靶向肿瘤糖代谢的联合治疗策略

靶向肿瘤糖代谢的联合治疗策略演讲人01靶向肿瘤糖代谢的联合治疗策略02引言：肿瘤糖代谢异常的临床意义与研究背景03肿瘤糖代谢的生物学基础：从瓦博格效应到代谢网络重编程04靶向肿瘤糖代谢的单药治疗瓶颈：为何需要联合策略？05靶向肿瘤糖代谢的联合治疗策略：机制与类型06临床转化挑战与未来方向07总结与展望目录01靶向肿瘤糖代谢的联合治疗策略02引言：肿瘤糖代谢异常的临床意义与研究背景引言：肿瘤糖代谢异常的临床意义与研究背景在肿瘤学研究领域，代谢重编程已成为肿瘤细胞区别于正常细胞的十大特征之一。其中，糖代谢异常作为代谢重编程的核心表现，不仅为肿瘤细胞提供快速增殖所需的能量和生物合成前体，更通过重塑肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）参与免疫逃逸、血管生成及转移等关键过程。自20世纪20年代OttoWarburg首次发现肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先进行糖酵解（即“瓦博格效应”，WarburgEffect）以来，肿瘤糖代谢的调控机制逐渐成为抗肿瘤治疗的重要靶点。作为一名长期致力于肿瘤代谢机制与治疗策略研究的临床转化工作者，我在实验室的细胞培养皿前、在临床前动物模型的观察中、在与多学科团队讨论病例时，深刻体会到肿瘤糖代谢网络的复杂性与动态性。单一靶向糖代谢关键节点的药物往往面临疗效有限、易产生耐药等问题，这促使我们思考：如何通过联合治疗策略，多维度、多层次地干预肿瘤糖代谢网络，引言：肿瘤糖代谢异常的临床意义与研究背景从而突破单药治疗的瓶颈？本文将从肿瘤糖代谢的生物学基础、单药治疗的局限性出发，系统阐述靶向肿瘤糖代谢的联合治疗策略及其机制，并探讨临床转化中的挑战与未来方向，以期为肿瘤治疗提供新的思路与视角。03肿瘤糖代谢的生物学基础：从瓦博格效应到代谢网络重编程瓦博格效应的机制与意义瓦博格效应的核心表现为肿瘤细胞即使在氧气充足条件下，也倾向于将葡萄糖通过糖酵解途径分解为乳酸，而非通过氧化磷酸化（OxidativePhosphorylation,OXPHOS）完全氧化分解。这一现象并非肿瘤细胞的“缺陷”，而是其适应快速增殖需求的“适应性选择”。从分子机制来看，瓦博格效应受多重信号通路调控：1.致癌信号通路的激活：MYC、RAS、PI3K/AKT/mTOR等经典致癌信号通路可通过上调葡萄糖转运体（如GLUT1）和糖酵解关键酶（如己糖激酶2、磷酸果糖激酶-1、乳酸脱氢酶A）的表达，促进糖酵解通量。例如，MYC可直接结合HK2基因启动子，增强其转录活性；PI3K/AKT/mTOR通路则通过激活HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）进一步促进糖酵解酶的表达。瓦博格效应的机制与意义2.线粒体功能重塑：肿瘤细胞中线粒体DNA突变、电子传递链复合体活性降低或结构异常，导致OXPHOS效率下降，迫使细胞依赖糖酵解供能。此外，线粒体丙酮酸载体（MPC）的表达下调可减少丙酮酸进入线粒体，促进丙酮酸转化为乳酸，进一步强化瓦博格效应。3.表观遗传调控：DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传机制参与糖代谢基因的调控。例如，LDHA基因启动子的低甲基化可增强其表达，促进乳酸生成；HIF-1α的稳定性受组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控，HDAC抑制剂可通过抑制HIF-1α表达，瓦博格效应的机制与意义间接抑制糖酵解。瓦博格效应的生物学意义远超能量供应：糖酵解中间产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）可为核酸、脂质、氨基酸的生物合成提供前体；乳酸的积累不仅酸化TME，抑制免疫细胞功能，还可作为信号分子促进肿瘤血管生成和转移；此外，糖酵解产生的NADPH维持细胞氧化还原平衡，抵抗化疗药物诱导的氧化应激。肿瘤糖代谢的异质性与动态性肿瘤并非均质性的细胞群体，其内部存在显著的代谢异质性，表现为不同肿瘤细胞亚群对糖代谢依赖程度的差异。例如，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）可能更依赖OXPHOS或脂肪酸氧化，而对糖酵解抑制剂相对不敏感；而处于增殖状态的肿瘤细胞则高度依赖糖酵解。这种异质性导致单一糖代谢靶向药物难以清除所有肿瘤细胞。此外，肿瘤糖代谢具有动态可塑性，会随着肿瘤发展阶段、治疗压力及微环境变化（如缺氧、营养缺乏）而发生适应性调整。例如，在糖酵解被抑制时，肿瘤细胞可能通过上调谷氨酰胺代谢、脂肪酸氧化或自噬等途径补偿能量和物质需求，从而产生耐药性。这种“代谢逃逸”现象是联合治疗策略的重要理论基础。肿瘤微环境中的代谢互作肿瘤细胞并非孤立存在，其与TME中的免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等通过代谢产物和信号分子发生复杂互作，共同维持肿瘤生长。1.肿瘤细胞与免疫细胞的代谢竞争：肿瘤细胞高表达GLUT1，大量摄取葡萄糖，导致TME中葡萄糖浓度降低，T细胞因“糖饥饿”而功能受损；同时，乳酸积累抑制T细胞增殖和IFN-γ分泌，促进调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润，形成免疫抑制微环境。2.癌相关成纤维细胞（CAFs）的代谢支持：CAFs可通过有氧糖酵解产生大量乳酸和酮体，通过单羧酸转运体（MCTs）转运至肿瘤细胞，为其提供能量和碳源，这一过程被称为“代谢共生”（MetabolicSymbiosis）。肿瘤微环境中的代谢互作3.免疫细胞的代谢重编程：M1型巨噬细胞依赖糖酵解和ARG1途径发挥抗肿瘤作用；M2型巨噬细胞则主要依赖OXPHOS和脂肪酸氧化，促进肿瘤免疫逃逸。T细胞激活后需从OXPHOS转向糖酵解，而耗竭性T细胞（TiredTcells）则表现为代谢紊乱，OXPHOS和糖酵解均受损。理解TME中的代谢互作，为靶向肿瘤糖代谢的联合治疗提供了重要启示：不仅要抑制肿瘤细胞的自身代谢，还需打破肿瘤细胞与基质细胞的代谢共生，逆转免疫抑制微环境。04靶向肿瘤糖代谢的单药治疗瓶颈：为何需要联合策略？靶向肿瘤糖代谢的单药治疗瓶颈：为何需要联合策略？尽管靶向肿瘤糖代谢的药物在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，但单药治疗在临床试验中往往疗效有限，甚至失败。这种“实验室与临床的鸿沟”背后，单药治疗的固有局限性不容忽视。代偿性代谢途径的激活肿瘤细胞的代谢网络具有高度冗余性，当单一代谢途径被抑制时，细胞会激活代偿途径以维持生存和增殖。例如：-糖酵解抑制后的谷氨酰胺代谢代偿：HK2抑制剂（如2-DG）可抑制糖酵解第一步，但肿瘤细胞会通过上调谷氨酰胺酶（GLS）和谷氨酰胺转运体（ASCT2），增加谷氨酰胺摄取，通过谷氨酰胺分解产生α-酮戊二酸（α-KG）进入三羧酸循环（TCA循环），补充TCA循环中间产物，维持OXPHOS和生物合成。-乳酸清除障碍后的丙酮酸羧化酶激活：LDHA抑制剂（如FX11）可减少乳酸生成，但部分肿瘤细胞会通过上调丙酮酸羧化酶（PC），将丙酮酸转化为草酰乙酸，补充TCA循环，避免能量危机。肿瘤代谢异质性导致的疗效差异如前所述，肿瘤内部存在代谢异质性，不同细胞亚群对代谢靶点的依赖程度不同。例如，靶向GLUT1的抑制剂可能清除高度依赖糖酵解的增殖细胞，但对依赖OXPHOS的CSCs无效，后者可能在治疗后重新引发肿瘤复发。此外，原发灶与转移灶的代谢特征也可能存在差异，导致同一药物在不同部位的疗效不同。肿瘤微环境的保护作用TME的物理和化学特性可削弱靶向药物的疗效。例如，肿瘤间质高压阻碍药物递送；酸性微环境（pH6.5-7.0）可导致弱碱性糖代谢抑制剂（如某些HK2抑制剂）质子化，降低细胞膜通透性；此外，TME中的免疫抑制细胞可通过分泌细胞因子（如IL-10、TGF-β）上调肿瘤细胞的抗氧化防御，抵消代谢靶向药物诱导的氧化应激。正常组织的代谢毒性糖代谢并非肿瘤细胞独有，正常组织（如心肌、脑组织、红细胞）也高度依赖葡萄糖。靶向糖代谢的药物可能对这些正常组织产生毒性，例如HK2抑制剂可能影响心肌细胞的能量代谢，导致心功能不全；GLUT1抑制剂可能穿过血脑屏障，影响神经元功能。这种治疗窗口的狭窄限制了单药剂量的提升和疗效的发挥。基于上述局限性，单一靶向糖代谢的治疗策略难以实现对肿瘤的彻底清除。联合治疗通过多靶点、多途径协同作用，可克服代偿激活、减少异质性影响、逆转免疫抑制、降低正常组织毒性，从而提高疗效。05靶向肿瘤糖代谢的联合治疗策略：机制与类型靶向肿瘤糖代谢的联合治疗策略：机制与类型联合治疗策略的设计需基于对肿瘤糖代谢网络及TME的深刻理解，通过“阻断+补偿”“靶向肿瘤+靶向微环境”“代谢+免疫/化疗/放疗”等多维协同，实现疗效最大化。以下从不同作用机制出发，系统阐述联合治疗的主要类型。靶向糖代谢+常规化疗/放疗：协同增敏作用化疗和放疗是肿瘤治疗的基石，但其疗效常受肿瘤细胞耐药和DNA损伤修复能力的影响。靶向糖代谢药物可通过调节能量代谢和氧化还原平衡，增敏化疗/放疗。1.化疗增敏机制：-抑制DNA修复：糖酵解产物NADPH是DNA修复酶（如PARP、DNA依赖性蛋白激酶）的重要辅因子，HK2抑制剂（如2-DG）可通过降低NADPH水平，抑制DNA修复，增强铂类药物、拓扑异构酶抑制剂等化疗药物的疗效。例如，临床前研究表明，2-DG联合顺铂可显著提高非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的凋亡率，其机制与2-DG抑制顺铂诱导的NADPH依赖性DNA修复相关。靶向糖代谢+常规化疗/放疗：协同增敏作用-逆转多药耐药（MDR）：肿瘤细胞可通过上调P-糖蛋白（P-gp）等药物外排泵减少细胞内药物浓度。糖酵解抑制剂可通过降低ATP水平，抑制P-gp的泵出功能，增加化疗药物在细胞内的蓄积。例如，PFKFB3抑制剂（如PFK158）可通过减少ATP生成，逆转卵巢癌细胞对紫杉醇的耐药性。2.放疗增敏机制：-抑制辐射诱导的糖酵解增强：电离辐射可激活HIF-1α信号，促进GLUT1和HK2表达，增强肿瘤细胞糖酵解，促进DNA修复和存活。糖酵解抑制剂可阻断这一代偿途径，增强放疗的细胞毒性。例如，临床前研究中，GLUT1抑制剂（如WZB117）联合X线照射可显著抑制宫颈癌细胞的增殖，其机制与抑制辐射诱导的HIF-1α/GLUT1通路相关。靶向糖代谢+常规化疗/放疗：协同增敏作用-增加氧化应激损伤：放疗主要通过产生活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞，而肿瘤细胞可通过糖酵解产生的NADPH清除ROS。糖酵解抑制剂可降低NADPH水平，削弱肿瘤细胞的抗氧化能力，增强放疗诱导的氧化应激损伤。临床案例启示：在一项针对晚期胰腺癌的临床试验中，研究者将2-DG与吉西他滨联合使用，结果显示患者的中位无进展生存期（mPFS）较单药吉西他滨延长了1.2个月，且安全性可控。这一初步证据支持了糖代谢靶向药物化疗增敏的临床潜力。靶向糖代谢+靶向治疗：阻断信号代谢交叉对话致癌信号通路与糖代谢网络存在密切的“交叉对话”，靶向信号通路与糖代谢的联合治疗可实现“双重打击”。1.PI3K/AKT/mTOR抑制剂+糖代谢抑制剂：PI3K/AKT/mTOR通路是调控糖代谢的上游核心信号，其激活可直接促进GLUT1、HK2、PFKFB3等糖酵解酶的表达。临床前研究表明，PI3K抑制剂（如Buparlisib）联合HK2抑制剂（2-DG）可协同抑制乳腺癌细胞的糖酵解和增殖，其机制与阻断AKT介导的HK2磷酸化稳定相关。2.MAPK通路抑制剂+糖代谢抑制剂：RAS/RAF/MEK/ERK通路可通过调控MYC和HIF-1α影响糖代谢。例如，MEK抑制剂（如Trametinib）可抑制ERK介导的GLUT1表达，联合LDHA抑制剂（如GSK2837808A）可显著抑制黑色素瘤细胞的生长，并延缓耐药产生。靶向糖代谢+靶向治疗：阻断信号代谢交叉对话3.酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+糖代谢抑制剂：以EGFR-TKI为例，非小细胞肺癌中EGFR突变可激活PI3K/AKT通路，促进糖酵解；而EGFR-TKI耐药常伴随糖代谢代偿性增强。临床前研究显示，奥希替尼联合GLUT1抑制剂（BAY-876）可克服EGFR-TKI耐药，其机制与抑制耐药细胞中GLUT1介导的糖酵解增强相关。关键挑战：信号通路抑制剂与糖代谢抑制剂的联合可能增加正常组织毒性，例如PI3K抑制剂可引起高血糖、皮疹等不良反应，需通过剂量优化和给药时序调整（如先给予信号通路抑制剂抑制代谢重编程，再给予糖代谢抑制剂）来平衡疗效与毒性。靶向糖代谢+免疫治疗：逆转免疫抑制微环境肿瘤糖代谢异常是免疫抑制微环境形成的重要驱动因素，靶向糖代谢与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合已成为当前研究热点。1.改善T细胞功能：-解除糖饥饿：GLUT1抑制剂可减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，增加TME中葡萄糖availability，促进T细胞糖酵解和活化。例如，临床前研究表明，抗PD-1抗体联合GLUT1抑制剂（WZB117）可显著增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量和IFN-γ分泌，抑制黑色素瘤生长。-减少乳酸抑制：LDHA抑制剂可降低乳酸积累，逆转乳酸介导的T细胞功能抑制和Tregs扩增。例如，FX11联合抗CTLA-4抗体可增强小鼠结肠癌模型的抗肿瘤免疫反应，其机制与降低TME乳酸水平和减少Tregs浸润相关。靶向糖代谢+免疫治疗：逆转免疫抑制微环境2.重塑巨噬细胞表型：-肿瘤细胞来源的乳酸可通过激活HIF-1α信号，促进巨噬细胞向M2型（促肿瘤型）极化。LDHA抑制剂或MCT4抑制剂（阻断乳酸外排）可减少乳酸积累，促进巨噬细胞向M1型（抗肿瘤型）极化，增强其对肿瘤细胞的吞噬能力。例如，临床前研究中，MCT4抑制剂（AZD3965）联合抗PD-1抗体可显著增加肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中M1型标志物（iNOS、CD86）的表达，抑制乳腺癌生长。3.增强树突状细胞（DC）功能：-葡萄糖缺乏可抑制DC的成熟和抗原提呈功能。GLUT1抑制剂或糖酵解抑制剂（如2-DG）可通过调节DC的代谢，促进其成熟和迁移至淋巴结，增强T细胞活化。例如，临床前研究表明，2-DG联合抗PD-L1抗体可增加DC的表面分子表达（如CD80、CD86），提高抗肿瘤免疫应答。靶向糖代谢+免疫治疗：逆转免疫抑制微环境临床进展：在一项Ib期临床试验中，研究者将PD-1抑制剂（Pembrolizumab）与GLUT1抑制剂（AZD3965）联合用于晚期实体瘤患者，初步结果显示，在可评估的患者中，客观缓解率（ORR）达到25%，且安全性可耐受。这一结果为糖代谢靶向药物与免疫治疗的联合提供了临床依据。靶向糖代谢+其他代谢途径靶向：协同阻断代谢网络肿瘤细胞的代谢网络具有高度冗余性，单一代谢途径抑制易被代偿，因此联合靶向不同代谢途径可协同阻断代谢流，提高疗效。1.糖酵解+谷氨酰胺代谢抑制剂：谷氨酰胺是肿瘤细胞在糖酵解受抑时的重要替代能源，可补充TCA循环中间产物。联合糖酵解抑制剂与谷氨酰胺酶抑制剂（如CB-839）可协同阻断能量和物质供应。例如，临床前研究表明，2-DG联合CB-839可显著抑制胰腺癌细胞的生长，其机制与导致TCA循环中间产物耗竭、ATP水平急剧下降相关。2.糖酵解+脂肪酸氧化（FAO）抑制剂：FAO是另一重要的能量供应途径，尤其在CSCs和MDSCs中发挥重要作用。糖酵解抑制剂（如PFK158）联合FAO抑制剂（如Etomoxir）可协同清除肿瘤细胞和免疫抑制细胞。例如，临床前研究中，该联合方案可显著减少肝癌模型中CSCs的比例，抑制肿瘤复发。靶向糖代谢+其他代谢途径靶向：协同阻断代谢网络3.糖酵解+自噬抑制剂：自噬是肿瘤细胞在代谢应激时的重要生存机制，可降解蛋白质和细胞器，提供氨基酸和脂肪酸等物质。糖酵解抑制剂可诱导代谢应激，激活自噬；自噬抑制剂（如氯喹）则可阻断这一代偿途径，增强细胞毒性。例如，2-DG联合氯喹可显著抑制胶质瘤细胞的增殖，诱导凋亡。优化策略：联合靶向不同代谢途径时，需明确代谢依赖的时序性和空间性。例如，在糖酵解被抑制后，谷氨酰胺代谢的激活通常在24-48小时内出现，因此两药给药间隔需控制在代偿激活前，以实现协同作用。靶向糖代谢+表观遗传调控：逆转代谢表观遗传重编程代谢产物不仅是能量来源，更是表观遗传修饰的底物，如乙酰辅酶A（组蛋白乙酰化）、S-腺苷甲硫氨酸（DNA甲基化）、α-酮戊二酸（组蛋白去甲基化）等。靶向糖代谢与表观遗传调控的联合，可从“源头”逆转肿瘤的恶性表型。1.糖酵解抑制剂+HDAC抑制剂：糖酵解产生的乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化的供体，糖酵解抑制剂可降低乙酰辅酶A水平，抑制组蛋白乙酰化；HDAC抑制剂则可增加组蛋白乙酰化，两者联合可产生“协同效应”。例如，2-DG联合伏立诺他（SAHA）可显著增加肺癌细胞组蛋白H3的乙酰化水平，抑制肿瘤生长。2.糖酵解抑制剂+DNA甲基化抑制剂：糖酵解中间产物6-磷酸葡萄糖是戊糖磷酸途径（PPP）的底物，可产生NADPH和核糖，支持DNA甲基化（通过提供S-腺苷甲硫氨酸）。糖酵解抑制剂（如2-DG）联合DNA甲基化抑制剂（如地西他滨）可协同抑制DNA甲基化，重新激活抑癌基因。例如，临床前研究表明，该联合方案可抑制肝癌细胞的增殖，诱导细胞周期arrest。靶向糖代谢+表观遗传调控：逆转代谢表观遗传重编程理论意义：代谢-表观遗传调控的联合揭示了“代谢-表观遗传-基因表达”轴在肿瘤发生中的作用，为联合治疗提供了新的理论基础。06临床转化挑战与未来方向临床转化挑战与未来方向尽管靶向肿瘤糖代谢的联合治疗策略在临床前研究中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战。克服这些挑战，需要基础研究、临床研究和转化医学的紧密协作。生物标志物的开发与优化联合治疗的成功依赖于对患者stratification（分层），即筛选最可能从联合治疗中获益的人群。开发可靠的生物标志物是精准治疗的关键。1.代谢特征标志物：通过代谢组学、PET-CT（以18F-FDG为示踪剂）等技术，检测肿瘤组织的糖代谢活性（如GLUT1表达、FDG摄取值）、乳酸水平、TCA循环中间产物等，评估肿瘤对糖代谢的依赖程度。例如，高FDG摄取的肿瘤可能更依赖糖酵解，更适合联合GLUT1抑制剂或糖酵解抑制剂。2.分子标志物：检测糖代谢相关基因（如HK2、LDHA、GLUT1）的表达或突变，以及上游信号通路（如PI3K/AKT、MYC）的激活状态，预测药物敏感性。例如，PI3K突变肿瘤可能对PI3K抑制剂联合糖代谢抑制剂更敏感。生物标志物的开发与优化3.微环境标志物：检测TME中免疫细胞浸润（如CD8+T细胞、Tregs）、乳酸浓度、pH值等，评估免疫抑制程度，预测免疫联合治疗的疗效。例如，高乳酸、低CD8+T细胞浸润的肿瘤可能更适合联合LDHA抑制剂和ICIs。技术挑战：代谢组学样本获取（如穿刺活检）的创伤性、动态监测的难度，以及标志物的标准化和验证，仍是当前亟待解决的问题。药物递送系统的优化靶向糖代谢的药物常面临肿瘤递送效率低、正常组织毒性高等问题。开发新型药物递送系统可提高疗效，降低毒性。1.纳米载体递送：利用纳米粒（如脂质体、高分子纳米粒）包裹糖代谢抑制剂和联合药物，通过EPR效应（增强渗透滞留效应）在肿瘤部位蓄积，提高药物浓度，减少全身毒性。例如，临床前研究中，GLUT1抑制剂和抗PD-1抗体的共装载纳米粒可显著提高肿瘤药物浓度，增强抗肿瘤效果，同时降低免疫相关不良反应。2.靶向递送系统：通过修饰纳米载体表面配体（如叶酸、肽段），靶向肿瘤细胞表面特异性受体（如叶酸受体、转铁蛋白受体），实现主动靶向递送。例如，叶酸修饰的脂质体包裹2-DG，可提高对叶酸受体阳性肿瘤细胞的摄取效率。药物递送系统的优化3.刺激响应性递送：开发对TME特异性刺激（如pH、ROS、酶）响应的智能递送系统，实现药物的定点释放。例如，pH响应性纳米粒在酸性TME中释放糖代谢抑制剂，可提高肿瘤部位药物浓度，减少对正常组织的损伤。毒副作用的管理1联合治疗的毒副作用管理是临床转化的关键环节。糖代谢靶向药物的毒性主要表现为：2-高血糖：GLUT1抑制剂或HK2抑制剂可能影响正常组织的葡萄糖摄取，导致血糖升高。需通过血糖监测、胰岛素干预或剂量调整来控制。3-神经毒性：脑组织高度依赖葡萄糖，某些糖代谢抑制剂可能穿过血脑屏障，影响神经元功能。需优化药物结构，降低血脑屏障通透性。4-免疫相关不良反应：联合免疫治疗可能引发免疫相关不良事件（如肺炎、结肠炎），需通过早期识别、激素治疗和免疫抑制剂干预来管理。5管理策略：通过剂量递增试验确定最大耐受剂量（MTD）；采用间歇给药方案，减少药物蓄积；开发组织选择性靶向药物，降低对正常组织的影响。耐药机制的深入研究与克服联合治疗仍可能面临耐药问题，需深入研究耐药机制，开发克服策略。1.新代谢代偿途径的激活：例如，糖酵解+谷氨代谢抑制剂联合后，肿瘤细胞可能通过上调脂肪酸氧化或PPP途径代偿。需通过代谢组学动态监测耐药前代谢变化，及时调整联合方案。2.肿瘤干细胞（CSCs）的富集：