《间质性肺病诊断与治疗指南(2025年版)》

《间质性肺病诊断与治疗指南(2025年版)》一、疾病概述与分类更新间质性肺病（InterstitialLungDisease,ILD）是一组以肺泡壁、肺泡腔及肺间质炎症和纤维化为核心病理特征的异质性肺疾病，涉及200余种病因。其临床本质为肺组织对损伤的异常修复反应，最终可进展为不可逆的肺纤维化和呼吸衰竭。2023年美国胸科学会（ATS）与欧洲呼吸学会（ERS）联合更新了ILD分类标准，核心框架如下：1.已知病因的ILD：包括结缔组织病相关ILD（CTD-ILD，如系统性硬化症、类风湿关节炎）、药物/治疗相关ILD（如抗心律失常药胺碘酮、化疗药物博来霉素）、环境/职业暴露相关ILD（如石棉肺、矽肺）、慢性过敏性肺炎（HP）等。2.特发性间质性肺炎（IIP）：以特发性肺纤维化（IPF）为代表，还包括特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP）、隐源性机化性肺炎（COP）等。其中IPF占IIP的60%以上，是最常见的进展性纤维化ILD（PF-ILD）。3.肉芽肿性ILD：以结节病为典型，病理特征为非干酪样肉芽肿形成。4.其他罕见ILD：如淋巴管肌瘤病（LAM）、肺泡蛋白沉积症（PAP）、朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）等。需强调的是，约30%的ILD患者初诊时无法明确病因（未分类ILD），需通过动态随访完善诊断。二、诊断流程与关键技术ILD的诊断需遵循“临床-影像-病理”多学科协作（MDT）原则，核心步骤如下：（一）临床评估：定位病因与风险分层1.病史采集：重点关注：①症状演变：进行性呼吸困难（90%以上患者首发症状）、干咳（无痰或少量白黏痰）、发病时间（急性<3月，亚急性3-12月，慢性>12月）；②暴露史：职业粉尘（如硅、煤尘）、宠物/霉菌接触（HP相关）、药物使用（如生物制剂、免疫检查点抑制剂）；③基础疾病：自身抗体阳性（如抗核抗体、抗拓扑异构酶I抗体）提示CTD-ILD；④家族史：家族性肺纤维化（约5%的IPF存在端粒酶基因突变）。2.体格检查：特征性体征包括双下肺Velcro啰音（约80%的IPF患者）、杵状指（见于50%的IPF及慢性HP）、皮肤/关节异常（如系统性硬化症的雷诺现象、指端硬化）。（二）影像学：高分辨率CT（HRCT）为核心HRCT是ILD诊断的“影像学金标准”，可直接显示肺间质病变的分布、类型及严重程度。关键读片要点：-网格影：提示肺纤维化，多见于IPF、CTD-ILD；-蜂窝肺：IPF的特异性表现（敏感性60%，特异性90%），表现为直径3-10mm的囊腔，成簇分布于胸膜下及肺基底段；-磨玻璃影（GGO）：提示活动性炎症或肺泡填充，可见于iNSIP、COP、急性HP；-牵张性支气管扩张：与纤维化程度正相关，常见于进展期IPF；-分布特征：胸膜下/基底段为主（IPF）、中上肺为主（结节病、HP）、沿支气管血管束分布（结节病）。需注意：约15%的早期ILD患者HRCT可能仅表现为GGO，需结合肺功能及动态随访。（三）肺功能检查：量化损伤程度1.通气功能：限制性通气障碍（FEV1/FVC正常或升高，FVC<80%预计值）为ILD典型表现；2.弥散功能：一氧化碳弥散量（DLCO）下降（<80%预计值），反映肺泡-毛细血管膜损伤；3.运动耐量：6分钟步行试验（6MWT）中血氧饱和度（SpO2）<88%或下降>4%提示病情较重，是肺移植评估的重要指标。（四）病理与生物标志物：精准鉴别1.支气管肺泡灌洗（BAL）：-细胞分类：淋巴细胞比例>40%提示HP或结节病（CD4+/CD8+>3.5支持结节病，<1支持HP）；-嗜酸性粒细胞>25%提示嗜酸性肺炎；-中性粒细胞>5%可见于IPF或CTD-ILD（与纤维化进展相关）。2.经支气管肺活检（TBLB）：适用于结节病（诊断阳性率约70%）、HP（可见非坏死性肉芽肿），但对IPF诊断价值有限（因病变呈“斑片性”分布）。3.外科肺活检（SLB）：为IIP的确诊依据，需在MDT评估后进行。IPF的病理特征为“寻常型间质性肺炎（UIP）”：病变呈胸膜下、基底段分布，可见纤维化灶和蜂窝囊腔，伴成纤维细胞灶（活动性纤维化的标志）。（五）MDT讨论：整合多维度信息所有ILD患者需经呼吸科、放射科、病理科联合讨论，尤其对HRCT不典型（如无蜂窝肺的疑似IPF）或治疗反应不佳的病例。MDT结论需明确：①具体ILD类型；②纤维化进展风险（如UIP型、基线FVC下降>10%提示高风险）；③是否存在可干预病因（如HP的抗原暴露、CTD的活动）。三、治疗策略：分层管理与精准干预ILD治疗需基于病因、病理类型及进展风险制定个体化方案，核心目标为延缓肺功能下降、改善生活质量、降低急性加重风险。（一）病因明确的ILD：消除诱因是关键1.环境/药物相关ILD：立即脱离暴露源（如停止胺碘酮、避免霉菌环境），多数早期病例（GGO为主）可部分逆转；若已进展为纤维化（网格影/蜂窝肺），则需加用抗纤维化治疗。2.CTD-ILD：根据原发病活动度分层治疗：-低活动度（如系统性硬化症相关ILD，SSc-ILD）：首选吗替麦考酚酯（1-2g/d，分2次口服），证据支持其可稳定FVC（PROFILE试验，24月FVC下降速率较安慰剂组减少40%）；-高活动度（如类风湿关节炎相关ILD伴关节肿痛、CRP升高）：加用糖皮质激素（泼尼松0.5mg/kg/d，4-8周后渐减），联合环磷酰胺（2mg/kg/d，或每月静脉滴注0.5-1g）；-难治性病例：生物制剂（如利妥昔单抗375mg/m²，每周1次×4次）可用于抗环瓜氨酸肽抗体阳性的RA-ILD。3.慢性HP：首要措施为明确并避免抗原暴露（如鸽粪、空调系统真菌）。若脱离暴露后仍有进展（FVC下降>10%或HRCT出现纤维化），需予泼尼松（0.5mg/kg/d，4-6周后渐减至维持量），疗程3-6月；合并纤维化者可联合尼达尼布（证据来自2024年CHARM研究，尼达尼布组FVC年下降速率较安慰剂组减少57%）。（二）特发性肺纤维化（IPF）：抗纤维化治疗为基石IPF是最具侵袭性的PF-ILD，确诊后中位生存期2-3年。治疗核心为延缓纤维化进展，重点人群为FVC≥50%预计值且DLCO≥30%预计值（抗纤维化药物获益明确）。1.抗纤维化药物：-尼达尼布：150mgbid，随餐服用。主要不良反应为腹泻（发生率62%），可通过调整剂量（100mgbid）或联用洛哌丁胺控制；-吡非尼酮：起始200mgtid，每7天递增200mg，至目标剂量800mgtid（最大耐受量）。常见不良反应为光敏感（建议防晒）、胃肠道反应（餐后服用可减轻）；-两药头对头研究（INPULSIS-ON与CAPACITY长期扩展试验）显示，两者延缓FVC下降的疗效相当，可根据患者耐受性选择。2.急性加重（AE-IPF）管理：-定义：1个月内出现无明确感染的呼吸困难急性加重，HRCT新增GGO或实变；-治疗：甲泼尼龙2-4mg/kg/d（≤500mg/d）静脉滴注，疗程5-7天，后渐减；联合无创通气（如氧合指数<300mmHg）或机械通气（仅用于可逆性因素明确者）；-注意：AE-IPF患者1年死亡率>80%，需提前与患者及家属沟通预后。（三）其他类型ILD的治疗要点1.结节病：无症状且肺功能稳定（FVC≥80%、DLCO≥70%）者可观察（约60%可自发缓解）；有症状（如咳嗽、活动后气促）或肺功能下降（FVC<80%）者予泼尼松（0.5mg/kg/d，8-12周后渐减至5-10mg/d维持，总疗程12-18月）；激素抵抗或复发者换用甲氨蝶呤（7.5-15mg/周）或硫唑嘌呤（2-2.5mg/kg/d）。2.隐源性机化性肺炎（COP）：对激素高度敏感，泼尼松0.75-1mg/kg/d（4-8周）后渐减，总疗程6-12月，复发率约30%（可联用大环内酯类如阿奇霉素250mg/周）。3.淋巴管肌瘤病（LAM）：绝经前女性首选西罗莫司（血药浓度5-15ng/mL），可稳定肺功能（EVEREST试验显示FVC年下降速率减少72%）；合并乳糜胸者需胸腔引流+胸膜固定术。（四）非药物治疗与支持管理1.长期氧疗（LTOT）：目标为静息时SpO2≥90%，或运动/睡眠时SpO2≥88%（证据支持LTOT可延长生存期）。2.肺康复：包括运动训练（每周3次，每次20-30分钟有氧运动）、呼吸肌训练（缩唇呼吸、腹式呼吸）及营养支持（体重指数<20kg/m²者需高热量饮食），可改善6MWT距离及生活质量（圣乔治呼吸问卷评分）。3.肺移植：适应症为经最优治疗仍进展（FVC<50%预计值、6MWTSpO2<88%或出现右心衰竭），且无严重合并症（如恶性肿瘤、未控制的感染）。IPF患者移植后5年生存率约50%，优于其他终末期ILD。（五）新兴疗法与研究进展1.靶向抗纤维化药物：如抗整合素αvβ6抗体（可抑制TGF-β激活）、LOXL2抑制剂（阻断胶原交联），II期临床试验显示可减缓FVC下降；2.细胞治疗：间充质干细胞（MSC）通过旁分泌抑制炎症和纤维化，2024年MSC-IPF试验显示治疗组1年FVC下降速率较安慰剂组减少35%；3.基因治疗：针对端粒酶基因突变的家族性肺纤维化，小分子端粒酶激活剂（如TAT2）进入I期临床。四、监测与随访所有ILD患者需建立长期随访档案，随访间隔根据风险分层调整：-低风险（如稳定期结节病、无症状CTD-ILD）：每6-12个月评估症状、肺功能（FVC、DLCO）、HRCT；-高风险（如IPF、进展期SSc-ILD）：每3-6个月评估，重点监测FVC年下降速率（>10%预计值提示治疗失败，需调整方案）；-急性加重高风险患者（如过去1年有AE史）：每2-3个月随访，动态监测生物标志物（如血清KL-6、SP-D升高提示疾病活动）。五、患者教育与生活质量管理1.戒烟与环境控制：吸烟可加速IPF进展（戒烟者FVC年下降