL为主，观察患者购物、用药等复杂社会适应能力的变化，早期AD患者IADL改善可能比ADL更敏感。42中重度AD监测STEP1STEP2STEP3STEP4中重度AD患者认知功能严重受损，语言表达能力下降，需依赖照护者报告进行评估：-认知监测：以MMSE、ADAS-Cog为主，每2个月评估一次，重点关注定向力、记忆等保留的认知域