脊索瘤2025年CSCO指南

脊索瘤2025年CSCO指南脊索瘤是起源于胚胎残留脊索组织的罕见恶性肿瘤，占骨原发恶性肿瘤的1-4%，年发病率约0.5-1.0/100万。其生物学行为呈局部侵袭性生长，易复发，远处转移率约10-30%，5年总生存率约60-70%，10年生存率降至30-40%。2025年CSCO脊索瘤指南基于近年分子生物学进展、多中心临床研究数据及中国人群特征，对诊疗策略进行了系统性更新，重点涵盖病理与分子特征、诊断标准、分期体系、治疗原则及随访管理等核心内容。一、病理与分子特征脊索瘤的组织学分为经典型、软骨样型及去分化型三型。经典型占80-85%，镜下可见空泡细胞（physaliferouscells）及黏液基质；软骨样型约占10-15%，含软骨样分化区域，好发于颅底，预后较经典型稍好；去分化型不足5%，表现为经典型区域与高级别肉瘤成分（如未分化多形性肉瘤、骨肉瘤）共存，侵袭性强，中位生存期仅12-18个月。免疫组化中，brachyury为特异性标志物（阳性率>95%），S-100蛋白（60-80%阳性）、细胞角蛋白（CK7/CK19，50-70%阳性）可辅助鉴别。分子特征方面，约30-40%的脊索瘤存在染色体7q34扩增（涉及BRAF基因），其中15-20%携带BRAFV600E突变；20-25%存在PI3K/AKT/mTOR通路激活（如PTEN缺失、PIK3CA突变）；NOTCH信号通路异常（NOTCH1/2突变）发生率约10-15%。近年发现H3K27M突变（组蛋白H3.3基因K27M位点）在约5%的脊索瘤中出现，与肿瘤进展及不良预后显著相关（5年生存率<30%）。此外，PD-L1表达率约20-30%，主要由肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及肿瘤细胞本身表达，PD-1阳性T细胞浸润程度与免疫治疗响应可能相关。二、诊断标准影像学评估：MRI为首选检查，T1加权像呈等/低信号，T2加权像呈高信号，增强后不均匀强化，可清晰显示肿瘤与周围神经血管（如颅底的颈内动脉、脑干，骶尾部的骶神经丛）的关系。CT可显示骨破坏特征（溶骨性为主，伴斑点状钙化），对制定手术入路及放疗靶区有重要价值。PET-CT推荐用于评估远处转移（尤其是肺、骨转移），FDG摄取程度与肿瘤增殖活性相关（SUVmax>5提示高复发风险），新型示踪剂如68Ga-FAPI（靶向成纤维细胞激活蛋白）在显示肿瘤边界及微小转移灶方面更具优势。病理学诊断：需结合形态学与免疫组化，brachyury阳性是确诊关键（需排除转移性癌、软骨肉瘤等）。对于去分化型，需在经典型背景中识别出肉瘤成分（如核分裂象>5/10HPF、坏死灶）。分子检测应常规开展，包括BRAFV600E（PCR或NGS）、PIK3CA/AKT1/PTEN（NGS）、H3K27M（免疫组化或Sanger测序），有条件者检测PD-L1表达（SP142或22C3抗体）及肿瘤突变负荷（TMB）。鉴别诊断：需与软骨肉瘤（brachyury阴性，S-100强阳性）、转移性骨肿瘤（有原发灶，CK广谱阳性）、骨巨细胞瘤（CD68阳性，brachyury阴性）等区分。颅底脊索瘤需与垂体瘤（垂体激素异常）、脑膜瘤（脑膜尾征）鉴别；骶尾部需与神经鞘瘤（沿神经走行，囊变常见）鉴别。三、分期体系2025年指南采用改良Enneking分期结合分子特征的综合分期系统：-I期：肿瘤≤5cm，局限于骨内（未突破骨皮质），无转移，分子特征阴性（无H3K27M突变、低TMB）；-II期：肿瘤>5cm或突破骨皮质但未累及重要结构（如颅底未侵犯脑干、骶尾部未累及S2以上神经），无转移，分子特征阴性；-III期：肿瘤侵犯重要结构（如脑干受压、S1神经受累）或存在局部淋巴结转移，或H3K27M阳性/TMB≥10Mut/Mb；-IV期：远处转移（肺、骨、肝等）。该分期系统结合了解剖学侵犯程度与分子预后指标，更精准预测复发风险（I期5年复发率<20%，IV期2年复发率>80%）。四、治疗原则（一）手术治疗手术是唯一可能治愈的手段，目标为R0切除（镜下无肿瘤残留）。需根据肿瘤部位制定个体化策略：-颅底脊索瘤：优先选择经鼻内镜入路（适用于斜坡中下部）或额颞-翼点入路（适用于岩斜区），需神经外科与耳鼻喉科协作。关键是保护脑干、颈内动脉及颅神经（如动眼神经、外展神经），术中神经电生理监测（如脑干听觉诱发电位、面神经监测）可降低损伤风险。-骶尾部脊索瘤：对于S2以下肿瘤，可行经腹-骶联合入路；S1以上肿瘤需保留至少一侧骶神经（S2或S3）以维持大小便功能。术中需注意骶前静脉丛止血（可采用生物胶或球囊阻断），避免大出血。-脊柱脊索瘤：颈椎病变多经前路切除，胸椎需后外侧入路，腰椎可选择前后联合入路。需重建脊柱稳定性（如钛网+椎弓根钉固定），避免术后畸形。手术切缘判断：R0（肿瘤与正常组织间有完整纤维膜，切缘阴性）、R1（镜下切缘阳性）、R2（肉眼残留）。R0切除率与术者经验相关（高年资医生可达60-70%），是影响预后的关键因素（R0患者5年生存率75%vsR1的50%vsR2的30%）。（二）放射治疗放疗是术后辅助及无法手术患者的核心治疗。-术后辅助放疗：R1/R2切除患者推荐术后4-6周内开始放疗，靶区包括瘤床+2cm安全边界（颅底为1.5cm）。质子/重离子放疗（PHIT）因布拉格峰特性，可减少周围正常组织受量（脑干最大剂量<54Gy，脊髓<45Gy），显著降低放射性脑损伤（3级以上毒性发生率<5%vs光子放疗的15%）。推荐剂量：质子放疗70-72Gy（RBE），分35-36次；重离子放疗52-56Gy（RBE），分16-18次。-不可手术患者根治性放疗：对于无法耐受手术的老年患者（>75岁）或肿瘤包绕重要血管（如颈内动脉）者，PHIT可作为首选，剂量同术后辅助。-复发患者再放疗：局部复发且无远处转移者，若距上次放疗>2年，可考虑二次放疗（质子放疗剂量54-60Gy/RBE），需评估正常组织耐受量（如脑干再照射最大剂量<45Gy）。（三）系统治疗1.靶向治疗：-BRAFV600E突变患者：推荐达拉非尼（150mgbid）联合曲美替尼（2mgqd），II期研究显示客观缓解率（ORR）42%，无进展生存期（PFS）8.6个月（vs单药BRAF抑制剂的5.2个月）。需监测发热（发生率30%）、皮肤毒性（皮疹25%）及肺间质病变（2%）。-PI3K/AKT/mTOR通路激活患者：依维莫司（10mgqd）联合贝伐珠单抗（10mg/kgq2w）的II期数据显示PFS7.1个月（vs单药依维莫司的4.3个月），主要毒性为口腔黏膜炎（20%）、蛋白尿（15%）。-抗血管生成药物：仑伐替尼（20mgqd）单药治疗未选择人群的ORR18%，PFS6.2个月，适用于无法检测分子标志物的患者，需关注高血压（35%）、手足皮肤反应（25%）。2.免疫治疗：PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）单药治疗PD-L1CPS≥10患者的ORR仅12%，但与放疗联合（序贯或同步）可提高疗效（ORR28%），机制为放疗诱导的“远隔效应”增强T细胞浸润。此外，针对TAMs的CSF-1R抑制剂（如pexidartinib）联合PD-1抑制剂的I/II期研究正在进行，初步显示肿瘤微环境重塑的潜力。3.化疗：传统化疗（如多柔比星、异环磷酰胺）对脊索瘤疗效有限（ORR<5%），仅用于无法接受靶向/免疫治疗的晚期患者，不推荐作为一线选择。（四）特殊人群管理-儿童脊索瘤（<18岁）：占比<5%，多为经典型，H3K27M突变率更高（约10%）。手术需保留生长板（如骶骨未闭合者避免广泛切除），放疗剂量需降低（质子放疗60-65Gy/RBE）以减少生长发育障碍（如脊柱侧弯发生率从30%降至15%）。-老年患者（>70岁）：合并症多（如心脑血管疾病），手术风险高（围手术期死亡率5-8%），优先选择PHIT或靶向治疗（如仑伐替尼，起始剂量14mgqd），需密切监测药物毒性（如高血压、蛋白尿）。-妊娠合并脊索瘤：孕期MRI（无钆剂）评估，手术尽量推迟至孕中期（14-28周）以降低流产风险，放疗需在分娩后进行，哺乳期避免靶向药物（如达拉非尼可分泌至乳汁）。五、监测与随访所有患者需建立终身随访档案，随访内容包括临床症状（头痛、腰腿痛、大小便功能）、影像学及分子标志物。-术后2年内：每3个月1次MRI/CT（颅底/脊柱）或盆腔MRI（骶尾部），每6个月1次PET-CT（怀疑转移时）；-2-5年：每6个月1次影像学检查；-5年后：每年1次影像学检查。血清brachyury蛋白检测（ELISA法）可作为辅助指标，持续升高提示复发（敏感性75%，特异性82%）。复发患者需重新评估手术可行性（约30%可二次切除），无法手术者根据分子特征选择靶向/放疗，远处转移患者以系统治疗为主（如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂）。六、多学科协作（MDT）模式脊索瘤诊疗需神经外科、骨科、放疗科、肿瘤内科、影像科、病理科组成的MDT团队。初诊患者应在2周内完成MDT讨论，制定个体化方案；复发患者需在1周内重新评估。MDT核心流程包括：1）病理会诊（确认分型及分子特征）；2）影像学三维重建（明确肿瘤与周围结构关系）；3）手术风险评估（如颅底肿瘤的脑干受