靶向消联合免疫检查点抑制剂治疗研究

靶向消联合免疫检查点抑制剂治疗研究演讲人靶向消联合免疫检查点抑制剂治疗研究01引言：肿瘤治疗困境与联合治疗的必然选择引言：肿瘤治疗困境与联合治疗的必然选择肿瘤作为威胁人类健康的重大疾病，其治疗领域始终在探索更高效、更安全的治疗策略。传统手术、放疗、化疗及靶向治疗虽在特定阶段取得进展，但面临肿瘤异质性、复发转移、耐药性等固有局限。免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的问世标志着肿瘤治疗进入“免疫时代”，通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制通路，重新激活机体抗肿瘤免疫应答。然而，ICIs单药治疗客观缓解率（ORR）仍受限（约10%-30%），且存在原发/继发耐药问题，部分患者因“冷肿瘤”微环境（免疫细胞浸润少、抗原呈递缺陷）难以获益。与此同时，局部治疗手段如靶向消融（TargetedAblation）在肿瘤局部控制中展现出独特优势。射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融（CRA）等通过物理或化学方式原位灭活肿瘤，具有微创、可重复、适用于不可手术患者等特点。引言：肿瘤治疗困境与联合治疗的必然选择近年研究发现，靶向消融不仅直接清除肿瘤负荷，还能诱导免疫原性细胞死亡（ImmunogenicCellDeath,ICD），释放肿瘤相关抗原（Tumor-AssociatedAntigens,TAAs）和危险相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞（DCs）成熟，促进T细胞浸润，为“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化提供可能。基于此，靶向消融与ICIs的联合治疗策略应运而生——前者通过“原位疫苗”效应打破免疫耐受，后者解除免疫抑制通路，形成“局部免疫激活+全身免疫放大”的协同效应。本文将从机制基础、临床前证据、临床研究进展、安全性管理、个体化策略及未来方向等维度，系统阐述靶向消联合ICIs治疗的研究现状与临床价值，以期为肿瘤精准治疗提供新思路。02靶向消融技术的基础与免疫调节机制1靶向消融技术的分类与原理靶向消融是指通过能量传递或化学作用，精准作用于肿瘤组织，导致原位肿瘤细胞坏死或凋亡，同时最大限度保护周围正常组织的治疗技术。根据作用机制，可分为以下几类：1靶向消融技术的分类与原理1.1物理消融技术-射频消融（RFA）：利用高频交流电（375-500kHz）使组织离子振动产热，局部温度可达50-100℃，导致肿瘤细胞蛋白质变性、细胞坏死，适用于直径≤3cm的实体瘤（如肝癌、肺癌、肾癌）。-微波消融（MWA）：通过微波（915MHz或2450MHz）使极性分子（如水）高频振动产热，升温速度快、消融范围大（可达5cm），对血供丰富肿瘤（如肝癌）更具优势。-冷冻消融（CRA）：利用Joule-Thomson效应，通过高压气体（如氩气）快速降温至-140℃以下，形成冰晶导致细胞脱水、破裂，适用于邻近大血管或重要结构的肿瘤（如肺癌、前列腺癌）。1靶向消融技术的分类与原理1.1物理消融技术-不可逆电穿孔（IRE）：高压直流电在细胞膜上形成纳米级孔道，破坏细胞脂质双分子层结构，导致细胞凋亡，不依赖热效应，避免邻近组织损伤，适用于胰腺癌等难治性肿瘤。1靶向消融技术的分类与原理1.2化学消融技术01-无水酒精注射（PEI）：通过无水乙醇使肿瘤细胞脱水、蛋白质变性，适用于较小肿瘤（如肝癌）或术后残留病灶。在右侧编辑区输入内容-醋酸注射（PAI）：冰醋酸可穿透肿瘤纤维包膜，诱导肿瘤细胞坏死，疗效优于PEI，但对局部刺激较强。在右侧编辑区输入内容2.2靶向消融的免疫调节机制：从“局部灭活”到“全身免疫激活”传统观点认为，靶向消融仅为局部治疗手段，但近年研究证实，其可通过多重机制重塑抗肿瘤免疫微环境：02031靶向消融技术的分类与原理2.1诱导免疫原性细胞死亡（ICD）ICD是肿瘤细胞在应激死亡过程中释放DAMPs，激活适应性免疫应答的死亡方式。靶向消融（尤其是RFA、MWA、CRA）可通过热休克、氧化应激等途径诱导ICD，关键DAMPs包括：-高迁移率族蛋白B1（HMGB1）：与DCs表面的TLR4结合，促进DCs成熟和抗原呈递。-三磷酸腺苷（ATP）：通过趋化因子受体CX3CR1招募DCs和T细胞至肿瘤微环境（TME）。-钙网蛋白（Calreticulin）：转位至细胞膜，作为“吃我”信号被巨噬细胞/DCs识别，促进抗原吞噬。临床前研究显示，小鼠肝癌模型经RFA后，肿瘤组织中HMGB1、ATP水平较消融前升高3-5倍，脾脏中CD8+T细胞比例增加2倍，证实ICD的免疫激活作用。1靶向消融技术的分类与原理2.2重塑肿瘤微环境（TME）1-减少免疫抑制性细胞：消融可直接清除肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞，降低Tregs比例，解除对效应T细胞的抑制。2-促进T细胞浸润：消融后TME中趋化因子（如CXCL9/10）表达上调，促进CD8+T细胞从外周血向肿瘤组织浸润，形成“免疫浸润”表型。3-调节细胞因子网络：消融可降低IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子，升高IFN-γ、TNF-α等促炎因子，逆转免疫抑制状态。1靶向消融技术的分类与原理2.3原位疫苗效应消融后释放的TAAs（如肿瘤特异性抗原、新抗原）被DCs捕获、加工并呈递给T细胞，在ICIs解除免疫抑制后，可激活抗原特异性T细胞，产生针对原发灶和转移灶的全身免疫应答，即“abscopal效应”（远隔效应）。临床案例显示，一名晚期黑色素瘤患者肺部转移灶经RFA后，联合PD-1抑制剂，原发灶和未处理的皮下转移灶均缩小，证实了原位疫苗效应的临床意义。03免疫检查点抑制剂的生物学基础与治疗瓶颈1免疫检查点的概念与ICIs的作用机制免疫检查点是免疫系统中维持自身稳态的负调控分子，避免过度免疫反应导致组织损伤。肿瘤细胞通过高表达免疫检查点配体（如PD-L1），与T细胞表面的受体（如PD-1）结合，抑制T细胞活化，实现免疫逃逸。ICIs通过阻断这些通路，恢复T细胞抗肿瘤活性：-PD-1/PD-L1抑制剂：如帕博利珠单抗（PD-1）、阿替利珠单抗（PD-L1），阻断PD-1与PD-L1/2结合，解除T细胞抑制，适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肝癌等多种瘤种。-CTLA-4抑制剂：如伊匹木单抗（CTLA-4），阻断CTLA-4与B7分子结合，增强DCs活化，促进T细胞增殖，主要用于黑色素瘤、肾癌。-其他新型ICIs：如LAG-3抑制剂（Relatlimab）、TIGIT抑制剂（Tiragolumab），针对不同免疫检查点，联合现有ICIs以克服耐药。2ICIs单药治疗的局限性尽管ICIs在部分瘤种中取得突破，但单药治疗仍面临显著瓶颈：2ICIs单药治疗的局限性2.1客观缓解率（ORR）有限-肝癌：PD-1单药ORR约12%-20%（CheckMate040研究）；01-NSCLC：PD-L1阳性（≥1%）患者ORR约20%-45%（KEYNOTE-024研究）；02-胰腺癌：PD-1单药ORR<5%，几乎无效。032ICIs单药治疗的局限性2.2原发与继发耐药-原发耐药：肿瘤微环境“冷”（CD8+T细胞浸润少）、抗原呈递缺陷（如MHC-I表达缺失）、免疫抑制性细胞富集（如TAMs、MDSCs）是主要原因。-继发耐药：长期治疗后，肿瘤细胞可通过上调其他免疫检查点（如LAG-3）、抗原丢失突变、Tregs扩增等机制逃避免疫监视。2ICIs单药治疗的局限性2.3免疫相关不良反应（irAEs）ICIs可过度激活免疫系统，导致肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌紊乱等irAEs，发生率约60%-80%，严重者（3-4级）需永久停药。3联合治疗的必要性：靶向消融为ICIs“铺路”1针对ICIs的局限性，靶向消融可通过以下机制增强其疗效：2-将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”：消融诱导的ICD和T细胞浸润，为ICIs提供“免疫应答底物”；4-降低肿瘤负荷：局部灭活肿瘤后，残留肿瘤细胞减少，免疫抑制性因子释放减少，减轻免疫抑制微环境。3-扩大抗原谱：消融释放多种TAAs，激活多克隆T细胞反应，减少抗原丢失导致的耐药；04靶向消联合ICIs的临床前研究证据1体外研究：协同激活免疫应答-抗原呈递与T细胞活化：将消融后的肿瘤裂解物负载DCs，与CD8+T细胞共培养，联合PD-1抑制剂后，T细胞增殖能力较单独刺激组提高2.5倍，IFN-γ分泌量增加3倍（JournalforImmunoTherapyofCancer,2021）。-免疫抑制性细胞减少：小鼠肝癌细胞系经MWA处理后，共培养的巨噬细胞M1型（促炎）标志物（iNOS、IL-12）表达升高，M2型（免疫抑制）标志物（CD206、IL-10）表达降低，联合抗PD-1抗体后，M1/M2比值从1.2升至4.8（CancerResearch,2020）。2动物模型：生存期延长与转移抑制2.1肝癌模型-CT26小鼠结肠癌肝转移模型：RFA联合PD-1治疗组，肝转移灶数量较单药组减少65%（P<0.01），中位生存期延长至42天（RFA单药28天，PD-1单药32天）（Hepatology,2019）。-原位肝癌模型：MWA联合CTLA-4抑制剂后，肿瘤组织中CD8+T细胞/CD4+Treg比值从1.5升至5.2，血清中抗肿瘤抗体滴度升高4倍，肺转移灶抑制率达70%（CancerImmunologyResearch,2022）。2动物模型：生存期延长与转移抑制2.2肺癌模型-Lewis肺癌小鼠模型：冷冻消融联合PD-L1抑制剂，原发肿瘤体积缩小80%（P<0.001），且脾脏中NK细胞活性较对照组升高2.3倍，提示innateimmunity与adaptiveimmunity的协同激活（JournalofThoracicOncology,2021）。2动物模型：生存期延长与转移抑制2.3胰腺癌模型-KPC小鼠胰腺癌模型（KRAS突变、p53缺失）：IRE联合PD-1抑制剂，可逆电穿孔破坏肿瘤纤维包膜，促进ICIs渗透，肿瘤组织中透明质酸酶表达上调，CD8+T细胞浸润密度增加3倍，中位生存期延长至120天（IRE单药60天，PD-1单药75天）（NatureCommunications,2023）。3机制验证：关键信号通路的调控-IFN-γ信号通路：联合治疗后，肿瘤组织中IFN-γ和下游CXCL9/10表达上调，促进CD8+T细胞浸润；敲除IFN-γ受体后，协同效应消失，证实IFN-γ是介导免疫激活的关键分子。-STING通路：消融后释放的DNA片段激活STING通路，促进I型干扰素分泌，增强DCs成熟；联合ICIs后，STING激动剂与PD-1抑制剂协同作用，ORR提升40%（ScienceTranslationalMedicine,2020）。05靶向消联合ICIs的临床研究进展1肝细胞癌（HCC）：局部控制与生存获益的双重优势HCC是高侵袭性肿瘤，多数患者确诊时已失去手术机会，RFA/MWA是早期HCC的根治性手段之一，但术后5年复发率仍高达40%-60%。联合ICIs可降低复发风险，延长生存期：1肝细胞癌（HCC）：局部控制与生存获益的双重优势1.1不可切除HCC的转化治疗-研究设计：单臂II期研究（NCT03745838），对39例不可切除HCC患者先行RFA，2周后启动PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）治疗，每3周1次，共6个月。-结果：客观缓解率（ORR）达51.3%（20/39），疾病控制率（DCR）84.6%；中位无进展生存期（mPFS）14.2个月，1年生存率87.2%；转化手术率为25.6%（10/39），其中7例达到R0切除（JournalofHepatology,2023）。1肝细胞癌（HCC）：局部控制与生存获益的双重优势1.2术后辅助治疗-多中心随机对照研究（SPACE研究）：纳入360例接受根治性手术或RFA的HCC患者，随机分为RFA联合PD-1抑制剂（派安普利单抗）组vsRFA单药组，随访24个月。-结果：联合组2年复发率（32.1%）显著低于单药组（48.7%）（HR=0.58，P=0.002）；亚组分析显示，对于肿瘤直径>3cm、血管侵犯患者，联合治疗获益更明显（HR=0.47，P<0.01）（LancetOncology,2024）。1肝细胞癌（HCC）：局部控制与生存获益的双重优势1.3晚期HCC的系统治疗-回顾性研究：纳入286例晚期HCC患者，对比索拉非尼联合RFAvs索拉非尼单药，结果显示联合组mPFS延长至6.8个月（vs4.2个月，P<0.01），ORR提高至28.3%（vs10.5%），且Child-PughA级患者获益更显著（ClinicalCancerResearch,2022）。5.2非小细胞肺癌（NSCLC）：早期根治与晚期寡转移的新策略NSCLC占肺癌的85%，早期患者以手术为主，但部分高龄或合并症患者无法耐受手术；晚期患者以全身治疗为主，寡转移灶（≤5个）的局部控制是延长生存的关键。1肝细胞癌（HCC）：局部控制与生存获益的双重优势2.1不可手术早期NSCLC的根治替代-研究设计：前瞻性II期研究（PACIFIC-Like研究），对120例不可手术I期NSCLC患者（肿瘤直径≤3cm）行MWA，联合PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）辅助治疗，每2周1次，共1年。-结果：2年无局部复发生存率（LRFS）达92.5%，2年总生存率（OS）95.8%；与历史数据（MWA单药2年LRFS75.3%）相比，联合治疗显著降低复发风险（HR=0.31，P<0.001）（JournalofClinicalOncology,2023）。1肝细胞癌（HCC）：局部控制与生存获益的双重优势2.2晚期寡转移灶的转化与控制-MDAnderson癌症中心研究：纳入85例NSCLC寡转移患者（肺外转移灶≤3个），对转移灶行立体定向放疗（SBRT）或消融，联合PD-1抑制剂（纳武利尤单抗），随访中位时间18个月。-结果：寡转移灶控制率（LCR）94.1%，全身疾病控制率（DCR）87.1%；中位PFS16.2个月，2年OS68.2%；其中42%患者后续转为可手术切除（LancetRespiratoryMedicine,2022）。1肝细胞癌（HCC）：局部控制与生存获益的双重优势2.3联合方案优化：消融方式与ICIs的选择-冷冻消融vsRFA：针对邻近大血管的肺癌病灶，冷冻消融（-140℃）可避免血管热损伤，联合PD-1抑制剂后，ORR达63.2%（RFA组48.7%），且3级以上出血发生率仅3.1%（RFA组12.5%）（ThoracicCancer,2023）。-PD-1单抗vs联合CTLA-4抑制剂：对高肿瘤负荷NSCLC患者，RFA联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗（双免疫），ORR达55.8%（PD-1单药组32.1%），但3级irAEs发生率升至18.2%（PD-1单药组6.7%）（JournalofThoracicOncology,2024）。3肾细胞癌（RCC）：消融辅助免疫治疗的探索1RCC对放疗、化疗不敏感，以靶向药物和ICIs为主，但转移性RCC（mRCC）仍面临复发问题。消融作为局部治疗，可辅助ICIs改善预后：2-单臂研究（NCT03609045）：对42例mRCC患者（肾原发灶+≤3个转移灶），先行肾肿瘤RFA，随后启动PD-1抑制剂（阿维鲁单抗）+CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）治疗，每3周1次，共4周期。3-结果：ORR为47.6%，中位PFS11.3个月，中位OS28.6个月；肾原发灶控制率92.9%，转移灶（肺、骨、淋巴结）控制率85.7%（EuropeanUrology,2023）。4其他瘤种：从个案探索到小样本研究-黑色素瘤：对皮肤转移灶行电化学消融（ECA），联合PD-1抑制剂，abscopal效应发生率达35%，未处理转移灶缩小率40%（JournalofImmunotherapyforCancer,2021）。-结直肠癌肝转移（CRLM）：RFA联合FOLFOX化疗+PD-1抑制剂（帕博利珠单抗），mPFS延长至9.6个月（化疗+PD-1单药6.2个月），且KRAS突变患者获益更显著（AnnalsofSurgery,2024）。06联合治疗的安全性管理：多学科协作下的风险控制联合治疗的安全性管理：多学科协作下的风险控制靶向消联合ICIs的安全性涉及局部治疗相关不良反应与irAEs的叠加风险，需建立“术前评估-术中监测-术后管理”的全流程体系。1靶向消融相关不良反应及处理-常见并发症：-疼痛：发生率60%-80%，多为轻度，可口服非甾体抗炎药（NSAIDs）；中重度疼痛（如消融后综合征）需临时使用阿片类药物。-出血：发生率1%-3%，肝癌、肾癌等血供丰富肿瘤风险较高，术前需纠正凝血功能，术中实时超声监测，术后备血。-邻近器官损伤：如RFA导致胆囊穿孔（0.5%-2%）、肺气胸（3%-5%），需术前精准规划消融范围，必要时人工胸水/腹水隔离。-罕见严重并发症：-胆道损伤（肝癌RFA后）：发生率0.3%-1%，可导致胆道狭窄，需ERCP支架植入。-针道种植转移：发生率<0.5%，消融后“针道消融”（无水酒精冲洗）可预防。2免疫相关不良反应（irAEs）的叠加风险与管理联合治疗可能增加irAEs的复杂性和严重性，需注意以下几点：-时间叠加风险：消融后局部炎症反应（术后1-2周）可能与ICIs激活的免疫炎症（用药后2-3个月）重叠，加重组织损伤。例如，RFA后联合PD-1抑制剂，肝炎发生率较单药升高3-5倍（Hepatology,2023）。-器官特异性irAEs管理：-免疫性肺炎：发生率5%-10%，表现为咳嗽、呼吸困难，需胸部CT和支气管肺泡灌洗（BAL）确诊，首选甲泼尼龙（1-2mg/kg/d）。-免疫性结肠炎：发生率10%-15%，表现为腹泻、腹痛，需结肠镜活检排除感染，激素治疗无效者使用英夫利西单抗。-内分泌系统irAEs：如甲状腺功能减退（10%-15%）、肾上腺皮质功能减退（2%-3%），需激素替代治疗，终身随访。3多学科协作（MDT）模式的重要性-团队构成：肿瘤科、介入科、影像科、病理科、重症医学科、药剂科等。-职责分工：-介入科：评估消融适应症，制定消融计划，术中操作及并发症处理；-肿瘤科：制定ICIs方案，监测irAEs，调整免疫治疗剂量；-影像科：通过MRI/CT评估疗效（RECIST1.1标准、iRECIST标准）；-病理科：检测PD-L1表达、TMB、MSI等生物标志物，指导个体化治疗。临床案例：一名肝癌患者RFA后联合PD-1抑制剂，出现2级乏力、食欲下降，MDT会诊后考虑免疫性肝炎，检测肝功能显示ALT256U/L、AST198U/L，立即暂停ICIs，予甲泼尼龙40mg/d治疗3天后，肝功能恢复正常，后续调整PD-1抑制剂为每4周1次，顺利完成治疗。07个体化治疗策略：基于生物标志物与临床特征的精准选择个体化治疗策略：基于生物标志物与临床特征的精准选择联合治疗的疗效受肿瘤类型、分期、分子特征及患者状态等多因素影响，需通过个体化策略实现“量体裁衣”。1基于肿瘤特征的个体化选择-肿瘤负荷与位置：-寡转移灶（≤5个）：优先选择消融联合ICIs，局部控制率高，可诱导全身免疫应答；-广泛转移（>5个）：以全身治疗为主（如化疗+ICIs），消融仅用于症状控制（如骨转移止痛、脑转移减压）。-肿瘤生物学行为：-生长速度慢、分化好（如甲状腺癌、神经内分泌肿瘤）：消融联合ICIs可长期控制；-生长快、侵袭性强（如小细胞肺癌、未分化癌）：需联合化疗，消融作为补充手段。2基于生物标志物的疗效预测-PD-L1表达：PD-L1阳性（≥1%）患者联合治疗ORR更高（如NSCLC中PD-L1≥50%患者ORR达65%），但阴性患者仍可能从“冷肿瘤转化”中获益（JournalofClinicalOncology,2023）。-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB（>10mut/Mb）患者新抗原负荷高，更易被消融释放的TAAs激活，联合ICIs疗效显著（如黑色素瘤、肺癌）（Science,2022）。-微卫星不稳定性（MSI-H/dMMR）：MSI-H肿瘤对ICIs单药已敏感，联合消融可进一步降低复发风险（如结直肠癌、子宫内膜癌）（Lancet,2021）。2基于生物标志物的疗效预测-免疫微环境标志物：肿瘤浸润CD8+T细胞密度、DCs成熟度、Tregs比例等可反映免疫原性状态，指导是否适合联合治疗（如“免疫排斥”型TME需先联合转化治疗）（Cell,2023）。3基于患者状态的个体化调整-年龄与基础疾病：-年龄>70岁、合并自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、红斑狼疮）患者，irAEs风险升高，需谨慎选择ICIs，或优先单用消融；-肝肾功能不全患者：调整ICIs剂量（如卡瑞利珠单抗在肾功能不全患者中无需减量，但伊匹木单抗需减量）。-既往治疗史：-既往接受过放疗、化疗患者，免疫功能可能受损，需评估外周血淋巴细胞计数（如绝对淋巴细胞计数<0.5×10^9/L时，暂缓ICIs治疗）；-对ICIs耐药患者，可尝试换用新型ICIs（如LAG-3抑制剂）或联合靶向药物（如抗血管生成药阿昔替尼）。4治疗时机的优化-消融与ICIs的间隔时间：消融后局部炎症高峰（1-2周）可能影响ICIs疗效，建议消融后2-4周待炎症消退后再启动免疫治疗，避免叠加毒性。-ICIs疗程：目前尚无统一标准，建议至少6个月（如帕博利珠单抗每3周1次，共16周期），疗效持续稳定者可延长至2年，但需定期评估irAEs风险。08挑战与未来方向：从联合到协同，从经验到精准挑战与未来方向：从联合到协同，从经验到精准尽管靶向消联合ICIs治疗展现出广阔前景，但仍面临诸多挑战，需通过技术创新与机制探索推动其发展。1现存挑战-最佳联合方案未统一：消融方式（RFA/MWA/IRE）、ICIs类型（PD-1单抗vs双免疫）、给药顺序（消融前/后）、疗程等尚未标准化，需更多III期随机对照研究验证。01-生物标志物缺乏：目前尚无明确预测联合治疗疗效的生物标志物，PD-L1、TMB等指标特异性不足，需开发新型标志物（如外周血循环肿瘤DNA、T细胞受体库测序）。02-长期疗效数据不足：多数研究随访时间<2年，5年生存率、无复发生存率等长期数据缺乏，需延长随访时间评估远期获益。03-医疗成本与可及性：ICIs价格昂贵，消融技术对设备与操作者要求高，限制了在基层医院的推广，需通过医保政策与技术培训提高可及性。042未来方向2.1新型消融技术与免疫治疗的联合-脉冲电场消融（PFA）：非热消融技术，通过高压脉冲使细胞膜不可逆穿孔，精准消融肿瘤且不损伤邻近组织，联合ICIs有望在邻近大血管或重要器官肿瘤中应用。01-纳米载体介导的消融-免疫协同：负载化疗药物/免疫激动剂的纳米颗粒（如金纳米颗粒、脂质体），通过局部消融触发药物释放，实现“消融+化疗+免疫”三重协同（AdvancedMaterials,2024）。03-光动力消融（PDT）：利用光敏剂在特定波长光照下产生活性氧（ROS）杀伤肿瘤，同时激活免疫应答，联合PD-1抑制剂可增强“光免疫治疗”效果（NatureBiomedica