麻理工生物医用材料讲义

13.051J/BE.340第一讲生物材料简介：从材料学和生物学角度上的结构层级医用装置实例年产值（美国）*料过去曾用作汽车尾23.051J/BE.340颅骨：316L颅骨：316L不锈钢，钛，甲基丙烯酸耳：羟基磷灰石，三氧化二合金，三氧化二铝，羟基磷灰石，修复关节：316L不锈钢，钴-硅树脂，超高分子量聚乙烯，骨修复：316L不锈钢，钴-铬-钼合金，钛，钛-铝-钒合金，聚乳酸/羟33.051J/BE.34076‘医疗器械修正案应应性性结结构构43.051J/BE.340合成材料人体组织细胞器（溶酶体，细胞核，嵌于膜中的细胞附着受体与RGD嵌于膜中的细胞附着受体与RGD53.051J/BE.340（金刚砂）“生物相容性好”}蛋白质的电荷与静电的相互作用⇒非变性吸附蛋白层⇒“掩饰”CourtesyofBICON,LLC.(63.051J/BE.340例2：环氧乙烷（PEO）（CH2CH2O）n用作防止蛋白形成涂层和水凝胶源于一级键合源于一级键合似水层⇒“掩饰”!!!73.051J/BE.340网状结构形成体~50wt%二氧化硅，五氧化二磷83.051J/BE.340实例：阳离子脂质体lll93.051J/BE.3403.051J/BE.340聚乳酸（PLA）用于组织再生13.051/BEH.340第二讲生物材料表面性能：物理性质⇨促进限速过程23.051/BEH.340⇨f(力)33.051/BEH.340材料温度(℃)43.051/BEH.340测得金属和氧化物的γ:~37dyn测得金属和氧化物的γ:~37dyn/cm（＞53.051/BEH.340N'<N(片断/链)63.051/BEH.340吸附—该状态中2种本体以亲密接触方式聚73.051/BEH.340γ2-γ12W12＞0→粘附γ12=α/β界面张力1/2γ1w+γ2w-γ12,wγ2w)1/283.051/BEH.340举例：特氟隆(γ=19dyn/cm）举例：聚氧化乙烯(γ1w≈0）普遍认为，对于控制蛋白在生物材料表面的沉积，亲水93.051/BEH.340SLθ0Cassie方程：cosθ=f1cosθ1+f2cosθ2式中fi=i组份的面积分数如何估算ГB？3.051/BEH.3403.051/BEH.3403.051/BEH.340l耐腐蚀性3.051/BEH.340=O2！）3.051/BEH.34013.051/BE.340第3讲生物材料表面性能：化学性质表面是材料的高能量区域，所以易发生能够影响生物严重改变被吸附物分子的电子结构/电子密度0.5eV/表面位点）“金属只是被氧化”xM+1/2yO2→MxOy23.051/BE.340O2+ze'→⃞zo,M→M+ze'33.051/BE.34043.051/BE.34053.051/BE.3402O吸附的+O2-点阵→OH—点阵+OH—表面ⅲ)水/碳氢化合物：63.051/BE.340ⅰ)醇脱氢变成醛或ⅱ)醛氧化成羧酸盐有关金属氧化物的化学吸收的详细73.051/BE.340在水中或在体内，既使是一个惰性的氧化层（被束缚水溶解态中性或碱性83.051/BE.340相对于参比电极（如：标准H2电极⇒emf系列93.051/BE.34013.051/BE.340第四讲生物材料表面性能：化学性质（续）对于金属植入物的腐蚀方面，生物流体的复杂性23.051/BE.340对于铬含量低于12.5at%:FeOOH以含水形式存在于表面：FeOx（OH）YnH2O(水合FeooH+H2O神Fe3++3OH在麻点或裂缝处局部33.051/BE.340？）43.051/BE.34053.051/BE.340ll63.051/BE.34073.051/BE.34083.051/BE.340R-CH2-OH+HO-CH-R'93.051/BE.3403.051/BE.340如：ⅰ)聚氨酯：在整形重建术中快速降解（不再使用）ⅱ)PET纤维：在心血管中长期应用后退化如：ⅰ)聚氨酯片断：疑似降解产物致瘤）：13.051/BE.340第五讲蛋白质表面相互作用l分子量存在很大的范围23.051/BE.340）：33.051/BE.34043.051/BE.34053.051/BE.340非极性，非极性，R脂肪族基团63.051/BE.34073.051/BE.340通过相邻链间的—NH和C=O形成的氢键保持稳定。83.051/BE.34093.051/BE.340无规线团或自免无规3.051/BE.3403.051/BE.340b)导致蛋白吸附的因素取决于材料的取决于材料的3.051/BE.340P+S↔PS假设：一个蛋白质占据一个假设：[P]浓度很低（在血浆中90%是水）3.051/BE.340可以定义一个关系常数K(或Ka)：K=ka/kd=[P3.051/BE.340Ka是吸附程度的一个指标，是解离常数Kd的倒数，Kd单位是浓度mo3.051/BE.340在吸附实验中，通常测量值是表面浓度例如ng/cm2或者ug/cm2—常表示成Γ或θ我们假设在Γmax时是单层覆盖的话，我们就能计算出吟13.051/BE.340第六讲蛋白质－表面交互作用（续）l=二元混合物稀释组分的表面层析l=气体的表面物理吸附（压力替代[]）l=可逆生物分子作用（例如：受体－配体键合）对于一般的反应:nR,+mR,→pr其中a,代表i的活性，对于理想溶液，代是的摩尔分率。注意这种自由能的计算只对可逆吸附过程23.051/BE.340血浆中FGN，FN，VN33.051/BE.340Att>0：近表面的吸附蛋白的损耗－快速中43.051/BE.340Γ=53.051/BE.34063.051/BE.34073.051/BE.34083.051/BE.34093.051/BE.3403.051/BE.340实验模型：偏振光反射到带有沉积金属胶片的l=穿过高n介质（玻璃）的光将反射回低n（空气/水）的物质界面l=完全内部的反射l=偶联短波到金属胶片上细胞质基因组，当出现3.051/BE.340l=能量传递到金属胶片降低了光的能量l=当，表面吸附蛋白导致的改变将会转换3.051/BE.3403.051/BE.340！）平面偏振光分解成R平面偏振光分解成R3.051/BE.340摘自T.E.Creighton,ed.,《蛋3.051/BE.3403.051/BE.340平面偏振光分解成R平面偏振光分解成Rl=椭圆率可以加减；取决于电子转移(-*3.051/BE.3403.051/BE.34013.051/BE.340第七讲细胞－表面相互作用：对生物材料的宿主应答23.051/BE.340通过结合在其它蛋白质特殊多肽序列上的粘附受体，细胞粘附在其它细胞和细胞外基质细胞骨架的连接到胞外基质中的纤维连接蛋白、体外连接蛋白、肌腱抗原、胶原质、层粘蛋白,并），3.051/BE.340），粘附蛋白质能够结合细胞整合素，其它胞外基43.051/BE.34053.051/BE.34063.051/BE.34073.051/BE.340损伤→血管化粘连组织原位释放流体、蛋白质和血细吸附血浆蛋白（FGN，VN，FN）和通过α1β1（gpIb）受体（大约15,000/细胞83.051/BE.34013.051/BE.340第八讲细胞表面相互作用：生物材料的宿主应答C3b吸附到生物材料上或有害介C5a：能够对体外的透析、23.051/BE.340酶单核细胞（0.2-0.6M/cc）:结33.051/BE.340a)流体或小粒子（微米级）－吞噬或降解“嗜菌作用”43.051/BE.340异体反应：FBGCs/巨噬细胞、肉芽组织和组织/低无53.051/BE.340lll63.051/BE.340注明：美国每年大约60,000死于与器械相关的感染泌尿器导管、中央静脉导管73.051/BE.340例如，从心脏瓣膜到大脑→中风83.051/BE.34013.051/BE.340第九讲生物材料的表面修饰目标：保留装置整体性能的基础上，改变材料的表面特性以增强材料在生物环境中的性PEO是当前的“金标准”23.051/BE.34033.051/BE.340-血小板无配位体（若HAS变性能粘43.051/BE.34053.051/BE.34063.051/BE.340等离子体：在施加电场作用下离子/电子产生的离子化的气体（离子，电子，自由基，氧化一氮氧化一氮73.051/BE.340b.无效处理的重建HDPE---亲水性单体：羟乙基甲基丙烯酸盐（HEMAN-乙烯基-2-吡咯烷酮（NVP甲基丙烯酸（MAA丙烯酰胺（AAm)，等等83.051/BE.340表面接枝聚合：等离子体（包括电晕放电）或辐射(γ或UV）使材料表面产生自93.051/BE.340如：聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物(聚醚)PEO-PP3.051/BE.340聚合电解质复合层（PEMsMIT）—以化学性质改变或形态改变的方式沉积在材料表面—水性3.051/BE.340—通过交联的方式用传统的平板印刷术制备PDMS-生物元件被用作模板以制成特定的化学性质和结构形貌的表面键合点-过程：在模板周围聚合，提取模板分子⇒利用互补的化学性质印刻模板3.051/BE.3403.051/BE.340-期望的表面介质被加入到填充材料中并且选择性地与表面隔离13.051/BE.340第10讲真空状态下生物材料的表面表征X-射线用特征能量轰击样品近表面（0.5-10nm）激发的二次23.051/BE.340u—33.051/BE.3404—敏感度：依赖于元素。元素在>0.1原子%的浓度下基本可被检测-f（仪器和原子参数）43.051/BE.3404—在特定的键合配置情况下，从峰值面积的比率得到53.051/BE.340微弱变化到较高的C1s键合能63.051/BE.340不经过非弹性碰撞光电子逃离样品的可能性与它在样品中的深度t反相关。95%信号来自t≤3λe——通过改变溅射角度(θ),样品的深度可减少，表面灵敏度增加73.051/BE.34083.051/BE.340lllij从表中得到；当同一原子不同键合配置中取得峰值比率时取消。如对于元素：）：93.051/BE.340对于MgKαX-射线：hv=1254ev对于C1s：EB=284eVEkin=970eV3.051/BE.340对于非均匀的样品，信号强度应该反卷积以得到浓3.051/BE.3403.051/BE.340测得在不同溅射角(θ1，θ2）时同一峰的Iij3.051/BE.3403.051/BE.3403.051/BE.3403.051/BE.3403.051/BE.340类型{l液态金属离子：Ga3.051/BE.340应用B-场产生带电粒子的圆形轨3.051/BE.34095%信号来自l举例：硅粉末的SIMS3.051/BE.3403.051/BE.3404.P.J.Cumpson,“Angle-resolvedXPSandAES:depth-resol13.051/BE.340第11讲水溶液中生物材料的性质高真空技术是表征材料表面成份的重要方法，但它不能提供有关表面结构或水合条件下化学性质等方面23.051/BE.34033.051/BE.340原子硅，氮化z-轴测量范围：8um长程（吸引力)：范德华力，氢键，43.051/BE.340恒力（通过光探测器压电反馈回路）作用下的探针间断性接触样品表面产生⇒类似与记录仪上的记录笔图10见Jandt,KlausD.“生物材料表界面的原子力显微镜”53.051/BE.340探针和样品之间的相互作用使得振幅衰减（受迫振摆动振幅衰减⇒“样品表面高低不平的高度“臂”能弯曲和折叠63.051/BE.340相对于压电传感器传出的悬臂信号，即时测量放大了←高度数据：聚合物液滴边缘测得膜厚度的变化℃)可被区别73.051/BE.340悬臂偏转的幅度→“弹性”图探针与样品表面非接触情况下，悬臂在共振频率附近振动（长范围力在U（r）曲线；r>0.6nm,83.051/BE.340D>10nm疏水性相互作用，静电相互作用，聚合物“刷（EO）22“覆盖料”-进一步接近使悬臂弯曲(ⅱ)-缩回时，探针由于粘性力“粘”连(ⅲ)93.051/BE.340通过非线性模式，测量水合表面层的高度 03.051/BE.34013.051/BE.340第十三讲细胞行为的定量分析利弊23.051/BE.340粘附率33.051/BE.340距水平仪较近，但仍不是铺展表示焦点接触的形成—代谢活动距水平仪较近，但仍不是铺展表示焦点接触的形成43.051/BE.340量2.流体流动的速度梯度在细胞键合表面产生剪切力—通俗地讲像是“皱纹”53.051/BE.34063.051/BE.340=nS2[Pt-P2(1-e-t/P)]式中di73.051/BE.340M=假如每次停顿被用作一个单独的数据点策略(ⅱ)：阻断进入N/M的迁移路经（N=样品间隔△t的总和）83.051/BE.340〈d(t)2〉=nS2[Pt-P2(1-e-t/P)]对于长时间内t>P：d(t)2=nS2Pt−n93.051/BE.340比较在同一培养基上不同类型细胞迁移的P和S…比较在同一培养基上不同类型细胞迁移的P和S…类似于原子和分子的扩散系数（D对于细胞，我们可以定义运动系数μ:3.051/BE.3403.051/BE.340L=趋化介质的浓度（mol/liter）与趋化介质与趋化介质μ-依赖于趋化χ3.051/BE.340巨噬细胞的运动系13.051/BE.340第十四讲细胞功能的量化N=在时间t时的细胞数）：G2=DNA合成和有丝分裂之间的23.051/BE.3404.在3H-胸腺嘧啶脱氧核苷标记后，通过随后标记的有丝分裂的嘧啶脱氧标记的有丝嘧啶脱氧33.051/BE.340-无需放射性标记-M和G2群体结块细胞仪也可被用作确定特异43.051/BE.340-通过蛋白合成、基因表达和分泌方面的改变表征其特性号”53.051/BE.34063.051/BE.340“探针”阵列由表面键合的基因片段组成（~20碱基/段3．cRNA被切割成35-200碱基大小的片段并被生物素标记（维生素H）—称“生物素化”生物素对于链霉胺具有极73.051/BE.340抗生物素蛋白对83.051/BE.34093.051/BE.340MAb表面是直接吸附而成或由随后的MAb表面是直接吸附而成或由随后的MAb—键合到蛋白表面产生“三明治夹层”催化化合物转化成彩色13.051J/BE.340第15讲生物材料研究的统计分析23.051J/BE.34033.051J/BE.340注意：由于我们不知道真正的平均数μ,所以总体平均偏差σ,是被N除的。43.051J/BE.34053.051J/BE.34068%的<X>测量值95%的<X>测量值对于大容量的数据用作“置信区间”63.051J/BE.34073.051J/BE.3402迁移速度(μm/min）123456789t.5(1+.95)=t.975=2.23(来自表中)83.051J/BE.340真实平均(μ)迁移速度是95%,可在以下区间得到：ⅱ)评价样品容量是否是统计学上存在差异对于某些置信区间，测出μx≠μx’93.051J/BE.3403.051J/BE.3403.051J/BE.340“显著性在5%水平”3.051J/BE.340对于σx=σx’⇒F根据英国统计学家1.计算S和S'（自由度，分别地，v1=N-1，v2=N’-1）2.计算F4.对于FF<F⇒σx=σx’3.051J/BE.340实例：C5a血液产品的测量，一种方式是暴露于体外的过滤装置，一种是管状方式，但是2.计算F3.根据F-分布图表中确定临界值F3.051J/BE.340Z与总体值的差异(δz）可被如下表示：实例：测量细胞的运动性(μ)和耐受性（P）以了解速度的标准偏差。3.051J/BE.3403.051J/BE.3403.051J/BE.340假设每个yi的误差未知(如：是一个单一量的测量)：M=0⇒r2=13.051J/BE.340或NY（1998）113.051/BE.340第16讲生物传感器b)一种能“使用仿生学原理”进行感觉的装置。例如：人工鼻223.051/BE.340监控量：ⅰ)产品形成的速度ⅱ)反应物的消失ⅲ)反应的抑制作用ⅱ)微生物ⅲ)细胞器官ⅳ)组织样品感受器分子：ⅰ)抗体ⅱ)核酸ⅲ)荷尔蒙受体333.051/BE.340443.051/BE.340葡萄糖+氧气+水→葡萄糖酸+双氧水553.051/BE.340663.051/BE.340773.051/BE.3402)光化学：将化学信号转换为光化学信号，测量光的强度和波长(λ)883.051/BE.340初始光E=hv1测量返回荧光：E=hv2包裹荧光团和(Ⅱ)二氯=Ru(dpp)32+cl2）—捕获的氧化酶（生物元件，例如：GOD）消耗氧气的反葡萄糖+氧气+水——神葡糖酸+过氧化氢993.051/BE.340被粘附的抗体ⅱ)窄，强发射谱图（较强的信号/噪音）λⅲ)能被用作基于表面或溶液的测量3.051/BE.340通过由一系列金属盐变成模板孔的电化学还原反应3.051/BE.340ⅰ)溶液基准（不仅限于表面区域）ⅱ)多种长度/序列的结合⇒可测量多种待测底物棒码—需识别的待测物测试范围：1-参考：S.R.Nicewarner-Pena等，科学23.051/BE.340—石英以相应领域的共V=（k/m）1/23.051/BE.340捕获凝胶：琼脂糖，明胶，聚丙烯酰胺，聚3.051/BE.3403.051/BE.340篦麻蛋白海军研究实验室的生物战工摩托罗拉实验室用于血液样本全DNA分析模型微流生物芯3.051/BE.340举例：Medtronic葡萄糖传感器植入于心脏大血管中—剪切13.051/BE.340第17讲药物传输：控制释放23.051/BE.340药物治疗有效浓度33.051/BE.340（药物浓度C低于药物在基质中的溶解度Cs）43.051/BE.340量化药物释放53.051/BE.340短时间t-1/2短时间t-1/263.051/BE.340dMt/dt0 so-Cs)]t药物富集73.051/BE.340常用的通量单83.051/BE.340ⅰ)无孔半透膜膜中药物浓度早期释放速率93.051/BE.340⇒药物通过膜中的孔扩散用Deff:取代D渗透“动力”3.051/BE.340（～通过渗透动力溶质的选择控制释放(△π)73.051/BE.3403.051/BE.34013.051/BE.340第18讲药物传输：控制释放（续）ⅰ)表面溶蚀装置23.051/BE.340δn12333.051/BE.340ⅱ)整块溶蚀装置43.051/BE.340053.051/BE.340HBSAB型肝炎表面抗体63.051/BE.340ⅳ)自控系统pH的降低促进基材73.051/BE.340通过解离性键，用于治疗的药物与聚合物以共价83.051/BE.34093.051/BE.340药物耦合在枝状物末端3.051/BE.34013.051/BE.340药物传输控制释放（续）（矿物油或聚合物膜（PP，压敏型粘合剂23.051/BE.340⇒释放速率稳定（速率由通过膜的扩散速率决定）敷金属的聚合物背药物贮库⇒CoCs药物的释放速率由药物在聚合物基材中的溶解速度所控制角质层～10-15微33.051/BE.34043.051/BE.340脂类或聚合物以分散、吸附形式与治疗药物共价—方便—化学不稳定53.051/BE.340—无需经过消化—循环时间短63.051/BE.340a)纳米球（10纳米—1微米）/微球（1—10微米）与药物有机结合在表面活性剂—微胞形式，聚合物与药物的结合体—可能是聚合物和治疗药物合成的溶液或有机体—例子：聚丙烯酰胺/抗体疫苗，可生物降解的聚烷基-氰基丙烯酸酯/,阿73.051/BE.340—药物与有机物（如果是亲脂性的药物）或溶液（如果是亲水性）有机结合—通过有机溶剂的挥发或稀释溶液的沉淀形成纳米粒子水相（水和稳定剂）溶剂挥发83.051/BE.34093.051/BE.340—分散在油相的药物和二氯酸单体与水相中的二胺类单体形成乳液—单体向油/水相界面迁移并发生缩合反应，药物被微囊化—三氯化合物和三胺类化合物作为交联剂被加入3.051/BE.340加入第二种3.051/BE.340-准备两种带电的聚电解质溶液，其中一种含有分散其中的药物-第二种聚电解质的加入导致在药物颗粒表面产生络合和沉淀-例子：明胶（-）和阿拉伯胶（+）-聚阳离子和聚阴离子交替吸附在含药颗粒表面3.051/BE.340-水/油乳液由药物水溶液、两亲分子和易挥发有机相组成-有机溶剂的挥发——围绕水溶液相的微滴脂类沉淀形成囊泡3.051/BE.340⇒“魔力弹”举例：老鼠肺部内皮细胞表面蛋白MAb过3.051/BE.340⇒“行动不为人知”的脂质体⇒聚质体3.051/BE.3403.051/BE.340-FDA批准的化学疗法制剂，硫酸盐吗啡程序型可植入式医疗体系（PIMSJohns-Hopkins）3.051/BE.34013.051/BE.340第二十讲用于器官取代的生物材料（～23.051/BE.340PMMA骨水泥：粘合PMMA骨水泥：粘合(选择：金属珠或HAp涂33.051/BE.340例子：聚乙烯磨损碎片⇒免疫反应⇒骨损害43.051/BE.340“弹性”形变“塑性”形变53.051/BE.340l固定钢板（不锈钢，钴铬，钛B）l齿科植入物（铝A）63.051/BE.34073.051/BE.340断裂应力疲劳极限击击慢83.051/BE.340⇒发生灾难性的断裂193.051/BE.340韧性：会产生裂纹总的必要部分的测量（每单位体积材积单位F/AL/L）=3.051/BE.340考虑