《成人巨幼细胞性贫血基层诊疗指南(2025版)》

《成人巨幼细胞性贫血基层诊疗指南(2025版)》一、概述巨幼细胞性贫血（MegaloblasticAnemia,MA）是因叶酸、维生素B₁₂（钴胺素）缺乏或其代谢障碍导致的脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍，进而引起骨髓红系、粒系及巨核系细胞巨幼变的大细胞性贫血。成人MA占所有贫血类型的5%-10%，基层医疗机构中以叶酸缺乏型更常见（约60%），维生素B₁₂缺乏型（约30%）多与胃肠功能异常相关，10%为混合缺乏。MA早期识别和规范治疗可显著改善预后，延误诊治可能导致不可逆神经损伤（尤其是维生素B₁₂缺乏者）。二、病因与发病机制（一）叶酸缺乏的核心病因1.摄入不足：占叶酸缺乏型MA的40%-50%。多见于长期素食、饮食结构单一（如仅食腌制/过度烹饪蔬菜）、酗酒（酒精抑制叶酸吸收并增加消耗）人群。2.吸收障碍：小肠上段病变（如乳糜泻、克罗恩病）、长期使用抗酸剂（如H₂受体阻滞剂、质子泵抑制剂）影响叶酸主动转运；短肠综合征患者因吸收面积减少导致叶酸摄入不足。3.需求增加：妊娠（胎儿发育需额外叶酸）、哺乳期（乳汁分泌消耗）、慢性溶血（骨髓代偿增生加速叶酸利用）、恶性肿瘤（肿瘤细胞增殖消耗）等状态下，每日叶酸需求从正常的50-100μg增至200-400μg，未及时补充易致缺乏。4.药物干扰：甲氨蝶呤（竞争性抑制二氢叶酸还原酶）、苯妥英钠（减少肠道吸收）、柳氮磺吡啶（抑制空肠转运）等药物可阻断叶酸代谢通路。（二）维生素B₁₂缺乏的核心病因1.内因子相关吸收障碍：占维生素B₁₂缺乏型MA的50%-60%。恶性贫血（自身免疫性胃体炎导致内因子分泌减少）、全胃/近端胃切除术后（内因子分泌器官缺失）是主要原因。2.肠道吸收功能异常：回肠末端病变（如克罗恩病、肠结核）、惠普尔病（Tropherymawhipplei感染破坏肠黏膜）、长期服用二甲双胍（抑制回肠B₁₂-内因子复合体吸收）可影响B₁₂的肠肝循环。3.摄入不足：严格素食者（≥5年未摄入动物性食物）因B₁₂仅存在于肉类、蛋奶中，体内储存（约2-5mg）耗尽后发病；老年人因胃酸减少导致食物中B₁₂释放障碍（“食物结合型B₁₂吸收不良”）。（三）发病机制共性叶酸和B₁₂均为DNA合成的关键辅酶：叶酸提供一碳单位参与胸腺嘧啶合成，B₁₂通过甲基转移酶将5-甲基四氢叶酸转化为四氢叶酸（FH4）并促进同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。两者缺乏时，FH4耗竭导致DNA合成障碍，细胞分裂停滞于S期，胞核发育滞后于胞质（“核幼浆老”），形成巨幼变细胞；同时，同型半胱氨酸和甲基丙二酸（MMA）蓄积，引起神经髓鞘脱失（B₁₂缺乏时更显著）。三、临床表现MA起病隐匿，病程数周至数年不等，症状与贫血程度、缺乏类型及合并症相关。（一）血液系统表现1.贫血症状：占90%以上。表现为乏力、活动后心悸气短、头晕，严重者（Hb＜60g/L）可出现心绞痛、晕厥。2.全血细胞减少：约30%患者合并白细胞、血小板减少，出现感染（如口腔炎、肺炎）或出血倾向（皮肤瘀点、鼻出血）。（二）非血液系统表现1.消化系统症状：70%-80%患者出现舌炎（舌乳头萎缩，呈“镜面舌”或“牛肉舌”）、食欲减退、腹胀；叶酸缺乏者可伴腹泻（肠黏膜巨幼变导致吸收不良）。2.神经系统症状：仅见于维生素B₁₂缺乏或混合缺乏者（约40%）。典型表现为对称性肢体麻木/刺痛（周围神经病变）、步态不稳（脊髓后索损伤）、记忆减退/抑郁（大脑皮层受累）；严重者可出现大小便失禁、精神异常（如幻觉、妄想）。神经症状与贫血程度可不平行，部分患者以神经症状为首发表现。（三）特殊体征皮肤黏膜苍白（以甲床、睑结膜为著）、黄疸（无效红细胞生成导致间接胆红素轻度升高）、肝脾轻度肿大（髓外造血）。四、诊断流程基层诊断需遵循“病史-查体-初筛-确认-病因溯源”五步法。（一）病史采集要点1.饮食史：素食时间、蔬菜烹饪方式（如“煮烂”频率）、酒精摄入（日均≥80g酒精×5年为高危）。2.用药史：近1年是否使用甲氨蝶呤、二甲双胍、抗癫痫药等。3.疾病史：胃切除/胃肠手术史（术后5-10年为MA高发期）、炎症性肠病、自身免疫病（如甲状腺功能减退，常合并恶性贫血）。4.症状进展：神经症状（如“手套-袜套样”感觉异常）出现时间早于贫血者需高度怀疑B₁₂缺乏。（二）体格检查重点-舌象：观察舌乳头是否萎缩、舌面是否光滑充血。-神经体征：深感觉（振动觉、位置觉）、腱反射（B₁₂缺乏时下肢腱反射减弱或亢进）、闭目难立征（脊髓后索损伤阳性）。（三）实验室检查1.初筛检查（基层可开展）：-血常规：MCV＞100fl（90%以上MA患者MCV在100-140fl），RDW增高（反映红细胞大小不均）；中性粒细胞分叶过多（5叶核＞5%或6叶核＞1%有诊断意义）。-血涂片：可见大卵圆形红细胞、嗜多色性红细胞，中性粒细胞胞体增大、分叶核≥5叶（“巨多分叶核”）。2.确认检查（需转诊或基层实验室支持）：-血清叶酸：＜3ng/mL（＜6.8nmol/L）提示叶酸缺乏（注意：受饮食影响大，空腹检测更可靠）。-血清维生素B₁₂：＜150pg/mL（＜111pmol/L）为缺乏（＜200pg/mL需结合临床）；需同时检测内因子抗体（IFA）和胃壁细胞抗体（PCA），阳性支持恶性贫血诊断。-红细胞叶酸：＜140ng/mL（＜317nmol/L）反映体内储存，不受近期饮食影响，是叶酸缺乏的金标准。-同型半胱氨酸（Hcy）和甲基丙二酸（MMA）：Hcy升高（正常5-15μmol/L）见于叶酸或B₁₂缺乏；MMA升高（正常70-270nmol/L）仅见于B₁₂缺乏（敏感性98%，特异性95%）。3.鉴别检查（必要时转诊）：-骨髓涂片：红系增生明显活跃，可见巨幼红细胞（胞体大、核染色质疏松呈“细颗粒状”）；粒系可见巨晚幼/杆状核粒细胞；巨核细胞分叶过多。但基层开展受限，仅用于疑难病例。-其他：甲状腺功能（排除甲减导致的大细胞贫血）、血清铁/铁蛋白（排除混合性贫血，如缺铁+MA）。五、鉴别诊断1.骨髓增生异常综合征（MDS）：MCV可增高，血涂片可见病态造血（如小巨核细胞、环形铁粒幼细胞）；骨髓原始细胞≥5%，染色体异常（如5q-）或基因变异（如TP53）可鉴别。2.酒精性贫血：有长期酗酒史，MCV增高（常＞110fl），但叶酸水平降低，戒酒后MCV可逐渐恢复。3.甲状腺功能减退：贫血多为正细胞或大细胞性，TSH升高、FT4降低，无巨幼变细胞，补充甲状腺素后贫血改善。六、治疗原则（一）叶酸缺乏型MA1.补充治疗：口服叶酸5-10mgtid（空腹或餐后1小时服用），直至血红蛋白恢复正常（约4-8周），后减至2.5-5mgqd维持1-3个月（需纠正原发病）。-注意：若合并维生素B₁₂缺乏（未明确诊断时），避免单用叶酸（可能加重神经症状），需同时补充B₁₂。2.病因治疗：-饮食调整：每日摄入新鲜绿叶蔬菜（≥200g）、豆类（50g），避免过度烹饪（水煮＞10分钟叶酸破坏率＞50%）。-药物调整：停用甲氨蝶呤等干扰叶酸代谢的药物，或加用亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸）拮抗（如甲氨蝶呤化疗时，亚叶酸钙10mg/m²q6h×6次）。（二）维生素B₁₂缺乏型MA1.补充治疗：-肌注方案（首选）：维生素B₁₂1000μgimqd×7天（纠正急性缺乏），后改为1000μgimqod×2周（共14天），维持阶段1000μgim每月1次（需终身维持者：恶性贫血、全胃切除术后）。-口服方案（适用于无内因子缺乏者）：维生素B₁₂1000-2000μgqd（需餐前服用，利用被动扩散吸收），适用于饮食性缺乏（如素食者）或轻度吸收障碍（如老年人胃酸缺乏）。-神经症状处理：合并周围神经病变者，剂量加倍（2000μgimqd），疗程延长至4周；脊髓病变者需连续肌注3个月，监测神经功能恢复（如振动觉、步态改善）。2.病因治疗：-恶性贫血：终身肌注B₁₂（每月1次），同时筛查甲状腺功能（约30%合并自身免疫性甲状腺病）。-胃肠疾病：治疗克罗恩病（如使用氨基水杨酸制剂控制炎症）、乳糜泻（无麸质饮食）以改善吸收。-药物相关：长期服用二甲双胍者，每1-2年监测B₁₂水平，低于200pg/mL时补充。（三）混合缺乏型MA同时补充叶酸（5mgtid）和维生素B₁₂（1000μgimqod），优先纠正B₁₂缺乏（避免叶酸加重神经损伤）。七、特殊人群管理1.妊娠期MA：妊娠中晚期叶酸需求增至400-800μg/d，若确诊MA，口服叶酸5mgqd（最高15mg/d），同时检测B₁₂（妊娠期B₁₂水平生理性降低，需结合MMA判断）；分娩后继续补充至哺乳期结束。2.胃切除术后患者：术后2年起常规监测B₁₂（每6-12个月），低于200pg/mL时开始肌注补充（1000μg每月1次）。3.老年人MA：多为混合因素（饮食不足+药物影响+胃肠功能减退），需综合评估营养状态，必要时联合口服多种维生素（含叶酸0.4mg、B₁₂2.4μg）。八、随访与监测1.治疗早期（1-2周）：复查血常规，网织红细胞应在治疗后3-5天开始上升（峰值在7-10天），提示治疗有效；若网织红细胞无反应，需考虑诊断错误（如MDS）或合并缺铁（约20%MA患者存在隐性缺铁）。2.治疗中期（4-8周）：血红蛋白每周上升约10-20g/L，8周内恢复正常（男性＞130g/L，女性＞120g/L）；MCV在2-4周开始下降，8-12周恢复正常（＜100fl）。3.长期随访：每3-6个月评估原发病（如克罗恩病活动度）、药物依从性（如酗酒者戒酒情况）；每年检测血清叶酸、B₁₂（必要时查MMA），调整补充方案。九、预防策略1.健康教育：-普及“平衡膳食”：每日摄入动物性食物（肉类50-100g、蛋奶200-300g）、新鲜蔬菜（深色叶菜占50%）。-指导烹饪方式：蔬菜急火快炒（叶酸保留率＞70%），避免长时间炖煮；肉类避免过度油炸（B₁₂破坏率＜30%）。2.