欧立停与佐米曲坦治疗偏头痛的交叉研究样本

资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。对比利扎曲坦(Rizatriptan)10mg和佐米曲坦(Zolmitriptan)2.5mg的偏头痛急性治疗JPascual1,PVega2,H-CDiener3,CAllen4,FVrijens5,KPatel4和利扎曲坦-佐米曲坦研究组*PascualJ,VegaP,DienerH-C,AllenC,VrijensF,PatelK和利扎曲坦-佐米曲坦研究组。对比利扎曲坦10mg和佐米曲坦2.5mg的偏头痛急性治疗。);20:455-461。伦敦。ISSN0333-1024。在一项旨在对比利扎曲坦(MAXALT®)和佐米曲坦(ZOMIG®)疗效和耐受性的随机、双盲、双模拟、分层(之前使用利扎曲坦和/或佐米曲坦)、安慰剂对照试验中,766名患者接受了对单纯偏头痛发作的治疗。服药60分钟内,利扎曲坦能够提供较佐米曲坦更短时间实现疼痛消失(风险比为1.26,P=0.075)。与服用佐米曲坦的患者相比,更多服用利扎曲坦的患者于用药2小时内出现疼痛消失(43.2%:35.6%,P=0.041),而两种药物的2小时头痛缓解率是相似的(70.5%:66.8%)。用药2小时,较少服用利扎曲坦的患者出现畏光(35.6%:43.5%,P=0.029)和恶心(25.2%:32.5%,P=0.046)的症状;而且与佐米曲坦相比,更多服用利扎曲坦的患者存在功能正常(45.4%;37.0%,P=0.025)。28%服用利扎曲坦的患者、29%服用佐米曲坦的患者,以及26%服用安慰剂的患者出现了头痛复发。与安慰剂相比,这两种积极治疗药物都具有疗效,而且具有良好的耐药性。服用利扎曲坦最常见的副反应就是虚弱/乏力、嗜睡和眩晕,而服用佐米曲坦最常见的副反应则是虚弱/乏力和眩晕。□利扎曲坦、佐米曲坦、偏头痛发作。CAllen,DepartmentWS3C-90,Merck&Co.Inc.,OneMerckDrive,WhitehouseStation,NewJersey08889-0100,USA.电话:908-423-3935接收日期:1999年8月3日;接受日期:6月20日。*参与本次试验的研究人员列出如下:EPJArnoldus,PLMdeKort,EAycardi,JFHernandez,EBancalari,JTapia,JNBerendes,KKeizer,NBlegvad,SBoesHansen,GBovim,KHagen,JACarpay,KCHLyppens,MCarvajal,HAllan,EGMCouturier,GCrawford,LCunha,LDeSousa,CDahlof,PLinton-Dahlof,UDickmann,HCDiener,CUrban,ADowson,JJMDriesen,WFvanOudenaarden,PEsperanca,HEvenblij,GdeJong,SEvers,AFrese,AFazekas,AJooriBirkas,JDFernandezOrtega,VMoreno,HGobel,AHeinze,FGomez-Aranda,RAlberca,MGross,JHernandezGallego,MCPerezVieite,WAFHoefnagels,OEHolm-Thomsen,JBMtenHolter,JHMvanGasteren,JPJansen,SSaschowa,IJelencsik,GBozsik,JJimenez-Gil,FJohansson,AAgren-Wilsson,GJohansson,CKaplan,KjaersgaardPedersen,PJJKoehler,BKukowski,GLadurner,GLuthringshausen,JMLainez,JParra,CLampl,DKlingler,JMatiasGuiu,MAsensio-Asensio,MMiddle,FOMiiller,CMuhr,JURNiewold,KtenNapel,TNolte,AParajeles,RSamchez,JAParejaGrande,JPascual,FPayer,PKapeller,JCPerez-Garcia,JPrat,JAMartinez-Matos,PJMRaedts,JJMHagemans,JRainer,GSixt,MRibbat,IRodriguez-Leyva,GStaaf,JSchiemann,MIVergara,PSchmidtSorensen,GSchnaberth,AVacariu,TSevillaMantecon,JABurgueraHernandez,BSteinberg,BStandnes,TJTacke,LVecsei,JCBVerheij,AUngurean,PVega,IValencia,PWessely,CWober。

利扎曲坦(MAXALT®)是一种可用于治疗急性偏头痛的5-HT1B/1D受体激动剂;口服用药剂量有5mg和10mg。临床试验证实与安慰剂相比,这两种剂量都具有较高的疗效和良好的耐受性(1,2),而且药物能够在使用后30分钟内发挥疗效(3)。在头痛缓解、疼痛消失和相关偏头痛症状,以及恢复正常功能和需要使用其它药物方面,利扎曲坦10mg较利扎曲坦5mg更为有效(1,4)。大多数国家都建议使用利扎曲坦10mg,而服用普萘洛尔的患者则建议采用5mg剂量。在一项安慰剂对照试验中,经对比得出口服舒马普坦和利扎曲坦10mg较舒马普坦50mg(3)和100mg(5)发挥药效更为迅速,而利扎曲坦5mg剂量较舒马普坦25mg用药2小时后发挥药效更为迅速(3)。所有积极治疗药物均具有良好的耐受性。佐米曲坦(ZOMIG®)也是一种可用于治疗急性偏头痛的5-HT1B/1D受体激动剂。经证实,2.5mg剂量对于偏头痛

455456JPascual等。的治疗具有一定的疗效(6),而且2.5mg是本药在美国及欧洲的建议初始剂量。直接比较研究有助于医师选择最适合患者的疗法。因此,对以下研究的描述可用于对比利扎曲坦10mg和佐米曲坦2.5mg的疗效和安全性。方法总共882名符合偏头痛IHS标准(7)、存在或者不存在前兆的患者(包括男、女患者)入选本次试验。患者必须至少存在六个月的偏头痛病史,而且经常出现每月1-8次的病情发作。如患者存在脑血管或心者血管的临床证据(包括明显的ECG异常),或者在一年内发生过上述疾病或当前存在用药或酒精滥用史,则需排除本次试验。存在任何5-HT1B/1D激动剂禁忌症或者敏感的患者,或者在过去的30天内使用任何其它被研究成分或仪器治疗的患者也应排除本次试验,同时,孕妇或者哺乳期女性也需排除本次试验。研究获得当地药物监管局和伦理审查委员会的批准,而且每位入选本次研究的患者均已签署知情同意书。本次研究符合《药物临床试验质量管理规范》。本次随机、双盲、安慰剂对照门诊患者试验对比了利扎曲坦和佐米曲坦片剂用于治疗急性单纯偏头痛发作的临床概况。研究于66个国际性研究基地展开。计划总数约800名男性或女性患者将入选本次研究,并将选出约650名可评估的患者按照2:2:1的比例服用利扎曲坦、佐米曲坦和安慰剂进行治疗。根据之前利扎曲坦和/或佐米曲坦的使用情况,将随机分配的患者进行分层以减少对之前使用这些药物治疗的潜在偏见。患者服用单一剂量的研究药物进行(疼痛却并没有得到自发性的解决的)偏头痛的治疗;按照四分等级头痛严重程度将中度或重度头痛进行分类(0=无疼痛,1=轻度,2=中度,3=重度)。如果患者没有使用任何禁忌类药物(在过去两周内,没有使用单胺氧化酶抑制剂或者美西麦角;在过去三天内使用普萘洛尔;在过去24小时内使用任何曲普坦类药物、麦角衍生物或者鸦片类药物;以及在过去的6小时内使用任何其它止痛剂或者止吐药),则能够按照上述等

级进行分类。其它预防偏头痛药物允许使用。允许无应答者,即用药后2小时头痛没有改进至0或1级(不存在头痛或者轻度头痛)选择其它可用的止痛剂(例如,NSAIDs或者鸦片类药物)和止吐药。用药后2小时头痛缓解的患者(严重程度从基线时的2或3级降至0或1级)于首次用药后24小时内出现头痛复发的(返回2或3级)允许使用其它止痛剂或者止吐药。按照上述的四个等级对患者的基线和每天服药后0.5、1、1.5、2、3和4小时的头痛严重程度进行分级。此分析等级分类源自于多个参数:疼痛消失:头痛严重程度从基线时的2或3级降至0级(头痛的完全解除)。用药2小时内疼痛缓解的时间(主要疗效终点):患者于2小时服药后首次(0.5、1、1.5或2小时)报道头痛完全解除。头痛缓解:头痛严重程度从基线时的2或3级降至0或1级。用药2小时内头痛缓解的时间:患者于2小时服药后首次(0.5、1、1.5或2小时)报道头痛缓解。患者还应记录她们的功能性受损程度(0=正常,1=轻度受损,2=严重受损,3=无法活动,需要卧床休息),以及按照与痛严重程度分级在相同时间点出现或者未出现相关的症状(恶心、呕吐、畏光和声音恐惧)的情况。用药后2小时,患者还应记录她们对于使用研究药物的满意度(1=完全满意,再好不过;2=满意3=4=5=6=7=完全不满意最糟糕的)。患者需于用药2小时后记录使用的其它止痛剂/止吐药,同时还应记录任何头痛复发的时间和最高严重程度。用药24小时后,每位患者都应完成有效的24小时偏头痛特异性生活质量调查问卷©(8,9);该调查问卷能够评估涉及五个领域的患者生活质量(工作/社会/体力/症状/感觉),并翻译为本国语言以备使用。该试验可用于检验主要假设;即用药2小时后在及时消除疼痛方面,利扎曲坦10mg可能优于佐米曲坦2.5mg。利扎曲坦对比佐米曲坦457采用对数秩检验对时间-疼痛消失分析进行效能计算。按照计划样本大小,有260名患者服用利扎曲坦,260名患者服用佐米曲坦;研究采用双侧检验大约有95%效能检测出对比时间-疼痛消失分布情况(风险比为1.8,I型错误率为α=0.05),并假设比例风险。按照风险比为2.7计算积极治疗药物和安慰剂组间的对比时间-疼痛消失的检验功效(n=130)至少为95%。根据”所有患者治疗”法(包括所有于服药后记录最少一次药物疗效评定的患者;n=727)进行疗效分析。遗漏值用基线后倡导的先前值替代,除了对现有数据进行审核患者的时间变数分析。采用二元回归模型对已分类的生存率数据进行疼痛消失时间的分析(10,11)。模型中包括的协变量有疗效、时间间隔、基线头痛严重程度、阶层和地区。采用logistic回归模型对发生头痛缓解、疼痛消失以及相关症状患者的百分比进行分析。采用Cox回归分析对利用的其它药物数据进行分析。采用方差分析对药物满意度和24小时生活质量的单个领域数据进行分析。采用累积logistic回归模型对功能性受损程度数据进行分析。采用适当的平均数、百分比或者风险比量化疗效。由于只有一个主要终点和一个主要比较,因此,无需对主要终点进行多重调节。也无需对次要终点进行多重调节(除生活质量);采用霍希堡法(12)对涵盖五个领域的数据进行调节。整体I型误差率设置为α=0.05。所有服用研究用药的患者都将接受安全性分析;分析的主要终点是不良事件的整体发生率。采用Fisher's确切检验进行成对治疗对比。结果研究总体总共882名患者接受随机治疗。在这些接受随机治疗的患者中,116名患者未服用研究用药;主要原因为研究期间(9个月)患者未出现偏头痛。总共766名患者使用研究药物进行治疗,而且完成了研究。39名患者于服药后完成了

每日用药日记并持续多日,因此,需排除至疗效分析之外。766名患者的基线特征列出在表1中。各组患者的年龄、性别、种族、基线头痛严重程度、是否存在前兆,以及是否使用预防偏头痛药物的情况相似。30%的患者在过去的30天内使用了曲普坦类药物;不足1%的患者使用了利扎曲坦,以及8%的患者使用了佐米曲坦。6%的患者曾经使用过麦角生物碱。用药2小时内疼痛消失的时间在用药2小时内进行主要疗效测量至疼痛消失的时间方面,利扎曲坦10mg稍微优于佐米曲坦2.5mg。利扎曲坦与佐米曲坦的风险比为1.26(95%CI=0.98-1.64,P=0.075)。这意味着,与服用佐米曲坦的患者相比,在2小时内的任何时间26%服用利扎曲坦的头痛患者可能会在接下来的数分钟内出现疼痛的消失。还采用了先行计划分析经过对直到用药2小时仍未出现持续疼痛消除患者的审查来检测用药2小时的疼痛持续消除情况(最初报道的在用药2小时内疼痛消失,但随后又复发的患者)。分析对9名患者(2名利扎曲坦组患者,6名佐米曲坦组患者,以及1名安慰剂组患者)进行了审查。在本次分析中,于风险比为1.31的前提下得出利扎曲坦优于佐米曲坦的结论(95%C.I.=1.01-1.71,P=0.041)。头痛缓解、头痛缓解的时间,以及直至用药2小时的疼痛消失情况直至用药2小时报道出现头痛缓解和疼痛消失患者的比例列出在表2中。在头痛缓解方面,利扎曲坦和佐米曲坦在用药1小时内的疗效均优于安慰剂(P<0.001);1小时时间点利扎曲坦优于佐米曲坦(42.5%:35.3%,P=0.03)。利扎曲坦组患者的2小时头痛缓解率为70.5%,佐米曲坦组患者的2小时头痛缓解率为66.8%(P=0.23)。当头痛缓解时间的风险比为1.22时,更有利于利扎曲坦(95%C.I.=1.00-1.48,P=0.053),持续疼痛缓解的比例为1.23(P=0.047)。关于疼痛消失的测量,用药1小时以前利扎曲坦优于慰剂,2小时优于佐米曲坦;用药2小时利扎曲坦的疼痛消失率为43.2%、佐米曲坦的疼痛消失率为35.6%(P=0.041)(图1)。仅用药90分钟,佐米曲坦优于安慰剂。458JPascual等。安慰剂利扎曲坦10mg佐米曲坦2.5mg总数特点(n=154)(n=308)(n=304)平均年龄(岁)38.238.539.438.8性别女性81%84%84%83%男性19%16%16%17%种族白种人76%76%79%77%西班牙人18%20%18%19%其它6%4%3%4%基线严重程度中度46%45%48%47%重度49%49%47%48%未知5%6%5%5%是否存在前兆存在8%14%13%12%不存在91%86%87%87%未知1%0%<1%<1%是否进行预防性治疗存在16%20%18%19%不存在84%80%82%81%的。相关症状用药0和2小时,未出现相关偏头痛症状-恶心、呕吐、畏光和声音恐惧患者的比例列出在表3中。在出现呕吐正常方面,各治疗组间不存在差异。用药1小时以前,两种积极治疗药物在缓解恶心、畏光和声音恐惧方面都优于安慰剂。用药2小时,利扎曲坦组未出现恶心(75%:67%,P=0.046)表2.报道直到用药2小时出现头痛缓解和疼痛消失的患者百分比安慰剂利扎曲坦佐米曲坦2.5mg(n=146)(n=292)(n=289)(%)n(%)n疼痛消失(2,7)8(0.7)21.0(4.8)7(12.7)37(10.4)30(27.4)80(23.5)682.0(9.6)14(43.2)*126(35.6)103头痛缓解0.5(8.9)13(14.0)41(14.9)431.0(17.8)26(42.5)*124(35.3)1021.5(25.3)37(58.9)172(52.9)1532.0(29.5)43(70.5)206(66.8)193n:用药2小时进行头痛评估患者的数量。*P<0.05对比佐米曲坦。,:P<0.05,P<0.001对比安慰剂。

和畏光(64%:56%,P=0.029)的患者比例优于佐米曲坦组。功能性受损程度用药1.5小时以前,利扎曲坦组功能正常患者的比例优于佐米曲坦组;45.4%利扎曲坦组患者于用药2小时的功能正常,对比佐米曲坦组37.0%患者功能正常(P=0.025)(表3)。用药1小时以前,利扎曲坦优于安慰剂,而服药后90分钟佐米曲坦优于安慰剂。用药2小时对药物的满意度用药2小时,服用利扎曲坦患者较服用佐米曲坦的患者对于她们使用的药物更为满意(平均得分±标准差:3.38±0.10:3.67±0.10,P=0.038)。两积极治疗组患者均较安慰剂组患者对药物的满意度更高(平均得分l4.97±0.13,P<0.001);用药2小时,62.7%服用利扎曲坦的患者报道完全、非常或者有点满意,对比54.6%服用佐米曲坦的患者(P=0.045),以及23.1%服用安慰剂的患者(P<0.001)。用药2-24小时对于使用其它药物的需要用药2-24小时,使用其它药物患者的累积百分比列出在表3中。与安慰剂组患者相比,用药2-24小时两积极治利扎曲坦对比佐米曲坦45936*10患者百分比(%)患者百分比(%)用药后小时数用药后小时数图1.用药后2小时时间间隔内报道出现疼痛消失患者的百分比。■=利扎曲坦10mg(n=292);♦=佐米曲坦2.5mg(n=289);●=安慰剂(n=146)。*P<0.05对比安慰剂。P<0.05对比佐米曲坦。疗组患者较少需要使用其它药物(P<0.001),而两种积极治疗药物间不存在差异。用药后2-4小时需要进一步治疗的利扎曲坦(18.5%)治疗组患者少于佐米曲坦(24.9%,P=0.045)或者安慰剂(53.4%,P<0.001)组。24小时内头痛复发约28%服用利扎曲坦、29%服用佐米曲坦和26%服用安慰剂患者报道出现头痛的复发。利扎曲坦、佐米曲坦和安慰剂组患者缓解的平均持续时间(首次记录到疼痛缓解至头痛表3.次要疗效的测量

复发的时间)分别为11.4、11.9和9.7小时。很难对复发率进行解释,这是因为用药2小时初次头痛缓解的复发存在一定的条件,而且容易被使用的其它药物所混淆。事后分析(排除于头痛复发前使用其它药物的患者)得出利扎曲坦、佐米曲坦和安慰剂组患者的头痛复发率分别为26%、26%和16%。24小时生活质量关于生活质量的五个领域,利扎曲坦和佐米曲坦优于安慰剂组(工作/社会/体力症状/感觉)(P<0.01),而且两种积安慰剂利扎曲坦10mg佐米曲坦2.5mg结果测量%n/N%n/N%n/N功能正常®第0小时(2.7)4/146(0.3)1/290(2.8)8/288第2小时(17.1)25/146(45.4)132/291*(37.0)107/289未出现恶心第0小时(30.3)43/142(33.1)95/287(31.3)89/284第2小时(52.4)76/145(74.8)217/290*(67.5)191/283未出现呕吐第0小时(89.1)123/138(87.6)240/274(89.8)246/274第2小时(94.3)133/141(96.1)269/280(96.4)269/279未出现畏光第0小时(20.0)29/145(18.3)53/289(24.2)69/285第2小时(32.2)47/146(64.4)186/289*(56.5)161/285未出现声音恐惧第0小时(262)38/145(23.3)67/287(28.2)80/284第2小时(40.0)58/145(66.3)191/288tt(63.9)182/285需要使用其它药物第2-4小时(53.4)78/146(18.5)54/292*tt(24.9)72/289第2-4小时(70.5)103/146(39.4)115/292tt(43.6)126/289@:治疗对比以正常功能与受损功能对比为基础。P<0.05。对比佐米曲坦。,:P<0.05,P<0.001对比安慰剂。

460JPascual等。极治疗组间无差异。利扎曲坦的平均领域得分范围为12.80-13.62,佐米曲坦的平均领域得分范围为12.43-13.39,以及安慰剂的平均领域得分范围为10.65-11.14。用药2小时未出现头痛复发或者需要使用其它药物的疼痛消失事后分析检查了用药2小时未报道出现头痛复发或者在用药2-24小时需要使用其它药物的疼痛消失患者比例。在本次分析中,利扎曲坦(32.2%)优于佐米曲坦(23.5%,P=0.013)和安慰剂(6.8%,P<0.001)。分层的影响治疗和任何终点的阶层之间不存在相互租用。这意味着两种化合物的疗效和耐受性差异未受到以往使用利扎曲坦和/或佐米曲坦经验的影响。两种积极治疗药物普遍都具有良好的耐受性,而且大部分发生的不良事件的严重程度和持续时间都被评定为轻度或中度。使用研究药物出现了两例严重的临床不良经验。一例患者于服用利扎曲坦后入院治疗阑尾炎13天,而另一例患者于服用佐米曲坦后入院治疗腹痛4天。没有患者因为临床不良经验而撤出研究。表4概括了服用利扎曲坦和佐米曲坦对比使用安慰剂患者的临床不良事件情况。全部766名服用研究用药的患者都纳入了安全性分析。利扎曲坦和佐米曲坦组患者的任何临床

不良事件的整体发生率都明显高于安慰剂组(31.2%:38.8%:22.1%,P<0.05对比安慰剂,P=0.051,利扎曲坦对比佐米曲坦)。至少一个治疗组>5%的患者只发生三种类型的不良经验:虚弱/乏力、眩晕和嗜睡。利扎曲坦、佐米曲坦和安慰剂组报道出现虚弱/乏力患者的百分比分别为6%、5%和3%。利扎曲坦、佐米曲坦和安慰剂组报道出现眩晕患者的百分比分别5%、6%和3%,而利扎曲坦、佐米曲坦和安慰剂组报道出现嗜睡患者的百分比分别为6%、4%和3%。利扎曲坦、佐米曲坦和安慰剂组报道出现胸部疼痛(也包括胸部压迫感、重物感、紧束感、绞痛、胸骨后疼痛或者压迫感,以及胸部受压感)患者的百分比分别为2%、4%和1%。评论对766名偏头痛患者进行的此项积极对比研究结果显示,利扎曲坦10mg较佐米曲坦2.5mg在治疗偏头痛发作方面更具优势。在主要结果测量时间至疼痛消失(之因此选择此类患者是因为疼痛消失是一个较头痛缓解更为相关的临床终点)方面,于服用佐米曲坦的患者相比,26%服用利扎曲坦的患者更可能会出现在用药2小时后的任意时间出现疼痛消失(P=0.075)。然而,本次测量引用了两种药物在全部2小时内的疗效,并假设报道在2小时前就出现疼痛消失的患者并未出现头痛复发。因此,重要的是我们必须考虑到持续疼痛的人群始终在全部时间都是这样。在这种情况下,利扎曲坦优于佐米曲坦;31%服用利扎曲坦的患者更可能于用药2小时时间段内出现疼痛消失。对于其它广泛结果的测量,用药2小时内利扎曲坦还优表4.临床不良事件和最常见的临床不良事件整体发生率的总结(任一治疗组的发生率>5%)安慰剂利扎曲坦10mg佐米曲坦2.5mg患者百分比(%)(n=154)(n=308)(n=304)1例或多例临床不良事件21%31%39%药物相关临床不良事件10%25%28%常见临床不良事件无力/疲劳3%6%5%眩晕3%5%6%嗜睡3%6%4%胸部疼痛*1%2%4%胸部压迫感、胸骨后疼痛或者压迫感、紧束感、绞痛、重物感,以及胸部受压感。利扎曲坦对比佐米曲坦461于佐米曲坦。该药物的用药2小时疼痛消失的患者百分比(采用建议的IHS方法评估偏头痛临床试验的疗效(13))、相关偏头痛症状(恶心和畏光)、功能性受损程度和对药物的满意度用药2小时更优。利扎曲坦组患者用药2-4小时使用其它药物(早期疗效的有效测量)也低于佐米曲坦组患者。另外,更多患者证实了利扎曲坦较佐米曲坦存在更为持久的疗效,定义为用药2小时出现疼痛消失,未出现伴随复发或者需要使用其它药物。这些疗效显示了与之前的利扎曲坦或者佐米曲坦暴露无关。两种药物在用药2小时的疼痛缓解和声音恐惧,以及24小时后的生活质量影响方面是相似的。与安慰剂相比,两种积极治疗药物普遍都具有良好的耐受性。不良事件大部分为轻度或中度,事件的本质为暂时性的。服用利扎曲坦和佐米曲坦后最常见的不良事件与之前研究报道的(1-6)不良事件相似,包括虚弱/乏力、眩晕和嗜睡。参考文献TeallJ,TuchmanM,CutlerNetal.Rizatriptan(MAXALT®)fortheacutetreatmentofmigraineandmigrainerecurrence.Aplacebo-controlled,outpatientstudy.Headache1998;38:281-7.2.KramerMS,Matzura-WolfeD,PollsAetal.Aplacebo-

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