晚期与转移性前列腺癌诊断、治疗与随访2026

晚期与转移性前列腺癌诊断、治疗与随访2026要点•本ESMO临床实践指南为晚期前列腺癌的管理提供关键推荐和模式。•本指南涵盖诊断、治疗及支持性照护。•提供了转移性去势敏感性和去势抵抗性前列腺癌的管理模式。•作者是来自欧洲、北美、亚洲和澳大利亚不同机构的多学科专家。•推荐基于现有科学数据和作者集体专家意见。引言本ESMO临床实践指南聚焦于晚期和转移性前列腺癌，包括转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)、非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)和转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。早期阶段疾病的管理涵盖在ESMO关于局部和局部区域前列腺癌的临床实践指南中。¹发病率与流行病学关于前列腺癌发病率和流行病学的信息详见ESMO关于局部和局部区域前列腺癌的临床实践指南。诊断、病理学与分子生物学关于转移性前列腺癌诊断、病理学和分子生物学的详细信息见补充材料第1节。推荐●

对于mCSPC，不推荐在既往受过辐射的组织活检或纯神经内分泌前列腺癌的情况下报告Gleason评分[III,E]。筛状和导管内成分可视为Gleason4级且具有侵袭性[V,B]。●

报告通常应遵循国际癌症报告协作组织和世界卫生组织的推荐[III,B]。●

不推荐对转移灶(淋巴结和远处)进行分级[III,E]。●

推荐对mCSPC患者进行胚系检测[III,A]。○

推荐采用包含癌症易感基因(如BRCA1、BRCA2、错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM)和HOXB13)的检测组合[III,B]。○

也可推荐采用包含其他中度风险基因(如ATM、CHEK2和PALB2)的检测组合[III,B]。可根据个人和家族史添加其他基因[III,B]。●

关于mCRPC生物标志物检测的推荐见"mCRPC的管理"章节。分期与风险评估关于前列腺癌分期的信息详见ESMO关于局部和局部区域前列腺癌的临床实践指南。关于mCSPC风险评估的详细信息见补充材料第2节。推荐●

评估患者时可采用预后分类，但需认识到这些工具在选择治疗方案时并不完美[III,B]。mCSPC的管理原发mCSPC的管理传统上，mCSPC的治疗采用雄激素剥夺疗法直至进展为去势抵抗性前列腺癌，届时再考虑其他治疗方案。这一模式已发生重大变化；虽然ADT仍是治疗的基石，但现在所有mCSPC患者都需考虑在ADT基础上联合其他药物，至少包括雄激素受体通路抑制剂，除非存在主要的禁忌合并症。多项评估阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺和恩扎鲁胺的III期研究已证明该方法在无进展生存期、总生存期和其他临床重要替代终点方面的获益。在ADT基础上增加六个周期的多西他赛化疗也已被证明可延长原发mCSPC患者的OS；然而，鉴于三联全身治疗(ADT-多西他赛-ARPI)的OS获益，除非ARPI不可及，通常不再使用多西他赛二联治疗。ADT-多西他赛-ARPI的联合方案已在多项随机研究中评估。在PEACE-1研究中，ADT-多西他赛-阿比特龙对比ADT-多西他赛显示出OS获益[HR=0.75;95.1%CI:0.59-0.95]；在ARASENS研究中，ADT-多西他赛-达罗他胺对比ADT-多西他赛也显示出OS获益(HR=0.68;95%CI:0.57-0.80)；其他终点的改善也均有利于三联方案。据报道，原发mCSPC和高转移负荷患者的获益最大，这可能是因为低转移负荷患者事件发生较晚，需要更长的随访时间。在ENZAMET研究中，对于预设的同时性mCSPC亚组患者，在ADT-多西他赛基础上增加恩扎鲁胺也报告了OS获益。迄今为止，尚无前瞻性随机研究评估ADT-多西他赛-ARPI与ADT-ARPI的对比。在此类数据可用之前，应至少考虑对适合并同意此类治疗的原发且高瘤负荷mCSPC患者采用二联(ADT-ARPI)或三联方案(ADT、六个周期多西他赛和一种ARPI)。虽然多西他赛治疗的公认持续时间为六个周期，但在临床研究中ARPI的治疗会持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。鉴于这些药物带来的优异反应以及前列腺特异性抗原降至<0.2ng/ml的预后价值，通过减轻副作用来改善生活质量的治疗减量策略引起了相当大的兴趣，尽管目前这仍被视为研究性的。这种方法将在务实的临床研究中进行前瞻性研究。虽然所有mCSPC患者都应强烈考虑维持骨骼健康，但随机研究报告在此情况下每月强化使用唑来膦酸预防骨相关事件并无获益。地舒单抗尚无可用数据。原发mCSPC原发肿瘤的治疗。三项III期随机研究(HORRAD、STAMPEDE和PEACE-1)比较了mCSPC中单纯全身治疗与联合原发灶放疗的效果。总体而言，他们显示联合治疗改善了PFS，但未改善OS。在STAMPEDE的预设亚组分析中，前列腺放疗仅在低瘤负荷疾病中与OS获益相关(HR=0.68;95%CI:0.52-0.90)，尽管这在PEACE-1研究中未观察到，该研究中60%的患者接受了多西他赛治疗(分层因素)，50%的患者通过随机化接受了阿比特龙治疗。PEACE-1采用析因2x2设计，评估了在以ADT或ADT-多西他赛为标准治疗的原发mCSPC中，阿比特龙和前列腺放疗的效果。在低瘤负荷疾病患者中，与SoC相比，ADT-多西他赛-RT或ADT-多西他赛-阿比特龙-RT与改善的影像学无进展生存期相关，但与OS无关。在总体人群中，无论转移负荷如何，前列腺放疗改善了无CRPC生存期并延迟了严重泌尿生殖系统事件的发生时间(P=0.0001)，因此尽管三项研究中RT对OS的影响不一致，但其应用是合理的。FDA，美国食品药品监督管理局；MCBS，临床获益幅度量表；mCSPC，转移性去势敏感性前列腺癌；RT，放疗。ª转移灶导向治疗仍处于研究阶段，但可作为特定寡转移mCSPC患者延缓疾病进展的推荐选项，尤其在数据支持更多的寡复发情况下[II,B]。º推荐的治疗持续时间：多西他赛为6个周期[III,A]，ARPI直至疾病进展[III,A]，ADT终身[III,A]。应根据合并症和耐受性，在个案基础上讨论个体化治疗[III,A]。一般不推荐使用ADT单药治疗[I,D]，应仅用于预期寿命短的特定不适合患者[I,C]。©如果ARPI不可及，推荐对适合的患者使用ADT-多西他赛[I,A；MCBSv2.0评分：3]。d采用ESMO-MCBSv2.0¹⁰⁰计算EMA或FDA批准的疗法/适应症的评分。评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并经作者审阅。e未获EMA或FDA批准。È在接受ADT-多西他赛-ARPI的患者中，应在多西他赛治疗完成后开始对前列腺进行放疗[III,A]。局部治疗后复发性mCSPC的管理既往接受治疗的局限性前列腺癌复发后的全身治疗较为复杂。由于许多患者患有寡转移或"低瘤负荷"疾病，预后良好，目前尚不清楚何时应使用全身治疗、转移灶局部治疗、全身和局部联合治疗，或均不使用。对于仅通过前列腺特异性膜抗原-正电子发射断层扫描-计算机断层扫描成像定义的晚期、缓慢复发患者，还存在如何处理PET检测到的转移灶与传统影像学(CT和骨扫描)结果之间关系的额外复杂性。III期研究的亚组分析报告了阿帕他胺(HR=0.22;95%CI:0.09-0.55)和恩扎鲁胺(HR=0.47;95%CI:0.28-0.79)在异时性、低瘤负荷mCSPC患者中的OS获益。在该人群中，单独在ADT基础上增加多西他赛似乎并未提供获益。患有相对罕见的高转移负荷复发性mCSPC的患者可能需要长期ADT，其预后与高瘤负荷同时性疾病患者同样差。基于多项研究数据，这些患者可从ADT-ARPI治疗中获益。对于身体状况足以接受多西他赛治疗的患者，可考虑按照ARASENS研究进行ADT-多西他赛-ARPI治疗。临床研究正在评估接受包括ARPI在内的联合治疗患者中采用间歇性治疗的方法。mCSPC的转移灶导向治疗随着新一代影像学应用的增加，许多mCSPC患者在诊断时即为寡转移。转移灶导向治疗，通常以立体定向体部放疗的形式，已越来越多地用于该患者群体的管理，以延缓疾病进展并可能提高生存率。有证据表明转移灶导向治疗在异时性寡复发情况下的获益，尽管缺乏III期研究的证据。两项随机II期研究(STOMP和ORIOLE)报告称，与观察和延迟ADT相比，转移灶导向治疗改善了基于PSA的PFS和至ADT时间。最近的II期EXTEND研究也显示，与单独间歇性激素治疗相比，转移灶导向治疗联合间歇性激素治疗改善了基于PSA的PFS和性腺功能正常的PFS。在II期RADIOSA研究中，在转移灶导向治疗基础上增加6个月的ADT，将临床PFS延长至32.2个月，而单独转移灶导向治疗为15.1个月(HR=0.43;95%CI:0.26-0.72)。正在进行的随机III期临床研究(NCT06320067、NCT03784755、NCT04115007、NCT05209243)有望为原发和异时性mCSPC中的转移灶导向治疗提供确凿证据。推荐原发mCSPC的管理●强烈推荐对原发低瘤负荷(经传统影像学)mCSPC患者使用ADT-ARPI[I,A]。推荐选项包括：○ ADT-阿比特龙[ESMO-临床获益幅度量表v2.0评分：4]○ ADT-阿帕他胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-恩扎鲁胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-达罗他胺(MCBSv2.0评分：3)●对于适合多西他赛化疗的特定原发低瘤负荷mCSPC患者，可考虑使用ADT-多西他赛-ARPI[III,C]。选项包括：○ ADT-多西他赛-阿比特龙[MCBSv2.0评分：4；未获欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准]○ ADT-多西他赛-达罗他胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-多西他赛-恩扎鲁胺(未获EMA或FDA批准)●推荐对适合多西他赛化疗的原发高瘤负荷mCSPC患者使用ADT-多西他赛-ARPI[II,A]。推荐选项包括：○ ADT-多西他赛-阿比特龙(MCBSv2.0评分：4；未获EMA或FDA批准)○ ADT-多西他赛-达罗他胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-多西他赛-恩扎鲁胺(未获EMA或FDA批准)●推荐对不适合多西他赛的原发高瘤负荷疾病患者使用ADT-ARPI[I,A]。推荐选项包括：○ ADT-阿比特龙(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-阿帕他胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-恩扎鲁胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-达罗他胺(MCBSv2.0评分：3)●推荐对原发低瘤负荷mCSPC患者使用原发肿瘤放疗联合全身治疗[II,A]。鉴于其对严重泌尿生殖系统症状的预防作用，该方法也可推荐用于原发高瘤负荷mCSPC患者[II,B]。○在接受ADT-多西他赛-ARPI的患者中，应在多西他赛治疗完成后开始对前列腺进行放疗[III,A]。●原发mCSPC全身治疗的推荐持续时间：多西他赛为6个周期[III,A]，ARPI直至疾病进展[III,A]，ADT终身[III,A]。应根据缓解情况、合并症和耐受性，在个案基础上讨论个体化治疗[III,A]。●不推荐在mCSPC中每月使用唑来膦酸或地舒单抗[II,E]。●通常不推荐对mCSPC使用ADT-多西他赛[I,D]。如果ARPI不可及，推荐对适合的原发mCSPC患者使用ADT-多西他赛[I,A；MCBSv2.0评分：3]。●通常不推荐使用ADT单药治疗[I,D]，应仅用于预期寿命短的特定不适合患者[I,C]。局部治疗后复发性mCSPC的管理●主要推荐对异时性低瘤负荷mCSPC患者使用ADT-ARPI[II,A]。推荐选项包括：○ ADT-阿帕他胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-恩扎鲁胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-达罗他胺(MCBSv2.0评分：3)●使用ADT-ARPI治疗异时性低瘤负荷mCSPC的决定应权衡预期寿命和合并症[II,A]。●不推荐对异时性低瘤负荷mCSPC患者使用多西他赛[II,E]。●推荐对异时性高瘤负荷mCSPC患者使用ADT-ARPI[II,A]。推荐选项包括：○ ADT-阿帕他胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-恩扎鲁胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-达罗他胺(MCBSv2.0评分：3)●也可推荐对异时性高瘤负荷mCSPC患者使用ADT-多西他赛-ARPI[II,B]。推荐选项包括：○ ADT-多西他赛-达罗他胺(MCBSv2.0评分：4)○ ADT-多西他赛-恩扎鲁胺(未获EMA或FDA批准)mCSPC中的转移灶导向治疗●转移灶导向治疗仍处于研究阶段，但可作为特定寡转移mCSPC患者延缓疾病进展的推荐选项，尤其在数据支持更多的寡复发情况下[II,B]。nmCRPC的管理CRPC定义为在血清睾酮处于去势水平(<0.50ng/ml)时，ADT期间疾病进展。nmCRPC定义为传统影像学(骨显像和CT扫描)上无转移(M0)。进展为临床转移或死亡的风险与Gleason评分和PSA倍增时间相关。PSADT<10个月与较差结局相关，并在近期的临床研究中被用作高危nmCRPC的定义。三项III期研究将nmCRPC患者随机分配接受ADT联合阿帕他胺、达罗他胺或恩扎鲁胺，对比ADT联合安慰剂，直至传统影像学(骨扫描和腹部及胸部CT或磁共振成像)出现转移。这些研究报告了相似的结果：阿帕他胺、达罗他胺和恩扎鲁胺均显著改善了主要终点——无转移生存期，并在最终分析中显示出相比安慰剂显著改善的OS。在SPARTAN研究中，MFS的HR为0.28(95%CI:0.23-0.35)，OS的HR为0.78(95%CI:0.64-0.96)，均有利于ADT-阿帕他胺。在ARAMIS研究中，MFS的HR为0.41(95%CI:0.34-0.50)，OS的HR为0.69(95%CI:0.53-0.88)，均有利于ADT-达罗他胺。在PROSPER研究中，MFS的HR为0.29(95%CI:0.24-0.35)，OS的HR为0.73(95%CI:0.61-0.89)，均有利于ADT-恩扎鲁胺。NGI的引入影响了nmCRPC的管理，因为与传统影像学相比，NGI提供了显著增强的敏感性和特异性，尤其是在使用PSMA配体时。PSMA-PET-CT能更优地检测疾病范围，常导致分期上调。推荐●可选择对nmCRPC使用NGI(例如PSMA-PET)[III,C]。●推荐对既往未使用过的高危nmCRPC患者(定义为PSADT<10个月且预期寿命>5年)使用ADT-阿帕他胺(MCBSv2.0评分：4)、ADT-达罗他胺(MCBSv2.0评分：3)或ADT-恩扎鲁胺(MCBSv2.0评分：3)[I,A]。mCRPC的管理转移性CRPC中的生物标志物检测关于mCRPC生物标志物检测的详细信息见补充材料第3节。无已知遗传学改变的mCRPC的管理比卡鲁胺和低剂量皮质类固醇在mCRPC中显示出抗癌活性(PSA和症状缓解)，但无OS获益。多西他赛是首个在mCRPC中显示可改善OS的药物。在TAX327研究中，多西他赛(75mg/m²，每3周一次)联合泼尼松与米托蒽醌联合泼尼松相比，显著延长了OS(HR=0.76;95%CI:0.62-0.94)。同样，SWOG-9916研究显示，多西他赛(60mg/m²，每3周一次)-雌莫司汀-泼尼松对比米托蒽醌-泼尼松改善了OS(HR=0.80;95%CI:0.67-0.97)。两项研究中，多西他赛均增加了骨髓抑制、发热性中性粒细胞减少症、乏力、脱发、腹泻、神经病变和周围性水肿的风险。50mg/m²每2周一次的给药方案似乎与每3周一次的方案同样有效，但3-4级不良事件减少，可在特定患者中考虑使用。在既往接受过多西他赛治疗的mCRPC患者中，卡巴他赛相比米托蒽醌改善了OS(HR=0.70;95%CI:0.59-0.83)。卡巴他赛与骨髓抑制(包括发热性中性粒细胞减少症)和腹泻增加相关。在一项III期非劣效性研究中，降低剂量至20mg/m²减少了发热性中性粒细胞减少症，且不损害OS。在老年mCRPC患者中，与25mg/m²相比，16mg/m²每2周一次的给药方案已被证明可降低高级别中性粒细胞减少症的发生率。同样在术后多西他赛的情况下，COU-AA-301研究中，阿比特龙-泼尼松对比安慰剂-泼尼松改善了OS(HR=0.74;95%CI:0.64-0.86)。恩扎鲁胺也在这种情况下进行了评估，并对比安慰剂改善了OS(HR=0.63;95%CI:0.53-0.75)。在ALSYMPCA研究中，与安慰剂相比，使用骨靶向α发射体镭-223治疗有症状、以骨转移为主的进展性mCRPC患者，显著延长了OS(HR=0.70;95%CI:0.55-0.88)和至首次SRE的时间(HR=0.66;95%CI:0.52-0.83)。²²³Ra的副作用包括血小板减少症(3%为3级)和腹泻(2%为3级)。在III期VISION研究中，招募了既往接受过≥1种ARPI和1-2种紫杉类类方案、且在镓-68标记的PSMA-PET上显示≥1个PSMA阳性病灶且无PSMA阴性病灶的mCRPC患者。与单独使用最佳SoC相比，使用镥-177PSMA-617联合最佳SoC治疗的患者PFS(HR=0.40;99.2%CI0.29-0.57)和OS(HR=0.62;95%CI:0.52-0.74)显著延长。¹⁷⁷Lu-PSMA-617常见的副作用包括乏力、口干、恶心、贫血(13%为3级)和血小板减少症(8%为3级)。mCRPC中的序贯治疗与联合治疗。mCRPC患者有多种治疗选择。虽然最有效的治疗策略仍在持续研究中，但几项研究可为特定情况下的治疗选择提供指导。在未接受(或尚未接受)化疗的紫杉类类初治无症状或轻微症状患者中，两项III期研究的结果确立了两种ARPI的作用。COU-AA-302研究将阿比特龙-泼尼松与安慰剂-泼尼松进行比较，显示OS(HR=0.81;95%CI:0.70-0.93)及其他终点均有改善。主要副作用为低钾血症、高血压、水肿和心脏事件。PREVAIL研究将恩扎鲁胺与安慰剂进行比较，同样改善了OS(HR=0.71;95%CI:0.60-0.84)，报告最常见的不良事件为乏力或虚弱及高血压。COU-AA-302研究将内脏转移作为排除标准，但PREVAIL研究中1717名患者中有204名(12%)存在内脏转移。伴有肺转移(而非肝转移)的患者OS更好(HR=0.59;95%CI:0.33-1.06)，而两个亚组的rPFS均更优。在缺乏直接比较ARPI与多西他赛的随机研究的情况下，临床因素、症状、合并症、患者偏好和潜在副作用应指导治疗决策。ARPI治疗后多西他赛的有效性仅在回顾性分析中研究过，提示其活性至少部分保留。有令人信服的证据表明阿比特龙和恩扎鲁胺之间存在交叉耐药。回顾性和前瞻性研究表明，第二种ARPI(既往接受恩扎鲁胺者使用阿比特龙，反之亦然)仅产生适度的疗效。这种活性降低在PLATO研究中同样观察到，该研究评估了在恩扎鲁胺治疗后PSA进展的情况下，阿比特龙联合恩扎鲁胺与单独使用阿比特龙的对比。该研究未达到其主要终点rPFS。在既往使用恩扎鲁胺后使用阿比特龙的交叉耐药似乎更强。目前尚无关于在其他ARPI之后序贯使用阿帕他胺或达罗他胺的相关数据。近期，III期PSMAfore研究评估了在ARPI治疗后，¹⁷⁷Lu-PSMA-617(7.4GBq，每6周一次，共6个周期)与更换ARPI(阿比特龙或恩扎鲁胺)的对比。符合条件的患者有≥1个PSMA阳性病灶，随机分配至第二种ARPI组的患者可交叉换组至¹⁷⁷Lu-PSMA-617组。主要终点rPFS达到(HR=0.41;95%CI:0.29-0.56)，且至QoL恶化时间(HR=0.61;95%CI:0.50-0.75)和至疼痛恶化时间(HR=0.72;95%CI:0.59-0.88)也同样有利于¹⁷⁷Lu-PSMA-617。在高度交叉换组的情况下，两组间的OS无差异。¹⁷⁷Lu-PSMA-617组≥3级AE的发生率为36%(最常见为贫血和背痛)，而更换ARPI组为48%。ARPI-PARPi联合方案在无同源重组修复改变mCRPC中的作用仍有待阐明。基于在无改变mCRPC患者中显示的PFS获益，阿比特龙-奥拉帕利或恩扎鲁胺-他拉唑帕利是临床获益不明确的选项，包括在该特定亚组中未显示OS改善。然而，治疗强化可能会显著增加AE风险，因此与患者讨论选项并让其参与决策过程至关重要。在随机IV期CARD研究中，对于多西他赛经治且在ARPI治疗后12个月内出现进展的mCRPC患者，与阿比特龙或恩扎鲁胺相比，卡巴他赛显著延长了rPFS(HR=0.54;95%CI:0.40-0.73)和OS(HR=0.64;95%CI:0.46-0.89)，尽管第二ARPI组中有33%的患者交叉换组至卡巴他赛。主要副作用包括血液毒性和腹泻。在针对多西他赛经治、具有PSMA阳性病灶且[¹⁸F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖-PET无失配的mCRPC患者的II期TheraP研究中，未观察到卡巴他赛与¹⁷⁷Lu-PSMA-617在OS(次要终点)上的差异⁷⁵。3-4级AE在¹⁷⁷Lu-PSMA-617组较卡巴他赛组少见。由于是II期研究，解释结果时应谨慎。目前尚无关于在ARPI进展后使用²²³Ra的III期数据。ERA223研究评估了²²³Ra联合阿比特龙-泼尼松或泼尼松龙的治疗，报告接受联合治疗的患者骨折发生率(28.6%)高于接受单独阿比特龙-泼尼松或泼尼松龙治疗的患者(11.4%)。在PEACE-3研究中，²²³Ra联合恩扎鲁胺改善了主要为ARPI初治mCRPC患者的rPFS(HR=0.69;95%CI:0.54-0.87)，OS结果相似(HR=0.69;95%CI:0.52-0.90)。主要AE包括高血压、乏力和骨折。因此，此联合方案必须使用骨保护剂。未接受过ARPI治疗的mCRPC。鉴于目前在更早期阶段强烈推荐全身治疗强化(使用ARPI，联合或不联合多西他赛)，预计进展为mCRPC且仅接受过既往ADT或ADT-多西他赛的患者将越来越少。这些罕见患者的治疗是基于阿比特龙或恩扎鲁胺，这两种药物在mCRPC中(无论是否使用过多西他赛)均有明确的rPFS、OS和QoL获益。选择阿比特龙还是恩扎鲁胺取决于可及性和患者的适宜性。在某些临床情况下可考虑替代方案，例如阿比特龙-PARPi、恩扎鲁胺-PARPi、阿比特龙-²²³Ra或恩扎鲁胺-²²³Ra。对于有侵袭性变异型临床特征或神经内分泌分化证据、且激素治疗可能无效的患者，卡铂-卡巴他赛可能是一种选择。既往接受过ARPI治疗的mCRPC。鉴于ARPI在CSPC中获益的累积证据，这种情况正变得越来越常见。两个主要的治疗选择是多西他赛和¹⁷⁷Lu-PSMA-617。²²³Ra在这种情况下中的作用尚未在随机研究中评估。数据不足以推荐在ARPI后mCRPC中使用ARPI-²²³Ra或ARPI-PARPi联合方案。放射性同位素再挑战。¹⁷⁷Lu-PSMA-617的随机III期研究采用了标准剂量间隔和给药方案，共6剂(7.4GBq)，每6周一次。该方案最初是通过使用肾脏外照射剂量约束的剂量测定法推导出来的。¹⁷⁷Lu-PSMA-617再挑战已在标准剂量治疗后显示疾病控制良好且QoL良好的患者中进行了评估。在一项对50名接受四剂¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者进行的研究中，15名接受了再挑战治疗。其中，11名(73%)对再治疗有50%的PSA缓解，中位治疗周期为2个周期，且无额外毒性，但每个再治疗周期的缓解持续时间更为有限⁸²。一项对德国机构111名接受过≥6剂¹⁷⁷Lu-PSMA-617患者的多中心回顾性分析评估了接受连续治疗或再挑战治疗患者的结局和毒性。再治疗组患者总共接受的中位周期数为9个周期，两组间的毒性水平相似。侵袭性mCRPC变异型的管理关于侵袭性mCRPC变异型治疗的详细信息见补充材料第4节。分子定义的mCRPC亚组的管理ª在特定寡转移mCRPC患者中，可推荐转移灶导向治疗联合一线ARPI以延缓生化和临床进展[II,B]。携带AR基因改变的患者可接受与无这些改变患者相同的治疗[III,B]。携带抑癌基因缺失(如TP53、PTEN、RB1)的患者可接受与无这些改变患者相同的治疗[III,B]；由于这些患者通常疾病侵袭性强，可推荐密切监测以免错过进一步治疗的机会[III,B]。ºBPA与抗癌治疗同时使用。cESCAT评分仅适用于基因组驱动分析的改变。这些评分由作者定义，并经ESMO转化研究和精准医学工作组验证。dFDA已批准，在此情况下未获EMA批准。e采用ESMO-MCBSv2.0计算EMA或FDA批准的疗法/适应症的评分。评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并经作者审阅(https：///guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms)。fFDA已批准，未获EMA批准。g如果PARPi不可及，可考虑；应优先考虑PARPi[III,A]。h治疗应在病程中尽早开始。伴有BRCA变异的mCRPC的治疗。在III期PROfound研究中，将奥拉帕利与第二种ARPI在具有HRR改变的mCRPC患者中进行了比较。总体而言，65%的患者既往接受过紫杉类类治疗。奥拉帕利在BRCA变异患者中显著延长了OS(HR=0.63;95%CI:0.42-0.95)。OS获益和毒性不因改变的体细胞或胚系来源而异。在III期TRITON3研究中，将鲁卡帕利与医生选择的多西他赛或第二种ARPI进行了比较。在BRCA变异患者中，鲁卡帕利对比多西他赛(HR=0.53;95%CI:0.37-0.77)或第二种ARPI(HR=0.38;95%CI:0.25-0.58)延长了rPFS。奥拉帕利和鲁卡帕利的主要毒性为血液学AE和恶心。三项随机III期研究(TALAPRO-2、PROPEL和MAGNITUDE)的结果表明，在mCRPC一线治疗中，将ARPI与PARPi联合使用，与单独使用ARPI相比，显著改善了BRCA变异患者的结局。在TALAPRO-2中，恩扎鲁胺-他拉唑帕利对比单独恩扎鲁胺延长了rPFS(HR=0.20;95%CI:0.11-0.36)和OS(HR=0.47;95%CI:0.29-0.76)。在PROPEL中，阿比特龙-奥拉帕利对比单独阿比特龙延长了rPFS(HR=0.24;95%CI:0.12-0.45)并将死亡风险降低70%(HR=0.29;95%CI:0.14-0.56)。在MAGNITUDE研究中，阿比特龙联合尼拉帕利导致rPFS显著改善(HR=0.55;95%CI:0.39-0.78)，但OS未显著改善(HR=0.788;95%CI:0.554-1.120)。在这些研究中，仅有限数量的患者既往因CSPC接受过ARPI治疗；因此，在该人群中，ARPI-PARPi相比PARPi单药治疗的获益尚不确定。回顾性分析提示铂类化疗在BRCA突变前列腺癌中可能存在获益，这一点正在进行的临床研究中进行研究。非BRCA变异患者中的PARPi。在MAGNITUDE研究中，针对排除BRCA1/2的HRR改变、单一ATM或CDK12改变以及共存ATM/CDK12改变患者的预先计划敏感性分析报告，阿比特龙-尼拉帕利对比阿比特龙-安慰剂在rPFS获益上呈趋势(HR=0.87;95%CI:0.51-1.49)。在TALAPRO-2研究中，非BRCAHRR基因改变患者使用恩扎鲁胺-他拉唑帕利对比恩扎鲁胺-安慰剂，影像学进展或死亡风险降低34%(HR=0.66;95%CI:0.39-1.12)，但未观察到OS的显著差异。FDA对多项PARPi研究进行了汇总的患者层面数据分析，以评估PARPi在每个HRR突变基因中的疗效。除BRCA变异外，PARPi对CDK12改变(rPFSHR=0.50;95%CI:0.32-0.80；OSHR=0.63;95%CI:0.39-0.99)和PALB2改变(rPFSHR=0.52;95%CI:0.23-1.17；OSHR=0.78;95%CI:0.34-1.8)患者的获益最大。对于CHEK2或ATM改变的患者，未显示获益。对于罕见HRR改变如RAD51C、FANCA和NBN改变的数据不足以进行分析。其他分子定义亚组的治疗。关于其他分子定义的mCRPC亚型患者治疗的信息见补充材料第5节。mCRPC中的转移灶导向治疗II期ARTO研究表明，在寡转移mCRPC患者中，于阿比特龙基础上加用立体定向体部放疗可提高生化反应率和PFS。推荐mCRPC中的生物标志物检测●推荐对所有CRPC患者进行BRCA1[ESMO分子靶点临床可操作性量表评分：I-A]、BRCA2[ESCAT评分：I-A]、CDK12[ESCAT评分：II-A]和PALB2[ESCAT评分：II-B]改变(至少这些)的基因组检测，理想情况下在首次mCRPC治疗前进行[III,A]。●对于mCRPC患者，如果之前未进行过检测，可推荐进行胚系检测[III,B]。●推荐对所有ARPI治疗后的mCRPC患者进行MMR缺陷检测[III,A；ESCAT评分：III-A]。●在生化特征与放射学或临床特征不符时，可考虑再次活检(以评估神经内分泌标志物并排除其他原发癌)[III,C]。无已知遗传学改变的mCRPC的管理●推荐对所有骨转移患者同时使用BPA(地舒单抗或唑来膦酸)，无论选择何种抗癌治疗[I,A]。●对于无HRR改变且既往未接受过ARPI的mCRPC患者：○推荐对紫杉类类初治和经治的mCRPC患者使用阿比特龙(MCBSv2.0评分：4)或恩扎鲁胺(MCBSv2.0评分：4)[I,A]。○推荐对既往未接受过多西他赛的适合患者使用多西他赛[I,A；MCBSv2.0评分：3]。○推荐对既往接受过多西他赛的适合患者使用卡巴他赛[I,A；MCBSv2.0评分：2]。○对特定患者可考虑使用ARPI-PARPi[恩扎鲁胺-他拉唑帕利(MCBSv2.0评分：3；已获EMA批准，此情况下未获FDA批准)或阿比特龙-奥拉帕利(MCBSv2.0评分：2；已获EMA批准，此情况下未获FDA批准)][II,C]。●对于以骨转移为主、既往未接受过ARPI的患者：○推荐对既往接受过多西他赛或不适合接受该治疗、且无已知内脏转移的患者使用²²³Ra联合BPA[I,A；MCBSv2.0评分：4]。不推荐将²²³Ra作为单药用于有内脏或淋巴结转移的患者[III,E]。○可考虑使用恩扎鲁胺-²²³Ra联合BPA[II,C；未获EMA或FDA批准]。●对于无HRR改变且既往接受过ARPI的mCRPC患者：○在缺乏其他可用治疗的情况下，对于适合的患者，优先选择多西他赛而非第二种ARPI[III,A；MCBSv2.0评分：3]。○对于PSMA阳性病灶且不是多西他赛即时候选者的患者，可推荐使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617[I,B；MCBSv2.0评分：3；已获FDA批准，未获EMA批准]。●对于无HRR改变且既往接受过多西他赛-ARPI的mCRPC患者：○推荐对PSMA-PET上≥1个PSMA阳性病灶且无PSMA阴性病灶的患者使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617[I,A；MCBSv2.0评分：5]。在PSMA摄取强且与其他影像学无失配的情况下，也可普遍推荐使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617[II,B；MCBSv2.0评分：5]。○推荐使用卡巴他赛[I,A；MCBSv2.0评分：3]。在PSMA与其他影像学失配和/或PSMA低表达(例如肝转移)的情况下，也可普遍推荐使用卡巴他赛[II,B；MCBSv2.0评分：3]。●当mCRPC需要多西他赛时，老年患者可考虑使用50mg/m²每2周一次的剂量[I,C]。侵袭性mCRPC变异的管理●对于经历快速进展的mCRPC患者，特别是在血清PSA低水平或未升高或PET-CT显示PSMA阴性进展的情况下，可推荐进行活检以检查是否存在向NEPC的组织学转化[III,B]。●对于伴有或不伴有NEPC组织学特征的侵袭性变异型前列腺癌患者，可推荐使用铂类化疗[铂类-依托泊苷联合或不联合免疫治疗(基于小细胞肺癌方案)或铂类-紫杉类][II,B]。分子定义的mCRPC亚组的管理●推荐对所有骨转移患者同时使用BPA(地舒单抗或唑来膦酸)，无论选择何种抗癌治疗[I,A]。●对于BRCA(胚系或体细胞)改变患者：○在既往未接受过ARPI的患者中，推荐使用恩扎鲁胺-他拉唑帕利(MCBSv2.0评分：4；FDA已批准，此情况下未获EMA批准)、阿比特龙-尼拉帕利(MCBSv2.0评分：3)或阿比特龙-奥拉帕利(MCBSv2.0评分：2；FDA已批准，此情况下未获EMA批准)[I,A]。○在既往接受过ARPI的患者中，推荐使用奥拉帕利(MCBSv2.0评分：3)或鲁卡帕利(MCBSv2.0评分：3；FDA已批准，未获EMA批准)[I,A]。在这些患者中，应优先选择PARPi而非多西他赛和第二种ARPI[III,A]。如果PARPi不可及，可考虑铂类化疗[IV,B]。●对于PALB2改变患者，可推荐使用PARPi(单药或联合ARPI)[II,B]。●对于CDK12改变患者，可考虑使用ARPI-PARPi[III,C]。●对于大多数CHEK2或ATM改