新生儿大肠杆菌脑膜炎发病机制研究进展2026

新生儿大肠杆菌脑膜炎发病机制研究进展2026大肠杆菌是引起新生儿细菌性脑膜炎最常见的革兰阴性菌。大肠杆菌进入到大脑是引起大肠杆菌脑膜炎的重要过程，需要大肠杆菌的特定微生物因子侵袭血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB），从而导致大量细菌穿过BBB。此外，大肠杆菌对BBB的渗透还涉及特定的宿主因子以及微生物和宿主之间的细胞信号分子，阻断这些大肠杆菌宿主因子以及宿主细胞信号分子可有效防止大肠杆菌进入到大脑中［1］。研究大肠杆菌侵袭BBB的微生物和宿主因素，可能有助于确定预防和治疗大肠杆菌脑膜炎的新靶点，从而降低新生儿大肠杆菌脑膜炎患病率和病死率［2］。本文就新生儿大肠杆菌脑膜炎的发病机制研究进展进行综述，以了解引起脑膜炎的大肠杆菌易位的微生物-宿主相互作用，为预防大肠杆菌菌血症和脑膜炎提供新策略。1

大肠杆菌概述大肠杆菌是一种革兰阴性短杆菌，是脊椎动物肠道的共生体，大肠杆菌在新生儿出生后的数小时内便定植在人体肠道中，从此作为肠道中数量最多的兼性厌氧菌与宿主相互作用［3］。大肠杆菌的抗原成分复杂，可分为菌体抗原（O）、鞭毛抗原（H）和表面抗原（K）。根据其抗原的不同，又可将大肠杆菌分为700多个血清型。其中绝大多数血清型的大肠杆菌是共生菌，少数具有致病性［4］。根据发病机制和临床表型不同可将致病性大肠杆菌分为不同致病型，其中引起新生儿脑膜炎的称为新生儿脑膜炎大肠杆菌（neonatalmeningitisEscherichiacoli，NMEC）。NMEC具有有限的血清型多样性，以O18：K1：H7、O1：K1、O7：K1、O16：K1、O83：K1和O45：K1：H7为主。其中O18：K1：H7是新生儿脑膜炎和败血症的主要革兰阴性病原体［5-6］。2

中枢神经系统的屏障中枢神经系统细胞和组织屏障包括BBB、血脑脊液屏障（blood-cerebrospinalfluidbarrier，BCSFB）、蛛网膜屏障和脑脊液-脑外屏障。中枢神经系统的屏障可以很好地保护大脑免受病原体入侵，其中两个主要与病原体入侵相关的屏障是BBB和BCSFB［7］。为了到达中枢神经系统，血液循环中的细菌必须与大脑的这些屏障相互作用并穿过这些屏障。2.1

BBBBBB是血液和大脑间质之间的选择性半透膜，将脑实质与血液循环分开，允许脑血管调节血液和大脑之间的分子和离子运动。BBB由脑微血管内皮细胞及其紧密连接、周细胞和星形胶质细胞端足组成。BBB将中枢神经系统代谢物和神经毒性物质释放到循环中，同时防止循环中的神经毒性物质、炎症因子或免疫细胞进入中枢神经系统，从而确保大脑的能量供应并稳定微环境，同时将大脑中有害化合物过滤到血液，并为脑组织提供营养，从而保护大脑免受有毒物质的侵害。因此，BBB具有物理屏障和代谢屏障作用［8-9］。脑微血管内皮细胞是BBB最直接和功能最强的结构成分，与紧密连接蛋白的表达密切相关。紧密连接蛋白主要作为物理屏障，是维持BBB基本结构和功能完整性的物质基础，紧密连接蛋白的减少或分布变化可能导致BBB通透性增加，这是BBB功能障碍的重要指标［10］。2.2

BCSFBBCSFB位于脑室的脉络丛。脉络丛是一种包含间充质、免疫和神经元网络的上皮双层组织，主要功能是形成BCSFB和分泌脑脊液，同时也是免疫细胞活动的关键场所，可以促使循环外周免疫细胞进入中枢神经系统，在大脑发育和功能中发挥核心作用。BCSFB类似于BBB，可防止循环中的有毒物质进入大脑［11-12］。BCSFB的主要部位位于立方体上皮细胞的水平，这些细胞之间通过紧密连接、黏附连接和间隙连接相互结合。当机体被细菌感染时，会破坏紧密连接蛋白，并降低其表达，导致BBB功能的破坏，并在大脑中产生炎症反应［13］。通过循环系统到达大脑的细菌病原体通过脑微血管穿过BBB、血脑膜屏障以及位于脉络丛水平的BCSFB。脑膜炎性大肠杆菌诱导促炎细胞因子、趋化因子和某些有毒化合物的释放，导致BBB通透性增加、细胞增多和严重的中枢神经系统炎症性损伤［14］。所以，破坏紧密连接蛋白和神经炎症被认为是致病性大肠杆菌侵袭大脑的关键机制，BBB通透性增加被认为是NMEC引起BBB功能障碍的一个关键特征。3

发病机制3.1

NMEC由肠道进入血液循环新生儿在出生时摄入母体的大肠杆菌菌株定植于肠道，新生儿早期消化道黏液屏障发育不完全，具有跨肠道易位能力的大肠杆菌菌株定植后导致编码Tff2的基因明显下调，从而阻止小肠中保护性黏液屏障的成熟。NMEC经细胞内途径通过上皮细胞单层转移到黏膜下层，对肠系膜淋巴系统产生免疫逃逸，因此会通过肠系膜淋巴系统侵入新生儿的血液［15-16］。3.2

NMEC进入大脑途径不同研究结果显示NMEC进入大脑的途径并不相同。对实验性血源性大肠杆菌脑膜炎小鼠模型的研究表明，脑膜毛细血管（蛛网膜下腔的毛细血管）是大肠杆菌成功进入大脑的门户，此时脉络丛中没有大肠杆菌［17］。但另有研究证明，经肠系膜淋巴系统侵入新生儿血液的大肠杆菌是通过脉络丛进入中枢神经系统的，入侵的细菌黏附在软脑膜上，脉络丛提供了比BBB低得多的运输细菌到中枢神经系统的阻力。不同NMEC菌株的发病机制并不完全相同。目前大肠杆菌K1的发病机制尚不明确，但已知的母源性大肠杆菌K1细菌定植于新生儿胃肠道中，K1细菌从小肠或结肠腔易位到体循环中，然后穿过蛛网膜脑微血管内皮或脉络丛上皮的BCSFB进入中枢神经系统［18-19］。3.3

NMEC的毒力因子NMEC具有许多毒力因子，包括黏附素、保护蛋白/免疫血清、铁获取因子、毒素和入侵素，这些毒力因子参与上皮细胞黏附、穿越生理屏障（消化、肾脏、BBB）、产生毒素、铁摄取和抵抗宿主免疫防御等一系列致病过程［20］。3.3.1

黏附素NMEC表达多种类型的菌毛黏附素，依据其对特定受体结构的亲和力，可分为1型菌毛、Mat菌毛、S菌毛、P菌毛和鞭毛等类别。1型菌毛介导与宿主细胞或黏膜的相互作用并促进细菌定植、生物膜形成和感染［21］。细菌鞭毛是细菌运动的重要结构，可以使细菌到达最佳宿主部位、定植或侵袭以及感染期间的扩散。感染后，细菌病原体必须通过减少鞭毛表达或改变鞭毛结构以逃避宿主免疫系统监视来应对宿主的免疫系统防御［22］。P菌毛黏附素是甘露糖抗性血凝素，主要存在于尿路致病性大肠埃希菌中。但亦有研究发现编码P菌毛的基因存在于与NMEC相关的分离株中［23］。P菌毛成分具有多样性，需要进一步了解其分子机制。3.3.2

NMEC保护蛋白NMEC保护蛋白包括转移蛋白、荚膜抗原K1、外膜蛋白A、Iss蛋白、ColV和CvaC促进定植因子，负责细菌的特征性血清耐药性。转移蛋白负责抑制宿主经典补体途径的活性，荚膜抗原K1防止宿主对细菌的吞噬作用并负责细菌传播，外膜蛋白A通过逃避补体攻击和抑制免疫细胞来负责血液中的细菌存活［24］，重组外膜蛋白A片段可预防大肠杆菌脑膜炎［25］。Iss基因是合成荚膜所必需的，荚膜具有保护细菌免受补体的杀菌作用，而Iss基因的缺失导致构成膜攻击复合物的补体蛋白与细菌表面的结合能力显著增加，所以Iss基因可提高脑膜炎大肠杆菌血清存活率，有助于NMEC的存活［26］。ColV和CvaC是加速定植的因子，可能与促进细菌侵入细胞并进一步在组织定植引起感染有关［27］。NMEC的ColV质粒所携带的ssbL基因是一种辅助毒力因子，可通过莽草酸途径促进铁载体的产生［28］。3.3.3

铁载体系统铁载体是溶解铁离子的铁螯合分子，通过释放宿主铁供细菌吸收来促进其在真核生物的定植或感染。铁载体是NMEC重要的毒力因子，其主要包括5种不同的铁载体：（1）肠杆菌素：是一种儿茶酸盐铁载体，促进细菌在宿主的定植［29］。（2）沙门菌素：由iroN基因编码，该受体对铁限制环境中的铁摄取很重要，可以利用从宿主体内获得的铁离子，直接触发宿主细胞对NMCE的摄取以及促进细菌生物膜形成，从而引起脑膜炎之前的持续高水平菌血症［30］。（3）耶尔森菌素：系混合型铁载体。（4）需氧菌素：是一种异羟肟酸铁酯铁载体，在宿主系统中主动收集铁离子，从而增强其毒力、侵袭性和组织趋向性。（5）血红素利用基因：ChUA基因编码的血红素结合蛋白可以从宿主系统中摄取血红蛋白中的铁来维持细菌生存［31］。3.3.4

入侵素Ibe蛋白Ibe是一组与NMEC相关的大脑内皮细胞侵袭素基因，与NMEC侵袭相关的侵袭素主要有IbeA、IbeB、IbeC。其中IbeA、IbeB是具有跨膜结构的外膜蛋白，IbeC具有信号样序列片段和多个跨膜区。Ibe通过和脑微血管内皮细胞胞膜蛋白形成配体-受体结构，相互作用后介导NMEC进入脑微血管内皮细胞。IbeA与宿主受体Caspr1结合促进NMEC透过血脑屏障导致脑膜炎，阻断IbeA-Caspr1相互作用可减少NMEC进入中枢神经系统，从而减少脑膜炎的发生，并保护神经元免受凋亡［32］。这提示Caspr1可能是预防或治疗大肠杆菌脑膜炎的有效靶点。另有研究发现了NMEC毒力因子IbeA的抑制剂，并且试验出可用于开发有效抗脑膜炎的类药物化合物，从而为大肠杆菌脑膜炎的有效治疗提供新的依据［33］。IbeC可能并不是NMEC特异的致病相关基因，推测可能是大肠杆菌生存所必需的基因。关于Ibe基因在NMEC致病相关机制有待进一步研究。3.3.5

毒素肠外致病性大肠杆菌毒素主要是尿路致病性大肠杆菌毒素，包括丝氨酸蛋白酶自动转运蛋白、分泌性自动转运毒素、空泡化自动转运毒素、溶血素A、参与细胞坏死的细胞毒性坏死因子。NMEC相关毒素文献报道少见，但引起肠道感染和溶血性尿毒症综合征的产志贺毒素的大肠杆菌有引起菌血症和脑膜炎的文献报道［34］。以上提示肠外致病性大肠杆菌存在复合体菌株，其毒素在脑膜炎发病机制中的作用有待进一步研究。MNEC毒力基因在不同分离株中的差异很大，各个毒力因子致病机制不同并且存在相互作用。未来尚需要更多的研究去揭示毒力因子在脑膜炎发病机制中的作用。3.4

NMEC引发的宿主反应复杂的NMEC-宿主相互作用是神经元损伤的主要原因。NMEC的成分或释放的免疫原性物质可以与宿主的免疫细胞结合，例如小胶质细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞，这种结合激活了宿主的模式识别受体，进而启动不同的信号通路，引起免疫反应。据报道，血小板衍生生长因子-BB、血管内皮生长因子、早期生长反应因子1、IL-17A、Snail-1、IL-22、IL-1β、IL-6、细胞毒性坏死因子1和肿瘤坏死因子-α等细胞信号分子使大肠杆菌脑膜炎期间BBB通透性增强。IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α等细胞因子的表达可能促进巨噬细胞在BBB的迁移和黏附，通过抑制紧密连接蛋白来增加BBB的通透性，但更多的分子机制需要进一步研究。此外，血管内皮生长因子已被证实可以改变紧密连接蛋白的表达和分布，导致大肠杆菌脑膜炎的BBB高通透性。同样，血小板衍生生长因子-BB具有趋化、分化、有丝分裂和血管生成特性，并与伤口愈合有关，其可以调节BBB稳态，对保持中枢神经系统稳定性至关重要。有学者研究了脑膜炎大肠杆菌如何导致人和小鼠BBB受损的时间依赖性升高，从而导致紧密连接紊乱，进一步引起BBB通透性增高［1