药物化学试题及答案

药物化学试题及答案一、单项选择题（每题2分，共20分）1.下列关于β-内酰胺类抗生素构效关系的描述，正确的是A.四元环与五元环并合后活性必然提高B.C-6（青霉素）或C-7（头孢菌素）引入吸电子基团可降低对β-内酰胺酶的稳定性C.侧链酰胺的α-位引入极性基团通常可增加对革兰阴性菌的穿透力D.3位甲基取代头孢菌素可显著提高对MRSA的活性答案：C解析：A项“必然”过于绝对，并合环仅提供刚性，活性还需侧链配合；B项吸电子基团反而提高酶稳定性；D项3位甲基对MRSA无显著优势；C项极性基团增强外膜穿透，符合药物化学经验规律。2.某碱性药物pKa=9.2，在pH=7.4的血浆中，其非解离型比例约为A.1%B.5%C.50%D.99%答案：B解析：碱性药物非解离型分数公式=最接近5%的选项为B。3.下列前药设计策略中，利用“级联反应”释放原药的是A.洛伐他汀内酯环水解B.奥司他韦乙酯水解C.磷酸奥司他韦在肝脏经CYP450氧化后脱磷酸D.贝那普利拉在肠道被酯酶水解答案：C解析：磷酸奥司他韦先在肝脏经CYP450氧化脱去磷酸，再经酯酶水解为奥司他韦羧酸，属于“级联反应”释放。4.下列关于手性药物代谢的叙述，错误的是A.华法林R-对映体主要由CYP2C9代谢B.沙利度胺S-对映体致畸活性高于R-对映体C.普罗帕酮两个对映体在人体内药动学差异显著D.手性中心在代谢过程中若发生构型翻转，可能导致活性差异答案：A解析：华法林S-对映体由CYP2C9代谢，R-对映体由CYP1A2、CYP3A4代谢，A项表述相反。5.某药物在肝脏发生葡萄糖醛酸结合后，其脂溶性A.显著升高B.显著降低C.基本不变D.先升高后降低答案：B解析：葡萄糖醛酸极性大，结合后分子量增大、氢键供/受体量增加，脂溶性显著降低，利于胆汁或尿液排泄。6.下列关于蛋白酪氨酸激酶抑制剂的说法，正确的是A.伊马替尼通过共价修饰BCR-ABL激酶域发挥抑制B.达沙替尼对T315I突变无效C.博舒替尼为II型抑制剂，结合DFG-in构象D.拉帕替尼可同时抑制EGFR与HER2答案：D解析：伊马替尼为非共价I型抑制剂；达沙替尼对T315I仍有一定活性；博舒替尼为I型抑制剂；拉帕替尼为双靶点抑制剂，D正确。7.下列关于CYP450酶诱导的叙述，正确的是A.利福平通过稳定CYP3A4mRNA延长半衰期B.卡马西平诱导CYP1A2导致茶碱血药浓度升高C.苯妥英诱导CYP2C9可减弱华法林抗凝作用D.乙醇急性大量摄入可诱导CYP2E1答案：C解析：A项利福平通过核受体PXR激活转录而非稳定mRNA；B项卡马西平主要诱导CYP3A4，茶碱由CYP1A2代谢，浓度应降低；D项乙醇慢性才诱导；C项苯妥英诱导CYP2C9加速S-华法林代谢，抗凝减弱，正确。8.下列关于药物晶型的说法，错误的是A.稳定型晶型熔点通常高于亚稳型B.亚稳型晶型溶解度通常高于稳定型C.不同晶型生物利用度差异可能具有临床意义D.无定形溶解度低，稳定性好答案：D解析：无定形溶解度高但稳定性差，D项表述相反。9.下列关于H2受体拮抗剂的说法，正确的是A.西咪替丁因含咪唑环，对CYP450抑制作用强B.雷尼替丁因含呋喃环，对雄激素受体拮抗作用显著C.法莫替丁因含噻唑环，极性最低D.罗沙替丁为前药，需在体内水解生成活性酸答案：A解析：西咪替丁咪唑环与CYP450铁卟啉配位，抑制强；B项雷尼替丁无显著抗雄激素副作用；C项法莫替丁极性高于雷尼替丁；D项罗沙替丁为活性酯而非前药。10.下列关于DNA嵌入剂的说法，错误的是A.多柔比星通过插入DNA碱基对之间，抑制拓扑异构酶IIB.放线菌素D嵌入GC富集区，阻碍RNA聚合酶前进C.胺苯吖啶为典型插入剂，可引起移码突变D.插入剂通常对肿瘤组织选择性高，心脏毒性低答案：D解析：插入剂心脏毒性普遍较高，如多柔比星累积剂量限制性心脏毒性，D项错误。二、配伍选择题（每题1.5分，共15分）A.奥美拉唑B.兰索拉唑C.泮托拉唑D.雷贝拉唑E.艾司奥美拉唑11.含氟苯并咪唑环，体内外稳定性均提高，主要经CYP3A4代谢12.含吡啶环4位甲氧基，口服吸收快，对CYP2C19依赖最低13.为S-异构体，清除率低，首过效应小，临床剂量减半14.含二氟甲氧基，对幽门螺杆菌尿素酶抑制最强15.含磺酰基苯并咪唑，弱碱性条件下激活，对酸不稳定答案：11-B12-D13-E14-B15-C解析：兰索拉唑4位三氟乙氧基替换为二氟甲氧基后尿素酶抑制增强；雷贝拉唑4位甲氧基使其CYP2C19代谢比例低；艾司奥美拉唑为S-异构体；泮托拉唑弱碱激活；奥美拉唑无氟。三、结构改错题（每题3分，共15分）16.指出下列结构式中的错误并给出正确结构：结构：阿司匹林结构中将羧酸与酚羟酸酐化形成环状酸酐。答案：错误在于阿司匹林为羧酸与酚羟基形成酯键而非酸酐；正确结构为苯酚乙酸酯：苯环解析：酸酐需两分子酸脱水，阿司匹林为单分子酯化。17.结构：头孢曲松7位侧链为（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧基亚胺基）乙酰基，但3位甲基被错误画成乙烯基。答案：3位应为1-甲基-5-羧基-1H-四唑-1-基，提供良好药动学与抗铜绿活性；乙烯基无此作用。解析：3位离去基团影响药动学与半衰期，头孢曲松3位四唑基可形成独特双离子，延长t1/2。18.结构：氯吡格雷被错误画成噻吩并吡啶环上含羧酸。答案：氯吡格雷为噻吩并吡啶前药，母核无羧酸，需CYP450氧化开环生成羧酸活性代谢物。解析：羧酸代谢物为活性形式，母核保持酯结构利于吸收。19.结构：瑞舒伐他汀被错误画成六氢萘环。答案：瑞舒伐他汀为全合成他汀，含嘧啶环替代萘环，增强极性，减少亲脂性副作用。解析：嘧啶环引入使瑞舒伐他汀亲脂性LogP≈1.2，低于阿托伐他汀4.1，肌毒性风险降低。20.结构：利奈唑胺被错误画成噁唑烷二酮环上无氟取代。答案：利奈唑胺为N-芳基-5-氟噁唑烷酮，氟原子提高对革兰阳性菌活性并降低蛋白结合。解析：氟原子增强与核糖体23SrRNA氢键作用，提高亲和力。四、结构解析题（每题5分，共20分）21.给出阿哌沙班的结构，指出其关键药效团并解释为何对Xa因子选择性高于凝血酶。答案：结构：苯环关键药效团：1.氯萘啶与Tyr99形成π-π堆积；2.内酰胺羰基与Gly216形成氢键；3.吡唑氮与Gln192双氢键；4.吗啉氧与Arg189盐桥。选择性原因：凝血酶S1口袋深且带正电，需P1脒基，阿哌沙班无脒基，避开凝血酶强静电作用；Xa因子S4口袋宽大，适合氯萘啶疏水插入，形成高选择性。22.分析帕博西尼的CDK4/6选择性来源，并指出其结构中与Lys35相互作用的片段。答案：结构：吡啶并嘧啶选择性来源：1.环戊基占据CDK4/6特有疏水裂缝，CDK2无此空间；2.吡啶并嘧啶N与hinge区Glu51、Leu83形成双氢键；3.氨基吡啶与Lys35形成盐桥，CDK2对应Lys33空间位阻大。相互作用片段：氨基吡啶氮质子化后与Lys35羧酸根形成强离子对，稳定DFG-in构象。23.指出伊布替尼与BTKC481共价结合的反应机理，并给出电子流向箭头。答案：机理：1.伊布替尼丙烯酰胺双键被Cys481硫醇负离子Michael加成；2.硫醇孤对电子进攻β-碳，形成烯醇负离子；3.烯醇负离子质子化，生成稳定硫醚。电子流向：R共价键形成使解离半衰期延长，持续抑制BTK。24.分析奥希替尼克服T790M突变机制，指出其结构中与Met790发生范德华接触的片段。答案：机制：1.奥希替尼为第三代EGFR-TKI，引入丙烯酰胺基团与Cys797共价结合；2.嘧啶环C-2甲基避开T790M突变后空间位阻；3.吲哚环与Met790硫醚形成疏水接触，增强亲和力。接触片段：吲哚环C-5甲基与Met790硫醚距离3.8Å，提供额外范德华力，提高突变型选择性。五、计算题（每题10分，共20分）25.某弱酸性药物pKa=4.2，在胃内pH=1.4时，计算其非解离型比例；若胃排空后进入小肠上段pH=6.4，重新计算非解离型比例，并分析吸收窗口。答案：胃内：=小肠上段：=吸收窗口：胃内非解离型>99%，脂溶性高，易跨膜；小肠上段非解离型<1%，几乎完全离子化，吸收急剧下降。结论：该药物吸收主要限于胃及十二指肠前端，需延长胃滞留或制成前药提高小肠渗透。26.某HIV蛋白酶抑制剂口服生物利用度F=8%，主要受肠道CYP3A4首过代谢。拟采用固体分散体提高溶解度，并合用CYP3A4抑制剂利托那韦。已知：利托那韦可将肠道可用酶活性降低至原来的10%；原药在肝提取率Eh=0.75；肠道提取率Eg由0.90降至0.30；固体分散体使溶解度提高5倍，透膜速率提高2倍。求新生物利用度F'，并分析各因素贡献比例。答案：原生物利用度：F题目给出F=8%，提示另有吸收因子A=0.32，即F新条件：溶解度↑5倍→A'=0.32×5=1.6（上限1，取1）；透膜↑2倍→有效A''=1×2=2（上限1，取1）；Eg'=0.30；Eh不变0.75。新生物利用度：=贡献比例：溶解/透膜贡献：(1-0.08)/0.08×(1-0.32)/0.32≈2.7倍；肠道代谢降低贡献：(0.90-0.30)/(1-0.90)=6倍；总提升：17.5/8≈2.2倍，其中溶解/透膜占40%，肠道代谢降低占60%。六、合成路线设计（10分）27.以廉价工业原料对羟基苯甲醛为起始物，设计一条不超过5步的克级合成路线，制备抗血小板药物替格瑞洛关键中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺，要求总收率>35%，避免使用剧毒试剂。答案：路线：1.对羟基苯甲醛与盐酸羟胺缩合生成肟，收率92%；2.肟经Raney-Ni还原为对羟基苄胺，收率88%；3.与丙二酸二乙酯环合生成6-羟基-4-氧代-3,4-二氢嘧啶，收率78%；4.三氯氧磷/二异丙基乙胺氯化生成4,6-二氯嘧啶，收率82%；5.与丙硫醇在碳酸铯作用下亲核取代，随后硝化-还原得目标物，收率65%。总收率：0.92×0.88×0.78×0.82×0.65≈0.36（36%），符合要求。解析：避开PCl5剧毒，采用三氯氧磷+有机碱降低副产；硝化-还原一步采用尿素/水合肼体系，绿色环保。七、综合论述题（20分）28.结合近五年文献，系统论述“氘代药物”策略在改善药动学性质中的优势、局限与监管考量，并举例说明氘代如何改变代谢路径，降低毒性，要求引用具体实验数据。答案：优势：1.动力学同位素效应（KIE）可减缓CYP450介导的氧化，延长t1/2；例：氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine）t1/2由4.5h延长至9.5h，给药次数由tid减为bid，峰值波动降低37%。2.阻断有毒代谢物生成；例：氘代帕罗西汀在猴模型中，将高活性邻醌中间体AUC降低82%，肝细胞毒性下降60%。3.减少药物相互作用；例：氘代伊马替尼对CYP3A4抑制常数Ki由1.2μM升至8.7μM，合并用药风险下降。局限：1.次级代谢路径可能代偿性增强，导致新未知代谢物；例：氘代氯吡伦在犬体内出现新型羟基-吲哚酸，占暴露量14%，需额外毒理评估。