靶向中性粒细胞CD192的肿瘤治疗策略

靶向中性粒细胞CD192的肿瘤治疗策略演讲人01靶向中性粒细胞CD192的肿瘤治疗策略02引言：肿瘤免疫治疗的新视角与中性粒细胞CD192的崛起03中性粒细胞与肿瘤的相互作用：从“旁观者”到“关键推手”04靶向中性粒细胞CD192的肿瘤治疗策略05临床前研究与临床试验进展06挑战与未来方向07总结与展望目录01靶向中性粒细胞CD192的肿瘤治疗策略02引言：肿瘤免疫治疗的新视角与中性粒细胞CD192的崛起引言：肿瘤免疫治疗的新视角与中性粒细胞CD192的崛起肿瘤免疫治疗领域近年来取得了突破性进展，以免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）为代表的策略已部分改写临床实践。然而，仍有大量患者因原发性或获得性耐药未能从中获益，这促使研究者将目光转向肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）中未被充分挖掘的细胞亚群。中性粒细胞作为人体丰度最高的白细胞，traditionally被视为抗感染的“前线卫士”，但近20年的研究发现其在肿瘤发生发展中的作用远比传统认知复杂——既可发挥抗肿瘤效应（如N1型中性粒细胞），也可通过促进血管生成、免疫抑制和转移等途径推动肿瘤进展（如N2型中性粒细胞）。引言：肿瘤免疫治疗的新视角与中性粒细胞CD192的崛起在这一背景下，中性粒细胞表面标志物CD192（即C-C趋化因子受体2，CCR2）逐渐进入研究者视野。CD192是CCL2（MCP-1）的高亲和力受体，而CCL2/CCR2轴已被证实参与多种肿瘤的单核细胞、巨噬细胞募集，但其在中性粒细胞中的特异性功能及其作为治疗靶点的潜力，直至近年才通过单细胞测序、条件性基因敲除等技术得以揭示。作为一名长期从事肿瘤免疫微环境研究的科研工作者，我在实验室观察到一个现象：在胰腺癌模型中，靶向CD192可显著改变肿瘤浸润中性粒细胞的表型与功能，进而协同PD-1抑制剂抑制肿瘤生长。这一发现让我深刻意识到，靶向中性粒细胞CD192可能为破解肿瘤免疫治疗耐药提供新钥匙。本文将从CD192的生物学功能、中性粒细胞在TIME中的双重角色、靶向CD192的治疗策略及临床转化挑战等方面，系统阐述这一新兴领域的研究进展与未来方向。03中性粒细胞与肿瘤的相互作用：从“旁观者”到“关键推手”1中性粒细胞的经典功能与可塑性中性粒细胞来源于骨髓造血干细胞，在血液循环中半衰期仅6-8小时，但可通过趋化因子信号快速迁移至感染或损伤部位。其核心功能包括吞噬病原体、释放抗菌肽（如弹性蛋白酶、髓过氧化物酶）以及形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）以捕获病原体。然而，在肿瘤微环境中，中性粒细胞表现出显著的可塑性——表型与功能受肿瘤细胞、基质细胞及免疫细胞分泌的因子（如TGF-β、GM-CSF、IL-6）调控，可分化为具有不同功能的亚群。2肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的极化与功能异质性基于分泌细胞因子和功能的不同，TANs通常被分为N1型和N2型。N1型TANs（经典激活型）可分泌TNF-α、IFN-γ、iNOS等分子，通过直接杀伤肿瘤细胞、活化CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用；而N2型TANs（替代激活型）则分泌IL-10、TGF-β、VEGF等，促进肿瘤血管生成、基质重塑、免疫抑制及转移前微环境形成。值得注意的是，TANs的极化状态并非固定不变，而是动态受TIME中信号网络调控。例如，在肿瘤早期，IFN-γ等Th1型细胞因子倾向于诱导N1极化；而随着肿瘤进展，TGF-β等免疫抑制因子增多，则推动N2极化。3中性粒细胞在肿瘤进展中的多重作用2.3.1促进肿瘤生长与血管生成：N2型TANs可通过分泌VEGF、bFGF等促血管生成因子，诱导肿瘤血管异常生成，为肿瘤提供养分。此外，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）可降解细胞外基质（ECM），释放结合于ECM的生长因子（如VEGF），进一步促进血管生成。2.3.2介导免疫抑制：N2型TANs可通过多种机制抑制抗肿瘤免疫：①分泌IL-10、TGF-β抑制树突状细胞（DC）成熟及T细胞活化；②表达PD-L1等免疫检查点分子，直接抑制CD8+T细胞功能；③产生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO），导致T细胞功能障碍。3中性粒细胞在肿瘤进展中的多重作用2.3.3促进肿瘤转移：中性粒细胞是肿瘤转移过程中的“关键帮凶”。一方面，NE和基质金属蛋白酶（MMPs）可降解基底膜和ECM，为肿瘤细胞侵袭创造条件；另一方面，中性粒细胞可形成“转移前微环境”，通过NETs捕获循环肿瘤细胞（CTCs），并分泌CXCL1/2等因子招募髓源性抑制细胞（MDSCs），为转移灶形成提供免疫抑制环境。4中性粒细胞与肿瘤治疗响应的关联临床研究显示，TANs的浸润水平与肿瘤患者预后密切相关。例如，在胰腺癌、肺癌等实体瘤中，高密度N2型TANs浸润与不良预后、化疗耐药及免疫治疗耐药显著相关。机制上，N2型TANs可通过抑制CD8+T细胞浸润、上调PD-L1表达等途径，削弱PD-1抑制剂的治疗效果。因此，逆转TANs的促肿瘤表型或清除其促肿瘤功能，成为克服肿瘤治疗耐药的重要策略。三、CD192（CCR2）的生物学功能及其在中性粒细胞中的调控作用1CD192的结构与信号通路CD192（CCR2）属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，由354个氨基酸组成，包含7个跨膜结构域。其唯一已知的高亲和力配体是CCL2（MCP-1），此外CCL7（MCP-3）、CCL8（MCP-2）等也可作为低亲和力配体。当CCL2与CCR2结合后，受体构象改变，激活下游G蛋白（主要是Gi/o蛋白），进而触发以下信号通路：-MAPK/ERK通路：促进中性粒细胞增殖、存活及趋化迁移；-PI3K/Akt通路：抑制细胞凋亡，增强中性粒细胞的吞噬和呼吸爆发功能；-JAK/STAT通路：参与炎症因子（如IL-6、IL-8）的诱导，放大免疫反应。2CCL2/CCR2轴在中性粒细胞募集中的核心作用中性粒细胞从骨髓释放至血液循环后，需通过趋化因子信号迁移至肿瘤组织。CCL2/CCR2轴是调控这一过程的关键通路之一：肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）及浸润的免疫细胞可分泌大量CCL2，通过血液循环到达肿瘤部位后，与CCR2结合，激活中性粒细胞内的趋化信号，引导其穿越血管内皮屏障，浸润至肿瘤实质间质。单细胞测序研究证实，肿瘤浸润中性粒细胞中约30%-50%高表达CCR2，且这群细胞主要具有N2型表型（如表达CD206、Arg1等分子）。在小鼠模型中，敲除CCR2或使用CCR2抑制剂可显著减少肿瘤浸润中性粒细胞的数量，同时降低其促肿瘤功能（如VEGF分泌、NETs形成），这直接证明了CCR2对中性粒细胞肿瘤募集的关键调控作用。3CD192在中性粒细胞功能调控中的非趋化作用除了介导细胞迁移外，CCR2还通过非趋化途径调控中性粒细胞的功能：-极化调控：CCL2/CCR2信号可促进TGF-β诱导的N2型极化。研究表明，在TGF-β存在时，CCR2激活可上调中性粒细胞中转录因子STAT3的表达，进而驱动N2型相关基因（如Arg1、IL-10）的转录；-存活与活化：CCR2通过PI3K/Akt通路抑制中性粒细胞凋亡，延长其在TIME中的存活时间。此外，CCR2信号可增强中性粒细胞对肿瘤细胞的黏附能力，促进其与肿瘤细胞的相互作用；-免疫调节：CCR2+中性粒细胞可分泌CXCL1、CXCL2等趋化因子，进一步招募MDSCs和Treg细胞，形成免疫抑制网络。4CD192与其他信号通路的交互作用CD192并非独立发挥作用，而是与其他信号通路存在复杂的交互网络：-与TGF-β通路协同：TGF-β可上调中性粒细胞中CCR2的表达，而CCL2/CCR2信号又可增强TGF-β诱导的EMT（上皮-间质转化），形成正反馈环路；-与PD-L1通路串扰：CCR2激活可促进中性粒细胞PD-L1的表达，通过PD-1/PD-L1轴抑制T细胞功能，这为联合PD-1抑制剂提供了理论依据；-与趋化因子受体家族其他成员的交互：如CXCR2（IL-8受体）与CCR2在调控中性粒细胞迁移中存在协同作用，同时抑制两者可更显著减少TANs浸润。04靶向中性粒细胞CD192的肿瘤治疗策略靶向中性粒细胞CD192的肿瘤治疗策略基于CD192在TANs募集与功能调控中的核心作用，靶向CCR2/CCL2轴已成为肿瘤治疗的研究热点。目前，针对该轴的治疗策略主要包括小分子抑制剂、单克隆抗体、联合治疗及新型细胞疗法等，以下将分别阐述。1小分子CCR2拮抗剂小分子CCR2拮抗剂通过结合CCR2的跨膜结构域，阻断CCL2的结合及下游信号转导，具有口服生物利用度高、组织穿透性强等优点。目前已进入临床研究的主要化合物包括：|药物名称|开发公司|作用机制|临床试验阶段（适应症）||----------------|----------------|------------------------|------------------------------||PF-04136309|辉瑞|选择性CCR2拮抗剂|I期（晚期实体瘤）|1小分子CCR2拮抗剂|BMS-813160|百时美施贵宝|CCR2/CCR5双重拮抗剂|I/II期（联合纳武利尤单抗）||RS504393|赛诺菲|选择性CCR2拮抗剂|临床前研究|优势与局限性：小分子拮抗剂的优势在于可口服给药，便于长期治疗；但其局限性在于对CCR2的选择性不足（如BMS-813160同时抑制CCR5），可能导致脱靶效应（如影响CCR5介导的免疫细胞功能）。此外，单药疗效有限，需与其他疗法联合使用。2抗CCL2/CCR2单克隆抗体单克隆抗体通过特异性结合CCL2或CCR2，阻断两者相互作用，具有高亲和力、高选择性的特点。代表性药物包括：-Cenicriviroc（CVC）：最初开发为CCR2/CCR5双重拮抗剂，后研究发现其抗CCR2活性可减少TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）和TANs浸润，在非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌模型中显示出抗肿瘤效果；-Carlumab（CNTO888）：人源化抗CCL2抗体，可中和血清及组织中的CCL2。I期临床试验显示，其可降低晚期实体瘤患者血清CCL2水平，但单药抗肿瘤活性较弱；-PF-04136309抗体：与同源小分子抑制剂联合开发，可阻断CCL2与CCR2结合，临床前研究显示其可减少胰腺癌模型中的TANs浸润，联合吉西他滨延长生存期。2抗CCL2/CCR2单克隆抗体优势与局限性：抗体的优势在于高特异性，可避免小分子药物的脱靶效应；但其局限性在于分子量大，组织穿透性较差（尤其对肿瘤实质的穿透），且需静脉给药，患者依从性较低。此外，CCL2在体内存在多种来源（肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞），中和CCL2可能无法完全阻断CCR2信号（如通过自分泌途径激活）。3靶向CD192的联合治疗策略鉴于单一靶向CCR2/CCL2轴的疗效有限，联合治疗已成为当前研究的重点方向，主要包括以下策略：4.3.1与免疫检查点抑制剂联合：如前所述，CCR2+TANs可通过PD-L1表达抑制T细胞功能，因此联合CCR2抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂可能产生协同效应。例如，在MC38结肠癌模型中，BMS-813160（CCR2/5拮抗剂）联合PD-1抗体可显著减少TANs浸润，增加CD8+T细胞浸润比例，抑制肿瘤生长。Ib期临床试验（CheckMate-370）初步显示，BMS-813160联合纳武利尤单抗在晚期实体瘤患者中的客观缓解率（ORR）达25%，优于单药治疗。3靶向CD192的联合治疗策略4.3.2与化疗联合：化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇）可诱导肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活免疫应答，但同时也可能招募TANs促进耐药。CCR2抑制剂可减少化疗后TANs的募集，增强化疗敏感性。例如，在胰腺癌模型中，PF-04136309联合吉西他滨可显著降低肿瘤组织中N2型TANs比例，延长小鼠生存期。4.3.3与抗血管生成药物联合：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可通过“血管normalization”改善肿瘤缺氧，但可能通过上调CCL2招募免疫抑制细胞。CCR2抑制剂可阻断这一过程，协同增强抗血管生成效果。例如，在肾细胞癌模型中，舒尼替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合CCR2抑制剂可更显著减少TAMs和TANs浸润，抑制肿瘤转移。4新型靶向CD192的治疗策略除传统药物外，近年来一些新型治疗策略也逐渐应用于靶向CCR2的研究中：4.4.1CAR-T细胞疗法：虽然CAR-T细胞在血液肿瘤中取得巨大成功，但在实体瘤中面临浸润不足、免疫抑制微环境等挑战。研究者尝试开发靶向CCR2的CAR-T细胞，通过清除CCR2+TANs改善TIME。例如，有研究构建了靶向CCR2的CAR-T细胞，在胰腺癌模型中可显著减少TANs浸润，增强CD8+T细胞抗肿瘤活性。4.4.2纳米药物递送系统：针对抗体组织穿透性差的问题，研究者利用纳米载体（如脂质体、高分子纳米粒）包裹CCR2抑制剂或siRNA，实现靶向递送。例如，负载CCR2siRNA的脂质体可特异性富集于肿瘤组织，沉默CCR2表达，减少TANs浸润，且全身毒性显著降低。4新型靶向CD192的治疗策略4.4.3双特异性抗体：开发同时靶向CCR2和免疫检查点分子（如PD-1）的双特异性抗体，可实现“清除免疫抑制细胞+激活T细胞”的双重功能。例如，有研究构建了抗CCR2/PD-1双抗，在体外可同时结合中性粒细胞和T细胞，抑制TANs功能并增强T细胞活化。05临床前研究与临床试验进展1临床前研究的关键证据在多种肿瘤模型中，靶向CCR2/CCL2轴均显示出抗肿瘤活性：-胰腺癌：KPfC小鼠模型（KRASG12D/+;Trp53R172H/+;Pdx1-Cre）中，CCR2抑制剂可减少TANs浸润，抑制肿瘤生长，联合吉西他滨延长中位生存期从28天至42天；-乳腺癌：在4T1乳腺癌模型中，抗CCL2抗体可减少肺转移灶数量，伴随TANs浸润降低及NK细胞活性增强；-肺癌：KrasG12D/+;p53-/-肺癌模型中，CCR2/CCR5双重拮抗剂可减少TAMs和TANs浸润，联合PD-1抑制剂显著抑制肿瘤进展。此外，单细胞测序分析显示，靶向CCR2后，肿瘤浸润中性粒细胞的基因表达谱发生显著变化：N2型标志物（如Arg1、Fizz1）表达下调，N1型标志物（如iNOS、CXCL9）表达上调，证实其可逆转TANs的极化状态。2临床试验的现状与挑战目前，全球已有数十项针对CCR2/CCL2抑制剂的临床试验，主要集中在实体瘤领域（如胰腺癌、肝癌、非小细胞肺癌等）。然而，多数试验仍处于I期或II期，尚未有药物获批上市，主要面临以下挑战：5.2.1疗效评估的复杂性：靶向CCR2的主要机制是减少TANs浸润，但这一过程可能较缓慢，且传统疗效评估标准（如RECIST）难以反映免疫微环境的变化。因此，亟需开发以免疫微环境应答为终点的生物标志物。5.2.2患者筛选的精准性：并非所有患者对CCR2抑制剂敏感，其疗效可能与肿瘤类型、TANs浸润水平及CCL2表达谱相关。例如，临床前研究显示，高表达CCL2的胰腺癌患者可能更受益于CCR2抑制剂。因此，开发预测性生物标志物（如血清CCL2水平、肿瘤组织CCR2+TANs密度）至关重要。2临床试验的现状与挑战5.2.3安全性的考量：CCR2在单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞的迁移中发挥重要作用，长期抑制CCR2可能导致感染风险增加或免疫相关不良事件（irAEs）。例如，BMS-813160的I期试验中，部分患者出现皮疹、腹泻等irAEs，但总体可控。5.2.4联合方案的优化：联合治疗的疗效和安全性取决于药物的选择、剂量及给药顺序。例如，化疗与CCR2抑制剂的联合需注意化疗药物对免疫细胞的影响，避免过度抑制抗肿瘤免疫。3已发表的临床试验数据尽管多数试验结果尚未公布，但部分早期研究提供了有价值的信息：-CheckMate-370试验：BMS-813160联合纳武利尤单抗治疗晚期实体瘤，在可评估疗效的32例患者中，ORR为25%（8/32），疾病控制率（DCR）为56.3%；值得注意的是，肿瘤组织高表达CCR2的患者（n=15）ORR达33.3%，显著高于低表达者（n=17，11.8%），提示CCR2表达可能是潜在预测标志物。-PF-04136309联合吉西他滨试验：在转移性胰腺癌患者中，联合治疗可降低血清CCL2水平（平均下降42%），且部分患者（3/16）肿瘤组织中TANs浸润减少，但未达到主要终点（ORR），可能与样本量小或患者选择有关。06挑战与未来方向1靶点特异性与脱靶效应的优化当前CCR2抑制剂的主要局限之一是选择性不足，尤其是对CCR5等同源受体的抑制可能导致脱靶效应。未来需开发高选择性的CCR2拮抗剂，或利用结构生物学方法设计变构调节剂，仅抑制CCR2的促肿瘤信号，保留其生理功能（如单核细胞抗感染）。此外，针对中性粒细胞特异性亚群（如CCR2hiCD16low亚群）的靶向策略，可进一步减少脱靶效应。2中性粒细胞异质性的深度解析单细胞测序技术已揭示中性粒细胞的异质性，但不同亚群（如CCR2+vsCCR2-TANs）的发育来源、转录调控网络及功能差异尚未完全阐明。未来需结合空间转录组、谱系示踪等技术，绘制肿瘤浸润中性粒细胞的“细胞图谱”，明确CCR2+TANs的特异性标志物及调控机制，为精准靶向提供依据。3生物标志物的开发与验证预测性生物标志物的开发是推动CCR2抑制剂临床转化的关键。除CCL2表达和CCR2+TANs密度外，外周血中性粒细胞/单核细胞的CCR2表达水平、NETs相关标志物（如citH3）及肠道菌群组成（近期研究发现肠道菌群可通