靶向淋巴结的疫苗递送增强免疫应答

靶向淋巴结的疫苗递送增强免疫应答演讲人01引言：疫苗递送技术的进化与淋巴结靶向的必然选择02淋巴结：免疫应答的启动与调控枢纽03靶向淋巴结疫苗递送的机制：从被动引流到主动靶向04靶向淋巴结疫苗递送的关键技术路径与挑战05应用前景与案例分析：从传染病到肿瘤的跨越06总结与展望：靶向淋巴结递送引领疫苗进入“精准免疫”新时代目录靶向淋巴结的疫苗递送增强免疫应答01引言：疫苗递送技术的进化与淋巴结靶向的必然选择引言：疫苗递送技术的进化与淋巴结靶向的必然选择疫苗作为人类对抗传染病的核心工具，其本质是通过模拟病原体成分激活机体适应性免疫应答，从而产生持久的保护力。传统疫苗（如灭活疫苗、减毒疫苗）虽已在全球范围内消灭天花、控制脊髓灰质炎等传染病，但仍存在局限性：免疫原性不足需多次接种、递送效率低下导致抗原浪费、对细胞免疫应答的激活能力有限等。随着免疫学研究的深入，人们逐渐认识到淋巴结（lymphnode,LN）作为免疫应答的“中枢指挥所”，在抗原捕获、呈递及免疫细胞活化中扮演不可替代的角色。传统疫苗多通过肌肉或皮下注射，抗原需依赖被动淋巴引流（lymphaticdrainage）缓慢迁移至淋巴结，这一过程效率低下（仅约0.1%-2%的抗原能到达淋巴结），且易被外周组织中的巨噬细胞清除，导致免疫应答强度与持久性不足。引言：疫苗递送技术的进化与淋巴结靶向的必然选择在此背景下，靶向淋巴结的疫苗递送技术应运而生。其核心是通过设计智能递送系统，主动引导抗原及免疫刺激剂精准富集于淋巴结，直接与抗原呈递细胞（antigen-presentingcells,APCs）相互作用，从而突破传统递送方式的瓶颈，显著增强免疫应答的效率与质量。作为疫苗递送领域的前沿方向，靶向淋巴结递送不仅为新型疫苗研发提供了技术支撑，更在肿瘤免疫、传染病预防等领域展现出广阔的应用前景。本文将从淋巴结的免疫学功能、靶向递送机制、关键技术路径、免疫增强原理、现存挑战及未来应用六个维度，系统阐述靶向淋巴结疫苗递送如何重塑免疫应答的强度与特异性，以期为行业研究者提供理论参考与技术洞见。02淋巴结：免疫应答的启动与调控枢纽淋巴结：免疫应答的启动与调控枢纽要理解靶向淋巴结递送的价值，需首先解析淋巴结在免疫网络中的核心地位。作为次级淋巴器官，淋巴结广泛分布于全身淋巴回流通路上，其独特的解剖结构与细胞组成使其成为抗原特异性免疫应答的“策源地”。淋巴结的解剖结构与细胞微环境淋巴结呈豆形，表面包被被膜，内部实质分为皮质区、皮质与髓质交界区及髓质区。皮质区浅层（浅皮质区）富含B细胞滤泡（follicle），静息状态下为初级滤泡，受抗原刺激后形成生发中心（germinalcenter,GC），是B细胞亲和力成熟、类别转换及记忆B细胞产生的主要场所；皮质区深层（深皮质区，或称副皮质区）以T细胞为主，散在分布树突状细胞（dendriticcells,DCs），是T细胞活化的关键区域；髓质区由髓索（富含B细胞、浆细胞和巨噬细胞）和髓窦（淋巴窦）组成，是淋巴细胞及抗体输出淋巴结的通道。淋巴结微环境中存在多种基质细胞，如成纤维网状细胞（fibroblasticreticularcells,FRCs）、滤泡树突状细胞（folliculardendriticcells,FDCs）等。淋巴结的解剖结构与细胞微环境FRCs分泌胶原纤维形成网状支架，并产生趋化因子（如CCL19、CCL21）引导初始T细胞、DCs等免疫细胞归巢；FDCs通过补体受体和Fc受体捕获抗原-抗体复合物，长期维持抗原结构，为B细胞提供持续的刺激信号。这种精密的细胞与基质网络，确保了抗原的高效捕获、免疫细胞的精准定位及活化信号的有序传递。淋巴结在免疫应答中的核心作用抗原捕获与呈递的“第一站”皮肤、黏膜等外周组织中的DCs是专职APCs，通过模式识别受体（patternrecognitionreceptors,PRRs）捕获抗原后，会迁移至局部淋巴结，通过主要组织相容性复合体（MHC）分子将抗原肽呈递给初始T细胞。例如，皮肤中的朗格汉斯细胞（Langerhanscells）捕获抗原后，经淋巴管迁移至淋巴结，在深皮质区与T细胞相互作用，启动适应性免疫应答。淋巴结在免疫应答中的核心作用T细胞与B细胞活化的“微反应器”抗原呈递是T细胞活化的第一信号，同时DCs共刺激分子（如CD80/CD86）与T细胞CD28分子的结合提供第二信号，细胞因子（如IL-12、IL-4）提供第三信号，三者共同决定T细胞的分化方向：在IL-12作用下，初始CD4+T细胞分化为Th1细胞，介导细胞免疫；在IL-4作用下，分化为Th2细胞，促进B细胞产生抗体；在TGF-β和IL-6作用下，分化为Th17细胞，参与黏膜免疫及炎症反应。B细胞在生发中心中，通过FDCs呈递的抗原及滤泡辅助性T细胞（Tfh）的辅助，发生体细胞高频突变和类别转换，最终分化为浆细胞（产生高亲和力抗体）和记忆B细胞。淋巴结在免疫应答中的核心作用免疫记忆形成的“储存库”淋巴结是记忆T细胞和B细胞的主要定居场所。中央记忆T细胞（Tcm）长期驻留于淋巴结，可在再次遇到抗原时快速活化并分化为效应细胞；效应记忆T细胞（Tem）则在外周组织巡逻，发挥快速免疫监视作用。记忆B细胞在淋巴结滤泡中维持，可被抗原再次激活后迅速产生抗体，提供长期保护。综上所述，淋巴结是抗原特异性免疫应答的“启动-放大-维持”全过程的中心环节。传统疫苗递送效率低下，本质上是因为抗原未能有效到达这一“中枢”，导致免疫应答启动延迟、强度不足。靶向淋巴结递送技术的核心逻辑，即是将抗原“精准投送”至淋巴结，直接与APCs及免疫细胞相互作用，从而最大化免疫应答的效率与质量。03靶向淋巴结疫苗递送的机制：从被动引流到主动靶向靶向淋巴结疫苗递送的机制：从被动引流到主动靶向靶向淋巴结递送并非单一技术，而是通过解析淋巴系统的生物学特性，构建“被动靶向+主动靶向+微环境响应”的多层次递送策略，实现抗原在淋巴结的高效富集与精准释放。被动靶向：依赖淋巴系统解剖结构的天然富集被动靶向是指利用注射部位的淋巴解剖特征及递送系统的物理性质（如粒径、亲脂性），使抗原通过淋巴管被动引流至淋巴结，无需额外修饰。其核心机制与注射部位密切相关：-皮下（subcutaneous,SC）与皮内（intradermal,ID）注射：皮肤与皮下组织富含毛细淋巴管（直径约10-100μm），其内皮细胞间隙较大（约100-500nm），有利于大分子物质（如纳米粒、蛋白质抗原）通过。研究表明，粒径在10-200nm的纳米粒可通过毛细淋巴管内皮细胞间隙进入淋巴管，而粒径>500nm的颗粒则主要滞留在注射部位，缓慢释放抗原后经淋巴管引流。皮下注射的抗原引流效率高于肌肉注射（肌肉组织淋巴管密度低、内皮间隙小），但仍仅约5%-20%的纳米粒能到达淋巴结。被动靶向：依赖淋巴系统解剖结构的天然富集-黏膜（如鼻黏膜、口腔黏膜）注射：黏膜下组织富含淋巴滤泡（如扁桃体、派伊尔结），抗原可通过黏膜相关淋巴组织（MALT）直接引流至局部淋巴结，适用于黏膜免疫疫苗的递送。被动靶向的优势在于操作简单、成本低，但受限于淋巴引流的随机性与效率，难以实现抗原在淋巴结的特异性富集，且易被注射部位巨噬细胞清除。主动靶向：通过配体-受体介导的精准识别主动靶向是在被动靶向基础上，通过修饰递送系统表面配体，使其特异性结合淋巴结细胞表面受体（如DCs表面的DEC-205、CLEC9A，淋巴管内皮细胞上的LYVE-1等），实现抗原的主动摄取与转运。其核心是“配体-受体”相互作用，具有更高的靶向效率与特异性。主动靶向：通过配体-受体介导的精准识别靶向DCs的配体修饰DCs是淋巴结中最主要的APCs，其表面高表达多种模式识别受体（PRRs）及内吞受体，是递送系统的理想靶点。例如：-抗DEC-205抗体修饰：DEC-205（CD205）是C型凝集素受体，高表达于DCs表面，介导抗原的内吞与呈递。将抗DEC-205抗体偶联至抗原或纳米粒表面，可显著促进DCs对抗原的摄取，并增强抗原向MHCI类和MHCII类呈递途径的转运，同时激活DCs的共刺激分子（如CD80、CD86）表达，诱导更强的T细胞活化。研究表明，抗DEC-205修饰的纳米粒疫苗在淋巴结中富集效率较未修饰组提高10倍以上，诱导的CD8+T细胞应答增强5-8倍。主动靶向：通过配体-受体介导的精准识别靶向DCs的配体修饰-CLEC9A配体修饰：CLEC9A（DNGR-1）是跨膜受体，特异性表达于CD8α+DCs（交叉呈递的关键细胞），其配体（如肌动蛋白蛋白）修饰的纳米粒可被CD8α+DCs高效摄取，促进外源性抗原向MHCI类分子呈递，激活CD8+T细胞，在肿瘤疫苗中展现出显著优势。-甘露糖修饰：甘露糖是DCs表面甘露糖受体（MR）的配体，修饰后纳米粒可被DCs通过受体介导内吞作用摄取，促进抗原呈递。甘露糖修饰的流感疫苗在临床前研究中显示，可诱导较传统疫苗高3倍的抗体滴度及更强的CTL反应。主动靶向：通过配体-受体介导的精准识别靶向淋巴管内皮细胞的配体修饰淋巴管内皮细胞（lymphaticendothelialcells,LECs）表面高表达LYVE-1（透明质酸受体）、Podoplanin等分子，参与淋巴液的形成与抗原转运。通过修饰配体（如透明质酸）与LYVE-1结合，可促进抗原经淋巴管主动转运至淋巴结。例如，透明质酸修饰的脂质体疫苗可显著提高抗原在淋巴结的滞留时间，延长抗原呈递窗口，增强免疫应答的持久性。主动靶向的优势在于靶向效率高、特异性强，可避免抗原在外周组织的非特异性清除，但需考虑配体的免疫原性（如抗体可能引发抗抗体反应）及受体表达的细胞特异性（避免靶向非免疫细胞）。微环境响应：智能调控抗原释放与免疫激活淋巴结微环境（如pH、酶浓度、氧化还原状态）与外周组织存在显著差异，利用这些差异设计微环境响应型递送系统，可实现抗原在淋巴结的“按需释放”及免疫刺激剂的可控释放，进一步提升免疫应答效率。微环境响应：智能调控抗原释放与免疫激活pH响应释放淋巴结内吞体/溶酶体的pH（约4.5-6.0）低于细胞外（7.4），可通过引入pH敏感材料（如聚β-氨基酯、聚丙烯酸）构建纳米粒，在酸性环境下发生结构变化（如电荷反转、溶胀），释放抗原或免疫刺激剂。例如，pH敏感型聚β-氨基酯纳米粒在DCs内吞后，可在内吞体中释放抗原，促进抗原向MHCI类呈递，增强CD8+T细胞活化。微环境响应：智能调控抗原释放与免疫激活酶响应释放淋巴结中高表达多种酶，如基质金属蛋白酶（MMPs）、组织蛋白酶（cathepsins），可通过引入酶敏感底物（如MMPs可降解的肽序列）构建纳米粒，在酶催化下降解释放抗原。例如，组织蛋白酶B敏感型聚合物纳米粒在DCs溶酶体中被降解，释放抗原，避免抗原被溶酶体酶过度降解，提高抗原呈递效率。微环境响应：智能调控抗原释放与免疫激活氧化还原响应释放淋巴结细胞质中高谷胱甘肽（GSH）浓度（约2-10mM）与细胞外（约2-20μM）形成显著差异，可通过引入二硫键构建还原敏感型纳米粒，在GSH作用下断裂，释放抗原。例如，含二硫键的壳聚糖纳米粒在淋巴结细胞质中快速释放抗原，促进抗原与胞浆内抗原处理machinery（TAP、蛋白酶体）的作用，增强MHCI类呈递。微环境响应型递送系统的优势在于实现抗原的“时空可控释放”，避免过早释放导致的降解，延长抗原与免疫细胞的相互作用时间，同时减少递送系统对正常组织的毒性。四、靶向淋巴结递送增强免疫应答的原理：从抗原捕获到免疫记忆的形成靶向淋巴结递送通过提高抗原在淋巴结的富集浓度、增强APCs的捕获与呈递效率、调控免疫细胞的分化方向，从多个维度增强免疫应答的强度、质量与持久性。提高抗原富集浓度，克服“剂量瓶颈”传统疫苗递送中，抗原需依赖淋巴被动引流，到达淋巴结的抗原浓度极低（通常<1%），难以有效激活数量稀少的抗原特异性T细胞（初始T细胞频率约10^-6）。靶向淋巴结递送可将10%-30%的抗原递送至淋巴结，使淋巴结内抗原浓度提高10-100倍，达到“阈值浓度”（足以激活初始T细胞的抗原浓度）。这一突破解决了传统疫苗的“剂量瓶颈”，允许使用更低剂量的抗原（如mRNA疫苗剂量从100μg降至10μg）即可诱导强效免疫应答，降低疫苗生产成本与潜在副作用。增强APCs的捕获与呈递效率，启动强效T细胞活化DCs是T细胞活化的关键APCs，其对抗原的捕获效率与呈递质量直接影响免疫应答强度。靶向淋巴结递送通过主动靶向修饰（如抗DEC-205抗体、甘露糖），使纳米粒特异性结合DCs表面受体，通过受体介导内吞作用高效摄取抗原（摄取效率较被动靶向提高5-20倍）。同时，微环境响应型释放可确保抗原在内吞体/溶酶体中有效释放，避免被降解，促进抗原向MHCI类（交叉呈递）和MHCII类（呈递给CD4+T细胞）分子呈递。例如，抗DEC-205修饰的纳米粒疫苗被DCs摄取后，抗原可经MHCI类呈递给CD8+T细胞，诱导CTL活化；经MHCII类呈递给CD4+T细胞，诱导Tfh分化，促进B细胞产生抗体。此外，靶向递送的纳米粒可负载免疫刺激剂（如TLR激动剂CpG、poly(I:C）），作为“危险信号”激活DCs，上调共刺激分子（CD80/CD86）和MHC分子表达，增强T细胞活化的第二信号，避免T细胞失能。调控免疫细胞分化方向，优化免疫应答类型不同疾病需要不同类型的免疫应答：传染病疫苗需强效体液免疫（抗体）和细胞免疫（CTL）；肿瘤疫苗需强效CTL及Th1细胞；自身免疫病疫苗则需诱导调节性T细胞（Treg）以抑制过度免疫反应。靶向淋巴结递送可通过调控抗原呈递模式及免疫刺激剂组合，精准调控免疫细胞分化方向。调控免疫细胞分化方向，优化免疫应答类型增强体液免疫通过靶向B细胞滤泡中的FDCs（如修饰FDCs表面受体CD35的配体），或诱导Tfh分化（如负载IL-6、IL-21），促进B细胞在生发中心发生高频突变、类别转换（如IgM→IgG）及亲和力成熟，产生高亲和力抗体。例如，靶向FDCs的纳米粒流感疫苗可诱导抗体滴度较传统疫苗提高5-8倍，提供更持久的保护。调控免疫细胞分化方向，优化免疫应答类型增强细胞免疫通过靶向CD8α+DCs（如CLEC9A配体修饰），促进交叉呈递，激活CD8+T细胞分化为CTL；同时负载TLR3激动剂poly(I:C）诱导Th1分化（产生IFN-γ），增强细胞免疫应答。在肿瘤模型中，靶向CD8α+DCs的纳米粒疫苗可诱导CTL浸润肿瘤组织，抑制肿瘤生长，有效率较传统疫苗提高60%以上。调控免疫细胞分化方向，优化免疫应答类型诱导免疫耐受在自身免疫病中，通过靶向淋巴结中的Treg（如修饰CCR4配体，促进Treg归巢），或负载免疫抑制分子（如IL-10、TGF-β），诱导抗原特异性Treg活化，抑制自身反应性T细胞，缓解炎症反应。例如，靶向淋巴结的多发性硬化症疫苗在动物模型中可诱导Treg扩增，抑制自身免疫反应，改善临床症状。促进免疫记忆形成，提供长期保护0504020301免疫记忆是疫苗保护力的核心，靶向淋巴结递送通过促进记忆T细胞和B细胞的形成与维持，提供长期保护。其机制包括：-延长抗原刺激时间：微环境响应型缓释纳米粒可在淋巴结中持续释放抗原（1-2周），提供持续的T细胞刺激信号，促进记忆T细胞（Tcm、Tem）分化；-增强Tfh-B细胞相互作用：靶向生发中心的纳米粒可促进Tfh与B细胞的相互作用，诱导记忆B细胞形成，长期定居于淋巴结，可在再次遇到抗原时快速活化产生抗体；-优化微环境：负载IL-7、IL-15等细胞因子的纳米粒可促进记忆T细胞的存活与自我更新，延长免疫记忆持续时间。研究表明，靶向淋巴结递送的mRNA疫苗在动物模型中可诱导抗体滴度维持>12个月，记忆T细胞数量较传统疫苗提高3-5倍，提供更持久的保护。04靶向淋巴结疫苗递送的关键技术路径与挑战靶向淋巴结疫苗递送的关键技术路径与挑战靶向淋巴结递送虽展现出巨大潜力，但仍面临递送系统设计、规模化生产、安全性评价等多方面挑战，需通过多学科交叉创新推动技术突破。关键递送系统与技术路径目前，靶向淋巴结疫苗递送的载体主要包括纳米粒、病毒载体、外泌体及水凝胶等，各有优缺点：关键递送系统与技术路径纳米粒系统-脂质纳米粒（lipidnanoparticles,LNPs）：mRNA疫苗的核心载体，通过可电离脂质、磷脂、胆固醇等成分形成纳米粒，保护mRNA免受降解，并通过被动靶向（粒径~100nm）引流至淋巴结。通过表面修饰PEG（聚乙二醇）延长循环时间，或修饰配体（如抗DEC-205抗体）实现主动靶向。例如，Moderna的新冠mRNA疫苗（mRNA-1273）利用LNPs递送，部分抗原通过淋巴管引流至淋巴结，诱导强效免疫应答，保护效力达94%。-高分子纳米粒：如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖等，具有生物可降解性、可调控释放速率等优点。通过表面修饰配体（如甘露糖、透明质酸）实现主动靶向，例如甘露糖修饰的PLGA纳米粒疫苗在临床前研究中可诱导强效CTL反应，适用于肿瘤疫苗。关键递送系统与技术路径纳米粒系统-无机纳米粒：如金纳米粒、介孔二氧化硅纳米粒，具有高载药量、易表面修饰等优点，但长期安全性仍需验证。例如，金纳米粒可通过表面修饰抗体靶向DCs，用于肿瘤抗原递送。关键递送系统与技术路径病毒载体系统如腺病毒、慢病毒、腺相关病毒（AAV）等，具有天然感染细胞的能力，可高效将抗原基因递送至淋巴结细胞。例如，腺病毒载体疫苗（如阿斯利康新冠疫苗）通过肌肉注射后，部分病毒颗粒经淋巴管引流至淋巴结，感染APCs，表达抗原蛋白，激活免疫应答。但病毒载体存在免疫原性强、可能整合基因组等安全隐患，需通过改造（如减毒、非复制型载体）提高安全性。关键递送系统与技术路径外泌体系统外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡（30-150nm），具有天然生物相容性、低免疫原性及靶向性，可作为抗原递送载体。例如，树突状细胞来源的外泌体表面高表达MHC分子、共刺激分子，可直接激活T细胞；通过工程化修饰外泌体表面表达靶向配体（如抗DEC-205抗体），可提高淋巴结靶向效率。外泌体疫苗在肿瘤模型中已显示出诱导强效免疫记忆的潜力，但规模化生产与纯化仍是挑战。关键递送系统与技术路径水凝胶系统水凝胶是三维亲水聚合物网络，可负载抗原及免疫刺激剂，通过皮下或黏膜注射后形成“抗原库”，缓慢释放抗原，经淋巴管引流至淋巴结。例如，透明质酸水凝胶可负载流感抗原，在注射部位持续释放抗原>2周，引流至淋巴结后诱导强效抗体应答，适用于长效疫苗。面临的挑战与解决方案递送效率与特异性的平衡纳米粒在体内循环过程中易被单核吞噬细胞系统（MPS）清除（>70%被肝脏、脾脏摄取），导致淋巴结靶向效率降低。解决方案包括：表面修饰PEG（“隐形效应”减少MPS识别）、优化粒径（10-200nm最佳）、调整表面电荷（接近电中性减少非特异性吸附）。此外，主动靶向配体的密度需优化，过高密度可能导致“受体饱和”反而降低靶向效率。面临的挑战与解决方案规模化生产与质量控制纳米粒疫苗的规模化生产面临批次一致性差、载药效率低、纯化难度大等问题。例如，LNPs的制备需控制粒径分布（PDI<0.2）、包封率（>90%），而微流控技术可实现纳米粒的连续化、精准化生产，提高批次一致性。此外，需建立标准化的质量控制体系（如粒径、Zeta电位、载药量、释放动力学）确保疫苗安全性。面临的挑战与解决方案长期安全性与免疫原性纳米粒载体（如PLGA、LNPs）可能引发炎症反应或细胞毒性；病毒载体存在插入突变风险；长期使用可能导致抗载体抗体产生，影响疫苗效力。解决方案包括：选择生物可降解材料（如PLGA在体内降解为乳酸和羟基乙酸，可代谢排出）、开发非病毒载体（如外泌体）、进行长期毒性研究（如6个月重复给药毒性试验）。面临的挑战与解决方案个体差异与递送策略优化不同个体的淋巴引流效率存在差异（如年龄、肥胖、疾病状态影响淋巴管结构与功能），导致靶向递送效率不一致。解决方案包括：结合影像学技术（如荧光成像、超声淋巴造影）评估个体淋巴引流情况，个性化设计递送方案（如调整注射部位、纳米粒粒径）；开发“智能响应”型递送系统，可根据个体微环境（如淋巴流速）自适应调整释放速率。05应用前景与案例分析：从传染病到肿瘤的跨越应用前景与案例分析：从传染病到肿瘤的跨越靶向淋巴结疫苗递送技术已在传染病预防、肿瘤免疫治疗、自身免疫病等领域展现出应用潜力，部分产品已进入临床或临床前验证阶段。传染病疫苗：快速、强效、长效的保护传染病疫苗是靶向淋巴结递送技术的首要应用方向，其核心目标是解决传统疫苗免疫原性不足、需多次接种的问题。-新冠mRNA疫苗：Moderna的mRNA-1273和辉瑞/BioNTech的BNT162b2均采用LNPs递送mRNA，编码S蛋白。LNPs粒径~100nm，可通过皮下注射后经淋巴管引流至淋巴结，被DCs摄取并表达S蛋白，激活强效体液免疫和细胞免疫。临床数据显示，两疫苗的保护效力均>90%，且在接种后6个月内仍能维持较高抗体滴度，显著优于传统灭活疫苗。-流感疫苗：传统流感疫苗需每年接种，且对变异株保护力有限。靶向淋巴结递送的流感疫苗（如甘露糖修饰的纳米粒疫苗）在动物模型中可诱导较传统疫苗高3-5倍的抗体滴度，并对H1N1、H3N2等多种亚型产生交叉保护，有望实现“通用型流感疫苗”。传染病疫苗：快速、强效、长效的保护-HIV疫苗：HIV的高突变率使得传统疫苗难以诱导广谱中和抗体（bNAbs）。靶向淋巴结递送系统可递送多种HIV抗原（如gp120、gp41），并通过TLR激动剂激活DCs，诱导bNAbs产生。例如，美国国立卫生研究院（NIH）开发的靶向淋巴结的HIV纳米粒疫苗在灵长类动物模型中可诱导广谱中和抗体，抑制病毒感染。肿瘤疫苗：激活机体自身免疫系统清除肿瘤肿瘤疫苗的核心是通过递送肿瘤相关抗原（TAA）或新抗原（neoantigen），激活CTL清除肿瘤细胞。靶向淋巴结递送通过增强抗原呈递效率，提高肿瘤疫苗的免疫原性。-个性化新抗原疫苗：基于患者肿瘤基因组测序鉴定的新抗原，通过LNPs或外泌体递送至淋巴结，激活新抗原特异性CTL。例如，德国BioNTech公司开发的个性化mRNA新抗原疫苗（BNT111）在黑色素瘤患者中可诱导新抗原特异性CTL，客观缓解率达33%。-DC疫苗：体外负载肿瘤抗原的DCs回输至患者，通过靶向淋巴结修饰提高DCs归巢效率，增强抗原呈递。例如，Sipuleucel-T（Provenge）是首个FDA批准的DC疫苗，用于前列腺癌治疗，通过靶向淋巴结提高DCs与T细胞的相互作用，延长患者生存期。肿瘤疫苗：激活机体自身免疫系统清除肿瘤-联合免疫检查点抑制剂：靶向淋巴结疫苗可诱导强效CTL浸润肿瘤，但肿瘤微环境中的免疫检查点（如PD-1/PD-L1）会抑制CTL活性。联合PD-1抑制剂可解除免疫抑制，发挥协同抗肿瘤作用。例如，靶向淋巴结的纳米粒疫苗联合PD-1抑制剂在黑色素瘤模型中可完全清除肿瘤，有效率较单药提高50%。自身免疫病疫苗：诱导免疫耐受，抑制过度免疫反应