2025年兽用原料药制造工理论知识考核试卷及答案

2025年兽用原料药制造工理论知识考核试卷及答案一、单项选择题（每题2分，共40分）1.兽用原料药生产中，用于无菌原料药精烘包区域的压缩空气应达到的洁净级别是（）A.D级B.C级C.B级背景下的A级D.C级背景下的A级答案：C2.替米考星合成工艺中，关键中间体3-O-异戊酰基泰乐菌素的缩合反应温度应控制在（）A.25-30℃B.40-45℃C.55-60℃D.70-75℃答案：B3.根据2024年修订的《兽药生产质量管理规范》，原料药批生产记录的保存期限应为（）A.产品有效期后1年B.产品有效期后2年C.产品放行后3年D.产品上市后5年答案：B4.发酵罐空气过滤系统中，终端除菌滤芯的孔径通常要求不大于（）A.0.45μmB.0.22μmC.0.1μmD.0.05μm答案：B5.非班太尔原料药精制过程中，甲醇-水混合溶剂的最佳体积比（甲醇:水）为（）A.7:3B.6:4C.5:5D.8:2答案：A6.用于检测原料药残留溶剂的气相色谱法中，顶空进样的平衡温度一般高于溶剂沸点（）A.5-10℃B.15-20℃C.25-30℃D.35-40℃答案：A7.结晶过程中，过饱和度控制不当最可能导致的问题是（）A.晶型改变B.杂质包裹C.收率降低D.粒径不均答案：B8.高压灭菌器验证时，F0值应不低于（）A.8B.12C.15D.20答案：B9.兽用原料药生产中，活性炭脱色的最佳温度范围是（）A.20-30℃B.40-50℃C.60-70℃D.80-90℃答案：C10.以下不属于基因工程菌发酵关键控制参数的是（）A.溶氧浓度B.诱导剂添加时间C.发酵液电导率D.菌种传代次数答案：C11.高效液相色谱法测定原料药含量时，理论板数应不低于（）A.2000B.5000C.10000D.15000答案：B12.原料药干燥过程中，水分活度（aw）应控制在（）A.0.2以下B.0.5以下C.0.7以下D.0.9以下答案：A13.环氧乙烷灭菌后，解析时间至少需要（）A.24小时B.48小时C.72小时D.96小时答案：C14.兽药原料药生产中，工艺用水的电导率（25℃）要求最高的是（）A.饮用水B.纯化水C.注射用水D.灭菌注射用水答案：C15.微生物限度检测中，需氧菌总数的培养温度和时间分别是（）A.20-25℃，48小时B.30-35℃，48小时C.20-25℃，72小时D.30-35℃，72小时答案：B16.原料药混合工艺中，混合均匀度的RSD应不大于（）A.2%B.5%C.10%D.15%答案：B17.以下属于兽用原料药生产中第一类溶剂的是（）A.甲醇B.四氯化碳C.乙腈D.乙酸乙酯答案：B18.发酵染菌后，对设备的处理措施不包括（）A.空罐蒸汽灭菌B.更换空气过滤滤芯C.用75%乙醇擦拭内壁D.检测培养基灭菌效果答案：C19.红外光谱法鉴别原料药时，特征吸收峰的误差范围应不超过（）A.±1cm⁻¹B.±5cm⁻¹C.±10cm⁻¹D.±15cm⁻¹答案：B20.原料药稳定性试验中，加速试验的条件是（）A.40℃±2℃，75%±5%RHB.30℃±2℃，65%±5%RHC.25℃±2℃，60%±5%RHD.5℃±3℃答案：A二、判断题（每题1分，共10分）1.原料药生产中，同一设备连续生产同一品种时，可仅在批次间进行清洁，无需定期做清洁验证。（）答案：×2.发酵过程中，溶氧浓度越高越有利于产物合成。（）答案：×3.结晶时，缓慢降温比快速降温更易获得大颗粒晶体。（）答案：√4.纯化水可用于非无菌原料药的最后冲洗。（）答案：√5.气相色谱法检测残留溶剂时，内标法比外标法更适用于复杂基质样品。（）答案：√6.基因工程菌发酵结束后，需对菌液进行灭活处理方可排放。（）答案：√7.原料药的晶型不同会影响生物利用度，但不影响含量测定结果。（）答案：×8.高压灭菌时，冷空气排出不彻底会导致F0值偏低。（）答案：√9.微生物检测时，供试液制备后需在2小时内完成接种。（）答案：×10.原料药标签上只需标注通用名和批号，无需注明生产企业。（）答案：×三、简答题（每题8分，共40分）1.简述兽用原料药生产中“批”的定义及划分原则。答案：批是指在同一生产周期中，用同一批原料生产的具有同一性质和质量的原料药。划分原则包括：①连续生产的原料药，以一定时间间隔内生产的均质产品为一批；②间歇生产的原料药，以每一釜/罐次为一批；③粉针剂原料以分装前的混合批为一批；④需进一步加工的中间产品，其批次划分应与最终原料药批次对应。2.列举发酵过程中染菌的主要检测方法及预防措施。答案：检测方法：①镜检法（革兰氏染色观察杂菌）；②肉汤培养法（取发酵液接种肉汤培养基培养观察浑浊度）；③pH监测法（染菌后pH异常波动）；④溶氧异常下降法（杂菌消耗氧气导致溶氧骤降）。预防措施：①严格控制空气过滤系统（定期更换滤芯，检测压缩空气无菌度）；②确保培养基灭菌彻底（验证灭菌温度、时间、压力）；③规范无菌操作（接种、取样时火焰保护）；④定期检查设备密封性（发酵罐、管道焊缝、阀门）；⑤控制菌种传代次数（避免菌种退化导致抗污染能力下降）。3.说明原料药精制过程中活性炭使用的注意事项。答案：①活性炭需选择药用级，使用前应检测吸附能力和杂质含量（如铁离子、锌离子）；②添加时机：一般在溶液冷却至60-70℃时加入（高温可能导致活性炭氧化，低温吸附效率降低）；③添加量：根据杂质含量确定（通常为溶液体积的0.1%-0.5%），过量会吸附主成分降低收率；④搅拌时间：15-30分钟确保充分吸附，过长可能导致活性炭脱落颗粒污染；⑤过滤：使用0.45μm或0.22μm滤芯过滤，避免活性炭残留；⑥废弃活性炭按危险废物处理（可能吸附有机溶剂或毒性物质）。4.简述高效液相色谱法测定原料药含量的系统适用性试验要求。答案：①理论板数（n）：按主成分峰计算应不低于规定值（通常≥5000）；②分离度（R）：相邻色谱峰分离度≥1.5；③重复性（RSD）：连续进样5针，峰面积RSD≤2.0%；④拖尾因子（T）：主成分峰拖尾因子应在0.95-1.05之间（或按品种标准规定）；⑤灵敏度：检测限应低于规定的杂质限度。5.分析原料药干燥过程中水分超限的可能原因及解决措施。答案：可能原因：①干燥温度不足（未达到物料玻璃化转变温度）；②干燥时间过短（未达到平衡水分）；③真空度不够（水分蒸发驱动力不足）；④物料层过厚（内部水分扩散受阻）；⑤干燥设备故障（如真空系统泄漏、加热盘管堵塞）；⑥环境湿度高（干燥后暴露时间过长吸湿）。解决措施：①提高干燥温度至工艺上限（不超过物料分解温度）；②延长干燥时间（通过在线水分检测仪监控）；③检查真空泵性能，确保真空度≥-0.095MPa；④控制物料厚度≤2cm（或按设备验证参数）；⑤检修干燥设备（更换密封垫、清理加热管）；⑥干燥后快速密闭包装，中转环境湿度≤45%RH。四、综合分析题（每题15分，共30分）1.某企业生产硫酸新霉素原料药，成品检测发现有关物质（B组分）含量超标（标准≤2.0%，实测2.8%）。结合生产工艺（发酵→过滤→离子交换→浓缩→结晶→干燥），分析可能的原因及改进措施。答案：可能原因：（1）发酵阶段：①菌种退化（高产菌株变异导致B组分合成增加）；②发酵培养基中铵离子浓度过高（促进B组分生物合成）；③发酵后期pH控制不当（偏碱性环境利于B组分积累）；④发酵时间过长（次级代谢产物B组分持续提供）。（2）纯化阶段：①离子交换树脂选择性下降（树脂老化导致B组分与主成分分离效果差）；②洗脱液浓度或流速不当（未有效洗脱主成分，B组分随主成分流出）；③结晶溶剂配比偏差（甲醇-水比例偏离最佳值，B组分未被有效去除）。（3）其他：①中间体检测频率不足（未及时发现B组分升高趋势）；②设备清洁不彻底（前批残留B组分污染本批）。改进措施：（1）发酵控制：①定期进行菌种复壮（通过紫外线诱变筛选低B组分菌株）；②优化培养基配方（降低硫酸铵添加量至0.8-1.0%）；③严格控制发酵后期pH在6.5-6.8（每2小时检测一次）；④缩短发酵周期至96-100小时（根据效价和B组分动态调整）。（2）纯化优化：①更换离子交换树脂（选用交联度更高的强酸型树脂）；②调整洗脱液浓度（0.5mol/LNaCl溶液，流速1.5BV/h）；③结晶时采用梯度降温（50℃→30℃→10℃，每阶段2小时），增加B组分在母液中的溶解度。（3）过程监控：①中间体（离子交换洗脱液）每批检测B组分（HPLC法），超过1.5%时停止后续工序；②设备清洁后进行残留检测（棉签擦拭法，B组分残留≤100ppm）。2.某兽用原料药车间拟新增一条泰拉菌素生产线，需进行工艺验证。请说明工艺验证的实施步骤及关键验证项目。答案：实施步骤：（1）验证前准备：①制定验证方案（明确验证目的、范围、合格标准）；②确认工艺参数（参考研发数据和中试结果，确定合成温度、反应时间、溶剂用量等关键参数）；③确认设备状态（完成安装确认IQ、运行确认OQ）；④培训操作人员（熟悉新生产线SOP）。（2）性能确认（PQ）：①连续生产3批，每批取样检测（中间体、成品全检）；②记录关键参数（如反应釜温度波动范围、真空干燥时间、结晶转速）；③分析数据（计算收率RSD、含量均值、有关物质最大值）。（3）验证总结：①汇总数据，判断是否符合预设标准（收率≥85%，RSD≤3%；含量≥98.5%；有关物质≤1.0%）；②评估偏差（如某批收率83%，分析是否因原料质量波动）；③批准工艺验证报告，确定商业化生产工艺参数。关键验证项目：（1）反应工序：①温度控制精度（±2℃）；②搅拌转速（200-250rpm，确保混合均匀）；③物料添加顺序（先加溶剂，后加催化剂，避免局部过热）；④反应终点判断（HPLC检测主成分≥90%时终止反应）。（2）